黃佳圓，潘半舟，紀 紅，梅靜峰，范朝暉，周 云

(江蘇省腫瘤醫(yī)院 江蘇省腫瘤防治研究所 南京醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院 a.腫瘤內(nèi)科；b.放療科；c.胸外科，南京 210009)

近年來，腫瘤免疫治療已逐漸成為惡性腫瘤治療領域的重要手段，免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICIs)通過抑制免疫檢查點活性，激活T細胞免疫應答，參與腫瘤免疫逃逸機制的調(diào)控，達到抗腫瘤的目的[1]。目前ICIs聯(lián)合細胞毒藥物化療已被證實有效[2]，而ICIs在改善提高腫瘤治療效果同時也導致一些特殊的不同于化療的不良反應，稱為免疫相關毒副作用(immune-related adverse events，irAEs)，可見于全身各系統(tǒng)[3-4]，皮膚反應是最常見的irAEs，包括瘙癢、皮疹、皮炎、紅斑、蕁麻疹、光敏反應等，嚴重的皮膚不良反應也可能直接威脅患者生命[5]。研究結果表明，使用帕博利珠單抗和納武利尤單抗的患者中皮膚不良事件發(fā)生率約為34%～40%，3～4級皮疹較少見[6]，皮膚irAEs可能提示積極的預后因素。近日我院1例食管癌患者在接受兩周期帕博利珠單抗聯(lián)合紫杉醇、洛鉑治療后發(fā)生剝脫性皮炎并成功治愈，現(xiàn)將臨床診治并同期應用帕博利珠單抗44例皮膚毒性進行分析，并對免疫相關性不良反應皮膚毒性的文獻進行復習。

1 臨床資料

1.1病史資料 患者女性，75歲，身高165 cm，體重45 kg，體表面積1.49 m2。2020年4月無誘因出現(xiàn)進食哽噎感，進干食時明顯，后梗阻逐漸加重，當?shù)蒯t(yī)院行胃鏡活檢病理：食管鱗癌。2020年7月在我院行胃造瘺術，術后行腸內(nèi)營養(yǎng)治療，營養(yǎng)狀況改善。2020-09-22及2020-10-24于我院胸外科行帕博利珠單抗100 mg靜脈滴注+紫杉醇180 mg靜脈滴注+洛鉑30 mg靜脈滴注治療2周期。2020-10-30因“全身皮疹”復診，2020-11-02皮損進一步加重再次入院，表現(xiàn)為面部、前胸部及四肢多處皮膚脫落，可見肌肉組織，滲血壓痛。院內(nèi)會診考慮剝脫性皮炎，轉入我科治療。既往無糖尿病、高血壓、冠心病史，無結核、肝炎病史，無藥物過敏史，無吸煙、飲酒史。

體格檢查：體溫37 ℃，脈搏98次/min，呼吸19次/min，血壓123/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，疼痛評分4分，意識清，精神欠佳，頭面部皮膚破潰、大面積滲血、滲液，睜眼、張口受限，背部皮膚大面積剝脫伴滲液，雙足及會陰部布滿水泡，軀干部廣泛水腫性紅斑伴有大量脫屑。雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。心率98次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。腹部平坦，未見包塊，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及。四肢肌力肌張力正常，雙下肢無水腫。生理反射存在，病理反射未引出。

實驗室檢查：血常規(guī)：白細胞9.41×109/L，中性粒細胞計數(shù)8.90×109/L，血紅蛋白92 g/L，血小板183×109/L；生化：肌酐40 μmol/L，血糖9.67 mmol/L，總蛋白56.1 g/L，白蛋白25.5 g/L，白球比0.8， 谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶正常；降鈣素原0.322 ng/mL。

診斷：食管鱗癌化療免疫治療后，剝脫性皮炎 ECOG評分：4分。

1.2治療經(jīng)過 患者轉入我科后，予鼻飼流質(zhì)飲食，同時予護胃、輸注白蛋白、靜脈營養(yǎng)支持，維持水電平衡。結合病史、體征及檢查結果，考慮帕博利珠單抗治療所致剝脫性皮炎，同時合并皮膚感染，予甲潑尼龍120 mg靜脈滴注 d1-4，100 mg靜脈滴注d5-7，80 mg靜脈滴注d8-10，40 mg靜脈滴注d11-13， 20 mg靜脈滴注d14-17；予頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉2 g靜脈滴注、每天2次 d1-14抗感染。2020-11-06患者胃造瘺管滑脫，不能再次植入，改全靜脈營養(yǎng)支持。2020-11-09及2020-11-10先后輸注病毒滅活血漿425 ml、475 ml。2020-11-12患者小便難解，考慮長期大量應用皮質(zhì)類固醇及三代頭孢抗炎，易并發(fā)霉菌感染，加用氟康唑抗霉菌治療，用藥前行中段尿培養(yǎng)。2020-11-17患者全身皮膚全面好轉，頭面部結痂基本脫落，雙足及會陰部水泡吸收好轉，其余部位紅斑好轉，水腫消退，行鼻飼營養(yǎng)管植入，改腸內(nèi)營養(yǎng)。

局部治療貫穿整個治療過程，糜爛滲出明顯部位予3%硼酸濕敷；干燥部位瘙癢明顯時予氧化鋅油、復方曲安奈德乳膏外用。治療期間每日更換被褥、定期空間消毒。

目前患者全身皮膚基本好轉(圖1)，鼻飼流質(zhì)，生活自理，每日散步2小時。

圖1 帕博利珠單抗致剝脫性皮炎患者治療前后 a1.頭面部治療前；a2.頭面部治療后；b1.頸部治療前；b2.頸部治療后；c1.背部治療前；c2.背部治療后；d1.肢體治療前；d2.肢體治療后

1.3同期應用帕博利珠單抗患者皮膚毒性分析 收集我院2020-09-01至2020-11-30期間應用帕博利珠單抗治療的患者共計44例(包括上述患者)，包括食管癌9例，肺癌28例，子宮內(nèi)膜癌1例，直腸癌1例，卵巢癌1例，縱膈惡性腫瘤1例，宮頸癌2例，胰腺癌1例。其中聯(lián)合化療32例，聯(lián)合放療8例，聯(lián)合放化療同步2例，單用帕博利珠單抗2例。這些患者中男性27例，女性17例，年齡大于60歲(包括60周歲)的29例，低于60周歲的15例。我們對這部分患者的皮膚毒性情況進行了隨訪觀察，大多數(shù)患者接受帕博利珠單抗治療后未出現(xiàn)明顯皮膚毒性反應，見表1。

表1 帕博利珠單抗治療患者的免疫相關性皮膚反應的發(fā)生情況及轉歸

2 討 論

根據(jù)第5版常見不良事件評價標準(CTCAE)對臨床判斷皮膚不良事件的分級標準，我院44例應用帕博利珠單抗治療患者中僅少數(shù)表現(xiàn)為皮膚瘙癢、皮疹，多為G1、G2級，給予局部應用潤膚劑、中等強度的糖皮質(zhì)激素軟膏、口服抗過敏藥物或潑尼松0.5～1 mg/(kg·d)治療效果良好，不影響帕博利珠單抗的繼續(xù)使用。本次收集患者中僅1例出現(xiàn)嚴重剝脫性皮炎，積極治療后好轉，停用免疫治療。在歐洲腫瘤內(nèi)科學會(ESMO)指南免疫治療毒性管理中提到，當使用ICIs的患者可能出現(xiàn)相關皮膚不良事件時，首先需要除外如感染、其他藥物反應或其他疾病皮膚表現(xiàn)的原因，應對皮膚黏膜全面仔細檢查，評估是否合并發(fā)熱、淋巴結腫大等伴隨癥狀，必要時檢測血常規(guī)、肝腎功能、炎性指標等。當出現(xiàn)皮膚病急重癥時，如伴嗜酸性粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹(DRESS)、急性發(fā)熱性中性粒細胞增多性皮膚病(Sweet綜合征)、Stevens-Johnson綜合征或中毒性表皮壞死松解癥等致命情況時，應永久停用ICIs，同時立刻住院對癥治療。必要時應當請皮膚科醫(yī)師會診，協(xié)助進行詳細的皮膚病學評估及?？凭植恐委?。本例剝脫性皮炎患者的診治完全符合指南，且治療轉歸理想。

人源化高親和力單克隆PD-1抗體帕博利珠單抗2014年被批準應用于臨床，在惡性黑色素瘤、肺癌、膀胱癌等惡性腫瘤均證實療效確切[7]，食管癌是緊隨其后免疫原性最強的腫瘤類型。KEYNOTE-181研究結果提示，PD-L1(CPS≥10)食管鱗癌患者中位生存期可以達到10.3個月，客觀緩解率也有所提高。其中中國人群中PD-L1(CPS≥10)食管鱗癌患者中位OS可以達到12個月，較傳統(tǒng)治療組延長6.6個月，提示中國人群存在獲益優(yōu)勢[8]。因此2020年6月帕博利珠單抗獲批單藥用于通過充分驗證的檢測評估腫瘤表達PD-L1(CPS≥10)的、既往一線全身治療失敗的、局部晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌(ESCC)患者的治療，成為首個用于食管癌的免疫治療藥。

帕博利珠單抗在KEYNOTE 006、KEYNOTE 010等多個臨床試驗中均提示安全性良好[9-11]，但免疫治療過程中可能過度激活T細胞活化，誘發(fā)免疫相關不良反應[12]，且機制未明，有研究認為，細胞毒性損傷誘發(fā)機體釋放炎癥因子，激發(fā)全身炎癥反應系統(tǒng)[13]，免疫相關性皮膚毒性主要與T細胞介導異?；罨嘘P[14]。皮膚毒性是最常見的irAEs，通常出現(xiàn)在首次用藥起效后3～6周左右的治療早期，為劑量限制性。雖然發(fā)生率高，但大多輕微可逆，在支持治療下通?？煽?。研究發(fā)現(xiàn)，通過評估82例接受過抗PD-1治療的轉移性黑色素瘤患者發(fā)現(xiàn)，49%的患者出現(xiàn)了新發(fā)皮膚不良反應，包括苔蘚樣反應、濕疹和白癜風，其中苔蘚樣口腔黏膜病變涉及舌頭、口腔黏膜、嘴唇和(或)牙齦的糜爛，在統(tǒng)計學上表現(xiàn)出明顯的合并而非單獨出現(xiàn)的趨勢[15]。某46歲男性患者在帕博利珠單抗治療后雙手手掌上出現(xiàn)局限、播散性的紅色丘疹，表面具有光澤，手背皮膚活檢病理提示過度角化的楔形棘皮病，表皮下有致密性苔蘚樣小淋巴細胞浸潤[16]?，F(xiàn)有文獻報道的皮膚不良事件的發(fā)生時間為4～10個月不等，往往自限性，僅局部使用類固醇就容易控制[17]，雙聯(lián)合免疫治療可能會加重皮膚毒性的發(fā)生率及發(fā)生頻率[18]。

皮膚不良事件的嚴重程度根據(jù)常見毒性反應標準進行分級[19]，所有級別的皮膚不良事件在大約1/3以上免疫治療患者中均有所發(fā)現(xiàn)，更嚴重的不良反應發(fā)生在約2.4%的患者中。本例患者第1周期使用帕博利珠單抗后出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ級皮膚毒性，予對癥抗過敏治療后癥狀緩解。第2周期治療后1周再次出現(xiàn)皮膚反應，癥狀和程度均較前加重，對癥治療未見緩解，皮損進展迅速，數(shù)日內(nèi)即發(fā)展為全身皮膚破潰、滲血、滲液，水泡和大量脫屑。根據(jù)免疫相關性皮膚不良事件的分級，患者出現(xiàn)剝脫性皮炎，評估屬于Ⅳ級嚴重不良反應，應當永久停藥，同時立即予大劑量激素沖擊治療，輔以消炎、維持水電平衡、營養(yǎng)支持及積極護理干預，后患者逐漸好轉后平穩(wěn)緩慢減量激素。在出現(xiàn)嚴重免疫相關不良反應時，大劑量類固醇激素使用及聯(lián)合丙種免疫球蛋白為主要治療藥物。值得臨床醫(yī)師注意的是，激素減量過程中需要警惕病情出現(xiàn)反復。

免疫治療的臨床廣泛應用使疾病控制和總體生存優(yōu)勢提升。臨床醫(yī)生在應用免疫治療前應詳細交代可能發(fā)生的包括皮膚毒性在內(nèi)的多種irAEs，提醒可能出現(xiàn)導致治療中斷，甚至危及生命的嚴重irAEs。重視皮膚毒性的發(fā)生，在治療過程中盡早發(fā)現(xiàn)、及時診斷、限制劑量和毒性，加強支持對癥治療及多學科協(xié)作，采取合適的護理干預措施，對患者的療效及生存質(zhì)量具有重要影響。