齊齊 蔡青山 崔巖飛 陳園園 鮑志堅 邱美華 郭意男 馬曉卿

結(jié)核病是導(dǎo)致人類死亡的十大病因之一，尤其是耐多藥結(jié)核病的出現(xiàn)與蔓延成為世界衛(wèi)生組織2035年終止結(jié)核病流行策略的一大阻礙。世界衛(wèi)生組織[1]發(fā)布的《2020年全球結(jié)核病報告》指出，2019年全球新發(fā)耐多藥/利福平耐藥結(jié)核病(multidrug-resistant/rifampicin-resistant tuberculosis,MDR/RR-TB)患者約46.5萬例，其中MDR-TB患者約36.3萬例，占78.0%，我國發(fā)病數(shù)仍處于全球第二位。在全球范圍內(nèi)，MDR/RR-TB患者治療成功率僅為57%。我國近3年有較大提高，成功率從41%提高至54.0%[1]。2018年世界衛(wèi)生組織將二線抗結(jié)核藥物重新分為A、B、C組，并將抗結(jié)核新藥貝達喹啉(bedaquiline，Bdq)列為治療MDR-TB或RR-TB長程治療方案的首選藥物[2]。貝達喹啉有引起患者心電圖QT間期延長的風(fēng)險，若聯(lián)用氟喹諾酮類或氯法齊明等抗結(jié)核藥物，會導(dǎo)致QT間期延長的風(fēng)險增加[3-4]，易誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(torsade de points，TdP)，當(dāng)QTc間期(根據(jù)心率校正后的QT間期)>500 ms或者QTc間期與治療前基線值相比(ΔQTc)增加60 ms以上時風(fēng)險增加,從而導(dǎo)致心源性猝死[5-6]。臨床治療中主要通過心電圖監(jiān)測來進行風(fēng)險預(yù)警，若出現(xiàn)QTc間期>500 ms可造成貝達喹啉停用，影響抗結(jié)核治療的效果，目前臨床上并無有效的預(yù)防措施。祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中，不乏用于治療心律失常的經(jīng)方，炙甘草湯是治療“脈結(jié)代”(即現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中所說的心律失常)的有名方劑。筆者希望通過聯(lián)合祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的方劑治療減少抗結(jié)核治療過程中不良反應(yīng)的發(fā)生，提高抗結(jié)核治療的完成度。

對象和方法

一、樣本量計算

本研究經(jīng)過浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市胸科醫(yī)院倫理委員會討論并批準(zhǔn)(2019-07-23)，并于2018年9月至2019年7月進行了預(yù)實驗。炙甘草湯顆粒劑治療6例應(yīng)用貝達喹啉的MDR-PTB患者，QT間期延長不良事件發(fā)生率為66.7%，低于同期未應(yīng)用炙甘草湯顆粒劑患者的90%，以此為依據(jù)，中藥組不良事件發(fā)生率為70.0%，對照組不良事件發(fā)生率90%為對照率值，設(shè)檢驗水準(zhǔn)為雙側(cè)0.05，檢驗效能為0.80，采取兩組率的非劣效性檢驗，界值為0.10，Pearson卡方檢驗法算得樣本量為中藥組22例，對照組22例，預(yù)計納入44例患者。

二、研究對象

1.一般資料：選取我院在2018年9月至2020年10月期間依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)入選符合條件的患者45例，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為中藥組23例與對照組22例。

2.納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合MDR-TB的診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《WS 196—2017 結(jié)核病分類》[7]；符合中醫(yī)氣陰兩虛證辯證診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南中醫(yī)病癥部分》[8]；(2)所有患者均同意使用含貝達喹啉抗結(jié)核方案及中藥治療；(3)年齡18～65歲，超過65歲者必須由至少3名高級職稱醫(yī)師組成的專家組討論決定是否入組；(4)臨床資料齊全，且依從性好；(5)對本次研究所用藥物不過敏；(6)育齡婦女尿妊娠試驗陰性并承諾服藥期間采取避孕措施；(7)患者自愿參加本次研究，并簽署知情同意書。

3.排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并心、肝、腎等其他系統(tǒng)嚴(yán)重病變；(2)合并糖尿病且血糖無法控制者；(3)電解質(zhì)紊亂，尤其是低鉀血癥、低鈣血癥或低鎂血癥；(4)HIV 陽性；(5)有精神病史，不能正常溝通；(6)QT 間期>450 ms；(7)妊娠或哺乳期婦女；(8)中途拒絕或轉(zhuǎn)院，終止參與研究者。

三、研究方法

1.治療與監(jiān)測方法：兩組均給予貝達喹啉+背景方案的抗結(jié)核治療，以貝達喹啉服藥24周療程滿停藥為觀察終點。中藥組患者在抗結(jié)核治療期間第1個月聯(lián)合服用中藥方劑炙甘草湯顆粒劑，對照組不服用中藥方劑。監(jiān)測并記錄患者治療前及治療后的第2、4、8、12、16、20、24周心電圖(廈門納龍科技有限公司的多通道心電圖采集儀；型號：aECG-18U)，采用Fridericia公式計算矯正后的QT值(即QTcF值)及ΔQTcF值(QTcF值與基線的差值)。

2.治療方案的制定與藥物用法：貝達喹啉：第1～2周，每次400 mg，1次/d；第3～24周，每次200 mg，每周3次(周一、三、五)，總共用藥24周。

3.背景方案：根據(jù)患者既往抗結(jié)核藥物用藥史及痰培養(yǎng)藥物敏感性試驗結(jié)果分析，選擇下列藥物中的4～5種組成背景方案，包括丁胺卡那霉素、左氧氟沙星、莫西沙星、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸、吡嗪酰胺、利奈唑胺、環(huán)絲氨酸、氯法齊明。根據(jù)體質(zhì)量給予適合患者個人的劑量，總療程為18～20個月，且強化期結(jié)束后痰菌持續(xù)陰轉(zhuǎn)至少5個月。

4.炙甘草湯顆粒劑：每日1劑，分成2袋，餐后30 min服用，早晚各1袋。炙甘草顆粒組成成分有：炙甘草12 g，生姜9 g，桂枝9 g，人參6 g，生地黃30 g，阿膠6 g，麥冬10 g，麻仁10 g，大棗9 g。

四、QT間期延長的判斷標(biāo)準(zhǔn)

參照2014年11月美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)發(fā)表的《DAIDS 關(guān)于成人和兒童不良事件嚴(yán)重程度分級表 2.0版》[9]，按嚴(yán)重程度分為5級，即：1級(輕度)：0.45 s0.50 s或間期與基線相比延長幅度≥0.06 s；4級(潛在危及生命)：出現(xiàn)可能危及生命的結(jié)果，例如扭轉(zhuǎn)型室性心動過速或與之相關(guān)的更嚴(yán)重的心室節(jié)律紊亂；5級：任何原因?qū)е碌乃劳觥?/p>

五、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、患者基線人口學(xué)特征

中藥組患者23例，其中男性16例，女性7例，年齡20～68歲，中位年齡[M(Q1，Q3)]為28(23，39)歲；對照組患者22例，男性14例，女性8例，年齡23～58歲，中位年齡為31(29，46)歲，兩組患者在年齡、性別、耐藥類型、基線QT間期(QTcF)、影響QT間期的藥物組合方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

表1 兩組患者基線特征分布情況

二、兩組患者不良事件發(fā)生情況

中藥組23例患者出現(xiàn)的不良事件中，QTcF>450 ms者8例(34.8%)，QTcF值與基線值的差值(ΔQTcF)≥30 ms者16例(69.6%),其中嚴(yán)重不良事件：QTcF≥500 ms者1例(4.3%)，ΔQTcF≥60 ms者4例(17.4%)。對照組22例患者出現(xiàn)的不良事件中，QTcF>450 ms者16例(72.7%)，ΔQTcF≥30 ms者20例(90.9%),其中嚴(yán)重不良事件：QTcF≥500 ms者4例(18.2%)，ΔQTcF≥60 ms者11例(50.0%)。兩組患者在QTcF>450 ms與ΔQTcF≥60 ms比較的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2值分別為6.505和5.380，P值分別為0.011和0.020)(表2)。服藥2周時中藥組與對照組的ΔQTcF值差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-2.238,P=0.025)(表3)。

表2 兩組患者不良事件發(fā)生情況

表3 兩組患者不同用藥時間ΔQTcF值的變化情況

兩組患者共有5例用藥過程中出現(xiàn)QTcF≥500 ms，中藥組1例，發(fā)生于用藥第8周，2 h內(nèi)復(fù)查心電圖QTcF<500 ms，故未停用貝達喹啉，并每周復(fù)查，用藥至12周時QTcF<450 ms，用藥方案中包含貝達喹啉、氯法齊明。對照組4例，1例發(fā)生于用藥第4周，用藥方案中包含貝達喹啉、左氧氟沙星、氯法齊明；1例發(fā)生于用藥第8周，用藥方案中包含貝達喹啉、氯法齊明。上述2例后續(xù)復(fù)查QTcF<500 ms均未停用貝達喹啉。另外2例均發(fā)生于用藥第24周，因貝達喹啉療程完成而停用，其中1例用藥方案中包含貝達喹啉、左氧氟沙星、氯法齊明，停用貝達喹啉4周后復(fù)查QTcF<450 ms；另1例QT間期明顯延長(QTcF為632 ms,ΔQTcF為208 ms)，用藥方案中包含貝達喹啉、氯法齊明，貝達喹啉停用1周后復(fù)查QTcF仍明顯延長繼而停用氯法齊明，3周后復(fù)查QTcF<500 ms再次加用氯法齊明，16周后QTcF>500 ms，最終永久停用氯法齊明，停藥1周后復(fù)查QTcF<500 ms，停藥16周后復(fù)查QTcF<450 ms。中藥組共4例患者用藥過程中出現(xiàn)ΔQTcF≥60 ms，其中1例QTcF≥500 ms，其余3例分別發(fā)生于用藥第16周、20周、24周，后續(xù)復(fù)查逐漸好轉(zhuǎn)。對照組共11例患者用藥過程中出現(xiàn)ΔQTcF≥60 ms，其中4例QTcF≥500 ms，其余7例中2例發(fā)生于用藥第2周、1例發(fā)生于用藥第4周、1例發(fā)生于用藥第8周、2例發(fā)生于用藥第12周、1例發(fā)生于用藥第24周，兩組患者均未因上述嚴(yán)重不良事件而導(dǎo)致貝達喹啉停藥(表4)。

表4 發(fā)生嚴(yán)重不良事件患者的臨床資料

討 論

貝達喹啉為首個在美國食品藥品監(jiān)督管理局通過的用于治療MDR-TB聯(lián)合藥物，是自1971年以來第一個批準(zhǔn)上市的新型抗結(jié)核藥品，一出現(xiàn)就受到了強烈關(guān)注。2018年Lancet發(fā)表了一項薈萃分析表明，含有貝達喹啉的方案可提高MDR/RR-TB患者的治療成功率、降低病死率[10]。但臨床研究顯示，使用貝達喹啉可導(dǎo)致QT間期延長，引起惡性心律失常甚至死亡等嚴(yán)重的不良反應(yīng)[11]。因此，在貝達喹啉的產(chǎn)品說明書中以黑框警示語提示該藥物可能影響心電活動(QT間期延長)，從而導(dǎo)致潛在的致命性心室節(jié)律紊亂[12]。另有研究證實，QT間期延長可能是發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室速的警示，藥源性QT間期延長和藥物劑量、服藥時間有著密切關(guān)系[13-14]。

國外一項包含1303例患者的薈萃分析顯示，使用含貝達喹啉方案導(dǎo)致患者QT間期延長的比例是10.6%,其中0.9%的患者因上述風(fēng)險而被迫停藥[15]。世界衛(wèi)生組織薈萃多國數(shù)據(jù)分析表明，貝達喹啉臨床使用中導(dǎo)致QTc間期≥500 ms的平均發(fā)生率為4.7%，ΔQTc≥60 ms的平均發(fā)生率為14.8%[16]。謝莉等[17]對北京胸科醫(yī)院納入的120例服用含貝達喹啉方案的患者進行心電圖QT間期的數(shù)據(jù)分析，QTc間期≥500 ms的平均發(fā)生率為8.3%，ΔQTc≥60 ms的平均發(fā)生率為19.2%。本研究中45例患者，QTc間期≥500 ms及ΔQTcF≥60 ms 的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率分別為11.1%(5/45)、33.3%(15/45)，高于上述研究，考慮可能與樣本量少引起的抽樣誤差有關(guān)。

貝達喹啉導(dǎo)致心電圖QT間期延長的機制與該藥阻斷hERG (human ether-a-go-go related gene)鉀通道有關(guān)[18]，藥物導(dǎo)致QT間期延長的主要原因是阻斷了外向鉀電流(特別是延遲整流鉀電流),從而導(dǎo)致心室復(fù)極化時間延長，這是誘發(fā)TdP的主要原因[19]。因此，在使用含貝達喹啉方案治療MDR-TB的同時，還要加強心電圖監(jiān)測，以便風(fēng)險預(yù)警。

炙甘草湯作為治療“心動悸，脈結(jié)代”的經(jīng)典方劑，現(xiàn)已成為中醫(yī)藥治療心系疾病的著名經(jīng)方，其臨床療效顯著，獲得醫(yī)家與患者的廣泛認(rèn)可[20-21]。有研究發(fā)現(xiàn)，對于緩慢性心律失常的治療，炙甘草湯在提高心率、改善癥狀方面優(yōu)于阿托品，且不良反應(yīng)少[22]。另有學(xué)者觀察結(jié)扎冠脈的心肌缺血大鼠模型，發(fā)現(xiàn)炙甘草湯可以降低血清中肌酸激酶、乳酸脫氫酶的濃度，發(fā)揮保護心肌的作用[23]。周承志等[24]的動物實驗研究表明，炙甘草湯含藥血清對兔心肌細胞瞬間外向鉀電流的影響可能是其抗心律失常作用的機制。此類相關(guān)研究較少，還有繼續(xù)深入研究的空間。

本研究是對炙甘草湯顆粒劑改善QT間期延長的療效觀察，通過起始治療的前4周觀察發(fā)現(xiàn)，服藥至2周時兩組患者ΔQTcF值的差異即顯現(xiàn)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但至4周時兩組患者差異無統(tǒng)計學(xué)意義，筆者考慮與貝達喹啉的用藥方法有關(guān)。貝達喹啉前2周400 mg 每日一次的強化方案使得藥物在體內(nèi)快速達到治療范圍的血藥濃度，引起QT間期延長的風(fēng)險大大提高，2周后200 mg每周3次的維持劑量使得血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)，此時由于用藥劑量及頻率明顯減少，使得QT間期延長風(fēng)險降低，兩組差異縮小。因此，本研究提示炙甘草湯顆粒劑可減少藥源性QT間期延長的發(fā)生風(fēng)險與延長幅度，尤其是在服用貝達喹啉的前2周內(nèi)，為解決含貝達喹啉方案治療MDR-TB引起患者QT間期延長的藥物不良反應(yīng)提供一個可行的中西醫(yī)結(jié)合治療方案。另外，在本研究中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件患者的用藥方案中均同時包含貝達喹啉和氯法齊明。中藥組嚴(yán)重不良事件發(fā)生時間最早為8周，最遲為24周，對照組最早為2周，最遲為24周。通過對患者用藥組合和不良事件發(fā)生的時間分析，在貝達喹啉服藥之初與結(jié)束均有可能出現(xiàn)QT間期延長，尤其當(dāng)患者同時服用貝達喹啉與氯法齊明時，臨床需特別警惕嚴(yán)重不良事件發(fā)生的可能。因為本研究前期設(shè)計的不足，需要后續(xù)優(yōu)化設(shè)計方案進一步驗證此方案的有效性，如中藥服用時間的選擇(開始治療前預(yù)防性用藥或治療期間聯(lián)合用藥)、中藥服用療程的確定(貝達喹啉服用期間全程服用中藥)、西藥方案的標(biāo)準(zhǔn)化(含貝達喹啉方案的藥物種類與劑量的統(tǒng)一)等，以盡量減少混雜因素，保證數(shù)據(jù)均衡可比。相信隨著該研究的不斷深入，中西醫(yī)結(jié)合治療MDR-TB能夠給臨床提供一個更科學(xué)、細化的治療方案。