潘洋 郝巖 高洪瑞 閆慧 徐慶科 李健

[摘要] 目的 ?探討冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟?，CHD）合并2型糖尿?。═2DM）病人人血漿脂蛋白磷脂酶A2（Lp-PLA2）和C反應(yīng)蛋白（CRP）水平變化及其臨床意義。方法 選取1 051例住院病人作為研究對象，其中非CHD非T2DM病人（對照組）268例，單純CHD病人（CHD組）263例，單純T2DM病人（T2DM組）234例，CHD合并T2DM病人（CHD+T2DM組）286例。比較各組Lp-PLA2、CRP水平的差異;采用Logistic回歸分析Lp-PLA2、CRP對CHD合并T2DM發(fā)病的影響;應(yīng)用受試者工作特征（ROC）曲線分析Lp-PLA2、CRP對CHD合并T2DM發(fā)病的預(yù)測價值。結(jié)果 CHD+T2DM組病人Lp-PLA2、CRP水平明顯高于對照組、CHD組和T2DM組（F=127.24、84.25，t=6.71～19.08，P<0.05）。Logistic回歸分析顯示，Lp-PLA2（OR=1.029，95%CI=1.021～1.037，P<0.001）、CRP（OR=1.668，95%CI=1.376～2.022，P<0.001）是CHD合并T2DM發(fā)病的危險因素。Lp-PLA2、CRP及兩者聯(lián)合檢測預(yù)測CHD合并T2DM發(fā)病的ROC曲線下面積分別為0.814、0.790和0.921。分別以179 μg/L、5.1 mg/L為截斷值，Lp-PLA2、CRP預(yù)測CHD合并T2DM發(fā)病的靈敏度分別為65.03%、67.13%，特異度分別為88.06%、82.46%，兩者聯(lián)合預(yù)測的靈敏度和特異度分別為80.77%、89.55%。結(jié)論 Lp-PLA2、CRP是CHD合并T2DM的危險因素，兩個指標(biāo)聯(lián)合檢測可提高預(yù)測CHD合并T2DM發(fā)病的靈敏度和特異度。

[關(guān)鍵詞] 冠心病;糖尿病，2型;磷脂酶類A2;C反應(yīng)蛋白質(zhì);危險因素;預(yù)測

[中圖分類號] R541.4

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A

[文章編號] 2096-5532（2021）01-0057-06

doi：10.11712/jms.2096-5532.2022.58.013

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟?，CHD）是當(dāng)今嚴(yán)重威脅人類生命健康的疾病之一。研究證實(shí)，炎癥與動脈粥樣硬化斑塊的形成以及CHD相關(guān)的心血管事件的發(fā)生顯著相關(guān)[1]。2型糖尿?。═2DM）是一種慢性代謝性疾病，可導(dǎo)致血管病變。CHD與T2DM關(guān)系密切，兩者共存可以進(jìn)一步增加心血管事件的發(fā)生率和死亡風(fēng)險[2]。早期診斷CHD合并T2DM病人，有利于早期治療，改善預(yù)后，降低致殘致死風(fēng)險。人血漿脂蛋白磷脂酶A2（Lp-PLA2）可通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝來介導(dǎo)血管炎癥，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2與心血管疾病發(fā)病及預(yù)后顯著相關(guān)[3]。C反應(yīng)蛋白（CRP）是一種炎癥標(biāo)志物，可參與冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成[4]，已被認(rèn)為是CHD的可靠標(biāo)志物，且與T2DM病人的心血管并發(fā)癥密切相關(guān)[5]。目前尚缺乏Lp-PLA2與CRP聯(lián)合檢測評價CHD合并T2DM病人發(fā)病風(fēng)險的研究。本研究旨在探討Lp-PLA2、CRP聯(lián)合檢測對CHD合并T2DM發(fā)病的預(yù)測價值，以期為早期識別及干預(yù)CHD合并T2DM高危人群、降低疾病危害提供參考。

1 對象和方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性研究。對2018年6月—2019年12月于青島大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科住院并行冠狀動脈造影（CAG）檢查的1 364例病人進(jìn)行篩選。納入標(biāo)準(zhǔn)：CHD以CAG顯示冠狀動脈及其主要分支血管狹窄≥50%為診斷標(biāo)準(zhǔn);T2DM診斷符合《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝腎功能損害病人;惡性腫瘤病人;近期急慢性感染性疾病病人;有腦血管病病史者;自身免疫性疾病或血液系統(tǒng)疾病病人;心力衰竭、心肌病或冠狀動脈旁路移植術(shù)后病人;入院前2周服用過他汀類藥物病人。最終1 051例病人被納入研究。根據(jù)是否患CHD和T2DM分為4組：非CHD非T2DM組（對照組，A組）268例，單純CHD組（CHD組，B組）263例，單純T2DM組（T2DM組，C組）234例以及CHD合并T2DM組（CHD+T2DM組，D組）286例。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料采集 收集4組病人的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、收縮壓、舒張壓、吸煙史、飲酒史以及體力活動史（每周3次以上、每次不少于30 min的有氧體力活動，包括散步、慢跑、體操、自行車等）等一般資料。收集三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、脂蛋白（a）、空腹血糖、Lp-PLA2和CRP等實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)。各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測結(jié)果從電子病歷系統(tǒng)讀取。

1.2.2 CAG CAG采用Judkin技術(shù)，造影結(jié)果至少由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的心血管介入醫(yī)師判讀。冠狀動脈或其分支造影顯示管腔狹窄≥50%則為病變血管，以目測法評估血管病變部位、狹窄程度和病變支數(shù)。冠狀動脈病變血管的狹窄程度采用Gensini評分法[7]進(jìn)行定量評估。將狹窄程度所對應(yīng)的評分乘以病變節(jié)段所對應(yīng)的系數(shù)，所得分?jǐn)?shù)即為本病變節(jié)段評分?？侴ensini評分為各節(jié)段評分之和。

1.2.3 Lp-PLA2和CRP檢測方法 病人入院禁食8 h后于清晨空腹時采集肘部靜脈血，Lp-PLA2水平檢測采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法（檢測試劑購自天津康爾克生物科技公司），CRP水平檢測采用散射免疫比濁法。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。采用Kolmogorov-Smirnov（K-S）法對計量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計量資料以[AKx-D]±s表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)，多組比較采用方差分析，進(jìn)一步的組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn);計數(shù)資料以例數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。變量間的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。危險因素分析采用Logistic回歸分析。應(yīng)用MedCalc軟件繪制受試者工作特征（ROC）曲線，評估Lp-PLA2、CRP以及兩者聯(lián)合檢測對CHD合并T2DM發(fā)病的預(yù)測價值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組病人基本資料比較

本文4組病人的性別、年齡、吸煙史、飲酒史、體力活動史等指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），而BMI、收縮壓、舒張壓、TG、TC、LDL-C、HDL-C、脂蛋白（a）、空腹血糖等指標(biāo)比較差異有顯著性（F=8.27～338.73，P<0.05）。CHD+T2DM組病人的BMI、TG、TC、LDL-C、脂蛋白（a）較CHD組、T2DM組更高（t=2.36～4.99，P<0.05）。見表1。

2.2 各組Lp-PLA2、CRP、病變血管支數(shù)及Gensini評分比較

本文4組病人的Lp-PLA2、CRP水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=127.24、84.25，P<0.05），CHD合并T2DM組的Lp-PLA2、CRP水平明顯高于對照組、CHD組和T2DM組（t=6.71～19.08，P<0.05）。CHD合并T2DM組病人的病變血管支數(shù)、Gensini評分明顯高于CHD組（t=-5.97、-9.74，P<0.05）。見表2。

2.3 CHD和T2DM對Lp-PLA2、CRP水平的影響

析因設(shè)計的方差分析結(jié)果顯示，CHD和T2DM對Lp-PLA2、CRP水平的影響存在交互作用（F=9.67、6.40，P<0.05）。①固定T2DM后的單獨(dú)效應(yīng)分析：未患T2DM時，是否患CHD對Lp-PLA2、CRP水平影響的單獨(dú)效應(yīng)差異有顯著意義（F=70.19、63.70，P<0.05），患CHD病人的Lp-PLA2、CRP水平顯著高于未患CHD的病人;患有T2DM時，是否患CHD對Lp-PLA2、CRP水平影響的單獨(dú)效應(yīng)差異有顯著意義（F=158.99、130.59，P<0.05），患CHD病人的Lp-PLA2、CRP水平顯著高于未患CHD病人。②固定CHD后的單獨(dú)效應(yīng)分析：未患CHD時，是否患T2DM對Lp-PLA2、CRP水平影響的單獨(dú)效應(yīng)差異有顯著性（F=32.52、8.47，P<0.05），患T2DM病人的Lp-PLA2、CRP水平顯著高于未患T2DM病人;患CHD時，是否患T2DM對Lp-PLA2、CRP水平影響的單獨(dú)效應(yīng)差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=109.64、45.04，P<0.05），患T2DM病人的Lp-PLA2、CRP水平顯著高于未患T2DM病人。

2.4 Lp-PLA2、CRP與Gensini評分相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，在CHD組中，Lp-PLA2、CRP水平與Gensini評分呈正相關(guān)（r=0.19、0.17，P<0.05）;在CHD+T2DM組中，Lp-PLA2、CRP水平也與Gensini評分呈正相關(guān)（r=0.22、0.26，P<0.05），且在CHD+T2DM組中的相關(guān)性更好。

2.5 Lp-PLA2、CRP對CHD、T2DM、CHD合并T2DM發(fā)病影響的Logistic回歸分析

以是否患有CHD和T2DM作為因變量（非CHD非T2DM=0，CHD=1，T2DM=3，CHD+T2DM=4），以性別（男=1，女=0）、年齡、BMI、收縮壓、舒張壓、吸煙史（有吸煙史=1，無吸煙史=0）、飲酒史（有飲酒史=1，無飲酒史=0）、體力活動史（有體力活動史=1，無體力活動史=0）、TG、TC、LDL-C、HDL-C、脂蛋白（a）、空腹血糖、Lp-PLA2和CRP為自變量，校正年齡、BMI、TG、TC、LDL-C、脂蛋白（a）、空腹血糖等的影響，行無序多分類Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，Lp-PLA2（OR=1.029，95%CI=1.021～1.037，P<0.001）、CRP（OR=1.668，95%CI=1.376～2.022，P<0.001）是CHD合并T2DM發(fā)病的危險因素。見表3。

2.6 Lp-PLA2、CRP及兩者聯(lián)合檢測對CHD合并T2DM發(fā)病的預(yù)測價值

ROC曲線分析顯示，Lp-PLA2、CRP及兩者聯(lián)合檢測預(yù)測CHD合并T2DM發(fā)病的曲線下面積（AUC）分別為0.814、0.790和0.921。當(dāng)Lp-PLA2截斷值為179 μg/L時，預(yù)測的靈敏度為65.03%，特異度為88.06%;當(dāng)CRP截斷值為5.1 mg/L時，預(yù)測的靈敏度為67.13%，特異度為82.46%;兩者聯(lián)合檢測預(yù)測CHD合并T2DM的靈敏度為80.77%，特異度為89.55%。見圖1。

3 討 論

CHD是一類嚴(yán)重危害人類健康的疾病，合并T2DM的CHD病人具有更高的發(fā)病風(fēng)險和病死率。CHD合并T2DM人群起病隱匿，因此早期尋找有效的預(yù)測指標(biāo)，早期給予規(guī)范化治療有利于改善病人預(yù)后。

Lp-PLA2是絲氨酸脂肪酶的一種，主要由參與動脈粥樣硬化過程的細(xì)胞如巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生[8]，在血漿中大部分與低密度脂蛋白（LDL）結(jié)合，少部分與高密度脂蛋白（HDL）或極低密度脂蛋白（VLDL）結(jié)合，目前被認(rèn)為是血管炎癥和易破裂斑塊形成的生物標(biāo)志物[9]。Lp-PLA2可水解氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL），產(chǎn)生活性脂質(zhì)因子溶血磷脂酰膽堿（Ly-soPC）和氧化游離脂肪酸（ox-FA），此兩者是促進(jìn)炎癥和動脈粥樣硬化的有效遞質(zhì)[10]，參與激活和維持動脈粥樣硬化過程[11]，并導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、泡沫細(xì)胞形成、壞死性脂質(zhì)核心擴(kuò)張和纖維帽變薄等變化，從而使斑塊易于形成及破裂[12]。CRP是一種強(qiáng)有力的炎癥標(biāo)志物，在反映血管炎癥方面具有重要臨床意義。有證據(jù)表明，CRP可以直接參與動脈粥樣硬化的形成[13]。CRP致動脈粥樣硬化機(jī)制可能為：通過上調(diào)1型血管緊張素受體表達(dá)和增加活性氧（ROS）的產(chǎn)生，促使平滑肌細(xì)胞遷移、增殖和血管重塑[14];增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，促進(jìn)單核細(xì)胞進(jìn)入動脈粥樣硬化斑塊[15];與溶血卵磷脂、脂蛋白等結(jié)合后，通過經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)，產(chǎn)生終末攻擊復(fù)合物C5b-9，繼而造成血管內(nèi)膜損傷，甚至斑塊破裂[16]。

本文研究結(jié)果顯示，CHD+T2DM組、CHD組、T2DM組的Lp-PLA2及CRP水平顯著高于對照組，CHD+T2DM組的Lp-PLA2和CRP水平顯著高于CHD組、T2DM組，CHD和T2DM對Lp-PLA2、CRP水平升高影響存在交互作用。GARG等[17]通過大樣本隨訪研究發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2水平與包括CHD在內(nèi)的心血管事件發(fā)生風(fēng)險明顯相關(guān)。有學(xué)者通過體外動脈粥樣硬化細(xì)胞模型發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2水平升高可導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙以及加重動脈硬化[18]。JACKISCH等[19]研究認(rèn)為，Lp-PLA2可提高T2DM病人ox-LDL循環(huán)水平，進(jìn)而促進(jìn)血管炎癥和粥樣硬化形成。JIA等[20]研究證實(shí)，CRP水平升高與CHD病人心絞痛癥狀相關(guān)，可能是CHD事件發(fā)生的致病因素。CRP在糖尿病病人中同樣具有重要意義，ARYAN等[21]進(jìn)行的為期7.5年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，CRP可導(dǎo)致T2DM病人的CHD事件和微血管并發(fā)癥。上述研究提示，在CHD及糖尿病病人中均存在炎癥反應(yīng)，CHD病人合并T2DM可加重炎癥反應(yīng)，Lp-PLA2和CRP在CHD合并T2DM病人的冠狀動脈病變發(fā)病過程中起到促進(jìn)作用。本研究結(jié)果表明，與CHD組比較，CHD+T2DM組病人病變血管支數(shù)更多，Gensini積分也更高，在CHD組和CHD+T2DM組中，Lp-PLA2、CRP均與Gensini積分呈正相關(guān)，且兩個指標(biāo)在CHD+T2DM組中的相關(guān)性更好。這提示在CHD合并糖尿病人群中冠狀動脈病變程度更重，其危險性更值得關(guān)注。

本研究Logistic回歸分析結(jié)果顯示，Lp-PLA2、CRP是CHD合并T2DM病人發(fā)病的危險因素。進(jìn)一步的ROC曲線分析結(jié)果顯示，Lp-PLA2、CRP對CHD合并T2DM發(fā)病均有一定預(yù)測價值，而且相比于單獨(dú)檢測，兩個指標(biāo)聯(lián)合檢測可提高預(yù)測的靈敏度和特異度。現(xiàn)有研究表明，Lp-PLA2是人群中CHD發(fā)病的危險因素及獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)[22-23]。最近有薈萃分析結(jié)果表明，血漿Lp-PLA2水平升高與動脈粥樣硬化的發(fā)展相關(guān)，并與糖尿病病人的心血管風(fēng)險顯著相關(guān)[24]。BOSEVSKI等[25]研究結(jié)果顯示，CRP水平是T2DM和糖尿病合并血管疾病病人發(fā)病及預(yù)后的危險因素。目前認(rèn)為，及早發(fā)現(xiàn)和管理危險因素有利于CHD及糖尿病病人的預(yù)防與診療[26-27]。因此，Lp-PLA2與CRP作為CHD合并T2DM的獨(dú)立危險因素，對其及早干預(yù)將有重要意義，而且兩個指標(biāo)檢測成本低，檢測方法便捷，可以為CHD合并T2DM的早期篩查、早期診治提供新的參考。

目前暫無CRP自身的特異性抑制劑或拮抗劑，Lp-PLA2的抑制劑因其治療效果不明顯現(xiàn)未應(yīng)用于臨床治療[28]。有研究顯示，他汀類藥物可明顯降低循環(huán)血液中Lp-PLA2、CRP的水平，降低心血管事件的發(fā)生率[29-30]。他汀類藥物降低CRP水平的作用機(jī)制可能為：穩(wěn)定斑塊，減輕炎癥反應(yīng)，從而減少觸發(fā)CRP合成的相關(guān)遞質(zhì);干擾CRP基因表達(dá)以及提高CRP的分解速率[31]。而且他汀類藥物具有減少巨噬細(xì)胞浸潤、抗氧化等多種作用，從而可以減少巨噬細(xì)胞Lp-PLA2的分泌[32]。本研究排除了入院前有他汀類藥物服用史的病人，以避免該藥對CRP、Lp-PLA2水平的影響，后續(xù)將在CHD合并T2DM確診人群的治療中，進(jìn)一步追蹤觀察他汀類藥物降低CRP、Lp-PLA2循環(huán)水平的效果及對于不良心血管事件的改善情況。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，Lp-PLA2與CRP是CHD合并T2DM發(fā)病的危險因素，兩者對CHD合并T2DM的發(fā)病有一定預(yù)測價值，Lp-PLA2、CRP聯(lián)合檢測則可以提高預(yù)測CHD合并T2DM的靈敏度和特異度。本文研究結(jié)果為CHD合并糖尿病人群的早期篩查、早期治療提供了新的思路，但該研究結(jié)果仍需更大樣本量、多中心聯(lián)合以及更深入的研究加以證實(shí)。

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（本文編輯 馬偉平）

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