張小鵬 胡川 王遠賀 王鴻宇 田少奇

[摘要] 目的 探討四肢纖維肉瘤病人預(yù)后相關(guān)因素并構(gòu)建預(yù)測病人總生存率的列線圖和危險分層系統(tǒng)。方法 回顧性收集美國國家癌癥研究所監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果（SEER）數(shù)據(jù)庫（SEER*Stat 8.3.6軟件）2004—2015年診斷為四肢纖維肉瘤病人的資料，應(yīng)用單因素和多因素Cox回歸篩選獨立預(yù)后相關(guān)因素并構(gòu)建列線圖。采用C指數(shù)、ROC曲線、校準曲線和臨床決策曲線評價列線圖。應(yīng)用X-tile軟件將病人分為低風(fēng)險、中風(fēng)險和高風(fēng)險3組，并利用Kaplan-Meier（K-M）生存曲線研究3組病人間的生存差異。結(jié)果 多因素Cox回歸分析表明，病人年齡（67～79歲：HR=2.941，95%CI=1.944～4.450;>79歲：HR=8.576，95%CI=5.571～13.200）、腫瘤直徑>11.2 cm（HR=3.388，95%CI=2.036～5.637）、腫瘤病理分級Ⅲ級和Ⅳ級（Ⅲ級：HR=2.339，95%CI=1.066～5.133;Ⅳ級：HR=2.891，95%CI=1.345～6.218）、N1分期（HR=3.135，95%CI=1.170～8.403）、M1分期（HR=4.222，95%CI=2.336～7.631）和手術(shù)治療（HR=0.288，95%CI=0.129～0.646）是四肢纖維肉瘤病人的獨立預(yù)后相關(guān)因素（P<0.05）。訓(xùn)練集和驗證集的C指數(shù)分別為0.792（95%CI=0.757～0.827）和0.780（95%CI=0.717～0.843）。校準曲線和臨床決策曲線結(jié)果均顯示該列線圖在訓(xùn)練集和驗證集中均表現(xiàn)良好。ROC曲線分析顯示，無論在訓(xùn)練集還是驗證集中，列線圖在1、3和5年的曲線下面積（AUC）始終大于同一時間點所有獨立預(yù)后相關(guān)因素的AUC。K-M生存曲線分析顯示，列線圖可顯著區(qū)分低風(fēng)險、中風(fēng)險和高風(fēng)險3組不同預(yù)后的病人。結(jié)論 本研究所建立的列線圖模型能有效預(yù)測四肢纖維肉瘤病人預(yù)后，基于該列線圖預(yù)測模型的危險分層系統(tǒng)對區(qū)分高危病人具有一定臨床價值。

[關(guān)鍵詞] 纖維肉瘤;四肢;預(yù)后;列線圖

[中圖分類號] R730.262.2

[文獻標(biāo)志碼] A

[文章編號] 2096-5532（2022）01-0024-07

doi：10.11712/jms.2096-5532.2022.58.005

纖維肉瘤屬于軟組織肉瘤，是一種間充質(zhì)來源的罕見但是高度惡性的軟組織腫瘤。其可發(fā)生于全身各個部位，而四肢是最常見的原發(fā)部位[1]。相較于其他軟組織肉瘤，纖維肉瘤具有更高的復(fù)發(fā)率，且預(yù)后更差。既往研究表明，纖維肉瘤病人5年生存率為40%～60%[2]。近年來，隨著新輔助化療和保肢手術(shù)等多種治療方式的發(fā)展，四肢纖維肉瘤病人的預(yù)后和生活質(zhì)量有了很大的提高。然而，目前仍有大量病人因腫瘤復(fù)發(fā)或治療效果不佳而死亡。 既往研究結(jié)果顯示，年齡、性別、腫瘤病理分級、手術(shù)治療情況、腫瘤大小和Ki-67指數(shù)等為纖維肉瘤病人的預(yù)后相關(guān)因素[3-4]。近年來，整合多種預(yù)后指標(biāo)的列線圖得到了大量的研究和臨床應(yīng)用[4-9]。但是，目前尚無研究基于四肢纖維肉瘤病人的臨床病理資料建立專門預(yù)測該類病人生存率的列線圖。本研究通過美國國家癌癥研究所監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果 （SEER）數(shù)據(jù)庫獲取并分析相關(guān)數(shù)據(jù)，研究四肢纖維肉瘤病人的生存相關(guān)因素，并建立預(yù)測四肢纖維肉瘤病人1、3和5年總體生存率的列線圖。

1 資料和方法

1.1 資料收集

通過SEER數(shù)據(jù)庫（SEER*Stat 8.3.6軟件）回顧性收集2004—2015年診斷為四肢纖維肉瘤的病人。納入標(biāo)準[7]：①2004—2015年被診斷為纖維肉瘤的病人;②腫瘤原發(fā)部位為四肢。排除標(biāo)準[7]：①有既往腫瘤病史;②診斷年齡<18歲;③重要臨床信息未知，包括病理分期、美國癌癥分期聯(lián)合委員會（AJCC）分期、治療信息、種族信息和腫瘤大小等。

1.2 納入指標(biāo)及處理

本研究納入研究的變量包括人口統(tǒng)計學(xué)信息、腫瘤特征信息和治療信息。人口統(tǒng)計學(xué)信息包括年齡、性別和種族;腫瘤信息包括腫瘤原發(fā)部位、腫瘤病理分級、腫瘤T分期、腫瘤N分期、腫瘤M分期、腫瘤AJCC分期和腫瘤直徑;治療信息包括是否放療、是否化療和手術(shù)治療。SEER數(shù)據(jù)庫病人年齡和腫瘤大小為連續(xù)性變量，本研究采用X-tile軟件尋找最佳截斷值并將兩變量轉(zhuǎn)換為分類變量[10]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用R 3.6.1和SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計分析。

[LL]所有入選病人被隨機分為訓(xùn)練集（70%）和驗證集（30%）。在本研究中，訓(xùn)練集被用以確定生存相關(guān)因素和列線圖的建立，驗證集用于列線圖的驗證。分類變量組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，采用單因素Cox回歸分析確定與四肢纖維肉瘤病人生存相關(guān)的因素，將單因素Cox回歸分析中有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）的變量納入多因素Cox回歸分析以確定獨立危險因素?；谟绊懰闹w維肉瘤病人預(yù)后的獨立危險因素，使用R軟件中的“rms”和“regplot”程序包建立列線圖。采用一致性指數(shù)（C指數(shù)）、受試者工作特征（ROC）曲線、校正曲線和臨床決策曲線驗證模型的可靠性。最后，基于所建立的列線圖和X-tile軟件，將病人分為高風(fēng)險、中風(fēng)險和低風(fēng)險共3組，繪制生存曲線并應(yīng)用Kaplan-Meier（K-M）和Log-rank檢驗方法確定3組病人之間的預(yù)后差異。以P<0.05為差異有顯著意義。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究對象基本信息

本研究共納入四肢纖維肉瘤病人846例，其篩選流程見圖1。846例病人中男436例，女410例;絕大多數(shù)病人為白人; 594例病人納入訓(xùn)練集，252例病人納入驗證集，訓(xùn)練集和驗證集病人年齡、性別、種族、腫瘤部位、腫瘤直徑、病理分級、AJCC分期、T分期、N分期、M分期和治療情況比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。病人隨訪時間為0～155個月，中位隨訪時間為50個月。211例病人在隨訪期間死亡，病死率為24.9%。

2.2 四肢纖維肉瘤病人預(yù)后相關(guān)因素

單因素Cox回歸分析顯示，年齡（67～79歲：HR=2.461，95%CI=1.668～3.632;>79歲：HR=6.126，95%CI=4.127～9.095）、腫瘤直徑（5.5～11.2 cm：HR=1.565，95%CI=1.062～2.304;>11.2 cm：HR=3.264，95%CI=2.172～4.907）、腫瘤病理分級（Ⅱ級：HR=2.439，95%CI=1.190～4.995;Ⅲ級：HR=2.848，95%CI=1.352～5.998;Ⅳ級：HR=4.680，95%CI=2.330～9.400）、AJCC分期（HR=2.519，95%CI=1.817～3.493）、N1分期（HR=7.920，95%CI=3.227～19.440）、M1分期（HR=5.883，95%CI=3.587～9.647）、手術(shù)治療（HR=0.338，95%CI=0.158～0.723）和化療（HR=1.877，95%CI=1.250～2.816）為四肢纖維肉瘤病人預(yù)后的相關(guān)因素（P<0.05）。將上述變量納入多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示病人的年齡（>79歲：HR=8.576，95%CI=5.571～13.200;67～79歲：HR=2.941，95%CI=1.944～4.450）、腫瘤直徑>11.2 cm（HR=3.388，95%CI= 2.036～5.637）、腫瘤病理分級Ⅲ級和Ⅳ級（Ⅲ級：HR=2.339，95%CI=1.066～5.133;Ⅳ級：HR=2.891，95%CI=1.345～6.218）、N1分期（HR=3.135，95%CI=1.170～8.403）、M1分期（HR=4.222，95%CI=2.336～7.631）和手術(shù)治療（HR=0.288，95%CI=0.129～0.646）是四肢纖維肉瘤病人的獨立預(yù)后相關(guān)因素（P<0.05），其中病人年齡、腫瘤直徑、腫瘤病理分級Ⅲ級和Ⅳ級、N1分期和M1分期是獨立危險因素，而手術(shù)治療為保護因素。見圖2。

2.3 預(yù)測四肢纖維肉瘤病人預(yù)后的列線圖的建立及驗證

基于多因素Cox回歸分析結(jié)果，將年齡、腫瘤直徑、腫瘤病理分級、N分期、M分期和手術(shù)治療6個獨立預(yù)后相關(guān)因素納入構(gòu)建列線圖，得到四肢纖維肉瘤病人1、3、5年總生存率的預(yù)測圖（圖3）。在訓(xùn)練集的內(nèi)部驗證中，列線圖的C指數(shù)為0.792（95%CI=0.757～0.827）。列線圖的校準曲線分析表明，該列線圖預(yù)測的1、3、5年總生存率與實際生存率之間具有良好的一致性（圖4A～C）。此外，臨床決策曲線結(jié)果表明該列線圖在預(yù)測四肢纖維肉瘤病人1、3、5年總生存率中具有良好的臨床效用（圖4D～F）。驗證集中，列線圖的C指數(shù)為0.780（95%CI=0.717～0.843）。校準曲線和臨床決策曲線結(jié)果同樣表明該列線圖具有較高的一致性和臨床應(yīng)用價值（圖5）。

2.4 列線圖與獨立預(yù)后相關(guān)因素的ROC曲線比較

應(yīng)用R軟件“survivalROC”程序包繪制了年齡、腫瘤直徑、腫瘤病理分級、N分期、M分期和手術(shù)治療情況6個獨立預(yù)后相關(guān)因素和列線圖的ROC曲線，包括1、3和5年的ROC曲線。結(jié)果顯示，6個獨立預(yù)后相關(guān)因素均具有一定的預(yù)后預(yù)測能力（AUC>0.5）（圖6）。但是，無論在訓(xùn)練集還是驗證集中，列線圖的AUC始終大于任何1項獨立預(yù)后相關(guān)因素的AUC，包括1、3和5年（圖6）。因此，整合6個變量的列線圖較各變量單獨預(yù)測四肢纖維肉瘤病人的預(yù)后具有更佳的預(yù)測能力。

2.5 基于列線圖的危險分層系統(tǒng)

通過列線圖預(yù)測個體病人危險評分，應(yīng)用X-tile軟件確定2個截斷值（243分和277分），并將病人分為低風(fēng)險（總分<243）、中風(fēng)險（243≤總分≤277）與高風(fēng)險（總分>277）。在訓(xùn)練集中，低風(fēng)險、中風(fēng)險和高風(fēng)險的病人數(shù)量分別為370、161和63例。生存曲線分析顯示，3組病人預(yù)后差異有顯著性（P<0.000 1）（圖7A）。應(yīng)用相同的分層方法，將驗證集病人進行危險分層，低風(fēng)險、中風(fēng)險和高風(fēng)險病人數(shù)量分別為164、59和29例，生存曲線分析顯示，3組病人間預(yù)后差異有顯著性（P<0.000 1）（圖7B）。因此，基于列線圖的危險分層系統(tǒng)可以將四肢纖維肉瘤病人的生存進行顯著區(qū)分。

3 討 論

四肢纖維肉瘤是一種相對罕見的惡性腫瘤，目前尚無研究基于大樣本隊列研究四肢纖維肉瘤病人的預(yù)后因素。本研究基于SEER數(shù)據(jù)庫四肢纖維肉瘤病人數(shù)據(jù)，以確定其獨立預(yù)后因素，并建立列線圖。本研究結(jié)果顯示，病人年齡、腫瘤直徑、腫瘤病理分級、N分期、M分期和手術(shù)治療是四肢纖維肉瘤病人的獨立預(yù)后相關(guān)因素;并建立了可視化的列線圖供臨床應(yīng)用。通過C指數(shù)、ROC曲線、校準曲線和臨床決策曲線分析表明，基于上述6項臨床常見指標(biāo)的列線圖具有良好的預(yù)后預(yù)測能力。最后，基于列線圖的危險分層進一步增強了臨床應(yīng)用價值，可幫助臨床醫(yī)生對病人預(yù)后進行精準預(yù)測以制定個體化治療方案。

本文多因素分析結(jié)果表明，隨著年齡的增長，四肢纖維肉瘤病人預(yù)后逐漸變差。目前大量研究表明，年齡與各種癌癥的生存結(jié)果有關(guān)，纖維肉瘤病人也是如此[4]。高齡病人通常伴有更多的慢性病或術(shù)后并發(fā)癥，使得他們的預(yù)后受到更多不利因素的影響[4]。本文研究通過X-tile軟件確定了腫瘤直徑的2個最佳截斷值;多因素分析結(jié)果表明，低風(fēng)險、中風(fēng)險和高風(fēng)險組病人間預(yù)后存在顯著差異，且腫瘤直徑越大者預(yù)后越差。雖然目前尚無研究報道四肢纖維肉瘤病人腫瘤直徑和病人預(yù)后的關(guān)系，但這兩者的關(guān)系在其他四肢腫瘤中得到了大量報道[7-8，11-12]。

YE等[7]研究結(jié)果表明，腫瘤直徑越大，病人總死亡率和腫瘤特異死亡率越高。這一結(jié)論在四肢平滑肌肉瘤、四肢骨肉瘤和四肢黏液型脂肪肉瘤中同樣得到了證實[8，11-13]。

AJCC分期系統(tǒng)是臨床中常用的病人預(yù)后評價指標(biāo)，大量研究建立并驗證了基于AJCC分期系統(tǒng)的臨床預(yù)測模型，結(jié)果表明，整合AJCC分期系統(tǒng)和其他預(yù)后相關(guān)變量所建立的臨床預(yù)測模型可以較單獨使用AJCC分期系統(tǒng)更好地預(yù)測腫瘤病人的預(yù)后[9，13-14]。本研究結(jié)果表明，AJCC N分期和AJCC M分期是四肢纖維肉瘤病人預(yù)后的獨立危險因素，N分期和M分期越高則病人預(yù)后越差;ROC曲線分析顯示，N分期和M分期均具有一定的預(yù)后預(yù)測價值（ROC>0.5）。但是，相較于整合多變量的列線圖，N分期和M分期單獨預(yù)測四肢纖維肉瘤病人預(yù)后的AUC較小。因此，在四肢纖維肉瘤病人中，整合AJCC分期系統(tǒng)和其他預(yù)后相關(guān)變量所建立的臨床預(yù)測模型，較單獨使用AJCC分期系統(tǒng)可以更好地預(yù)測病人的預(yù)后。

本文研究結(jié)果顯示，手術(shù)情況是四肢纖維肉瘤病人的預(yù)后獨立危險因素。手術(shù)切除仍然是四肢軟組織肉瘤的治療基礎(chǔ)。在上世紀70年代以前，截肢手術(shù)是四肢軟組織肉瘤病人的主要治療手段[7]。近年來，放療聯(lián)合腫瘤切除術(shù)為四肢軟組織肉瘤的主要治療方式，且以術(shù)后聯(lián)合放療常見[15]。放療聯(lián)合手術(shù)的綜合治療模式取得了良好的效果。腫瘤病理分級與腫瘤預(yù)后密切相關(guān)，本研究結(jié)果表明，腫瘤病理分級是四肢纖維肉瘤病人預(yù)后的獨立危險因素。既往研究也表明，腫瘤病理分級與病人術(shù)后的轉(zhuǎn)移以及死亡風(fēng)險顯著相關(guān)[7]。但是，病理分級常用于指導(dǎo)治療手段的選擇，而單獨利用腫瘤病理分級預(yù)測病人的預(yù)后并不理想[16-17]。

本研究也有一定的局限性。首先，本研究是一項回顧性研究，并且數(shù)據(jù)來源于公共數(shù)據(jù)庫，可供研究的臨床資料有限;許多可能與預(yù)后相關(guān)的因素未被納入本研究，這需要將來使用前瞻性收集的數(shù)據(jù)對本文列線圖進行進一步的驗證。其次，本研究未針對具體的治療方式與病人預(yù)后之間的關(guān)系展開研究。最后，該模型是基于SEER數(shù)據(jù)庫建立的，納入樣本以西方人群為主，而中國人的數(shù)據(jù)較少。該模型在中國人中的應(yīng)用價值需要進一步采用中國人的數(shù)據(jù)進行外部驗證。

綜上所述，病人年齡、腫瘤直徑、腫瘤病理分級、N分期、M分期和手術(shù)治療情況是四肢纖維肉瘤病人的獨立預(yù)后相關(guān)因素，基于上述6個變量建立的列線圖可以良好地預(yù)測四肢纖維肉瘤病人的1、3和5年總生存率，且預(yù)測能力優(yōu)于各變量單獨應(yīng)用?；谠摿芯€圖的風(fēng)險分層有助于臨床醫(yī)生評估病人的預(yù)后，進而制訂個體化的治療方式以期改善治療效果和病人預(yù)后。

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（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）

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