張玉霞 熊瑜 常婷婷 劉鳳霞

世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)2021年發(fā)布的全球結(jié)核病報告顯示，耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)的全球治愈率只有59%[1]。耐多藥肺結(jié)核(MDR-PTB)、廣泛耐藥肺結(jié)核(extensively drug-resistant pulmonary tuberculosis，XDR-PTB)及利福平耐藥肺結(jié)核(rifampicin-resistant pulmonary tuberculosis，RR-PTB)治療難度大、治療費用高、藥物不良反應(yīng)大，且治療成功率低。貝達喹啉(bedaquiline，Bdq)作為抗結(jié)核新藥，因其獨特的作用機制，一經(jīng)問世便得到了廣泛的關(guān)注。多項研究均證實，Bdq聯(lián)合常規(guī)抗結(jié)核藥物應(yīng)用于耐藥結(jié)核病的治療，可明顯提升治療成功率[2-4]。然而，由于Bdq在我國臨床應(yīng)用經(jīng)驗較少，其在治療過程中產(chǎn)生的不良反應(yīng)更值得關(guān)注。筆者回顧性分析了應(yīng)用含Bdq新方案治療耐藥肺結(jié)核過程中所產(chǎn)生的各種不良反應(yīng)，尤其是其對患者QTc間期的影響，旨在為Bdq的安全使用提供臨床經(jīng)驗和依據(jù)。

資料和方法

1.研究對象：采用回顧性研究的方法，搜集2018年11月至2020年12月于山東省公共衛(wèi)生臨床中心耐藥結(jié)核病房完成了24周治療及隨訪的127例MDR-PTB、準廣泛耐藥肺結(jié)核(pre-extensive drug-resistant pulmonary tuberculosis，pre-XDR-PTB)、XDR-PTB及RR-PTB患者作為研究對象，其中，使用含Bdq方案治療的66例患者作為觀察組，使用不含Bdq治療方案的61例患者作為對照組。收集研究對象的臨床資料，包括年齡、性別、耐藥診斷類型、是否合并糖尿病、是否合用其他導致 QTc 間期延長的藥物等。

2.入選標準：(1)納入標準：①有實驗室診斷依據(jù)；②年齡>18歲；③無呼吸衰竭、心功能不全及有臨床意義的心律失常表現(xiàn)，心電圖QTc間期≤450 ms；④在治療和隨訪期間能夠按要求服藥，完成治療監(jiān)測，及時向負責醫(yī)生報告藥物不良反應(yīng)。(2)排除標準：①孕期及哺乳期婦女。②伴發(fā)嚴重疾病者，如嚴重的肝腎功能損傷、中重度貧血等；③治療方案不能滿足3種確定敏感的藥品或4種可能敏感的藥品。

3.治療方案：(1)觀察組：所有納入患者的治療由Bdq和背景方案組成，背景方案的選擇依據(jù)按照WHO耐藥結(jié)核病治療整合版指南[2]及我國《耐藥結(jié)核病化學治療指南(2019年簡版)》[5]相關(guān)原則，根據(jù)藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)結(jié)果，同時考慮患者既往用藥史后確定，即：Bdq聯(lián)合3～4種對臨床分離的結(jié)核分枝桿菌菌株敏感的藥品組成化療方案。Bdq起始量為400 mg/次，1次/d，用藥2周，隨后調(diào)整用藥量為200 mg/次，每周3次，用藥22周，總療程24周[6-7]。(2)對照組：所有入組患者治療方案的選擇同樣依據(jù)WHO耐藥結(jié)核病治療整合版指南[2]及我國《耐藥結(jié)核病化學治療指南(2019年簡版)》[5]的選藥原則，根據(jù)患者最近一次藥敏試驗結(jié)果，同時考慮患者既往用藥史后確定，即：選用3～4種除Bdq外的對臨床分離的結(jié)核分枝桿菌菌株敏感的藥物組成化療方案。

觀察組背景方案及對照組用藥包括：環(huán)絲氨酸、利奈唑胺、莫西沙星、氯法齊明、乙胺丁醇、丙硫異煙胺、左氧氟沙星、吡嗪酰胺、對氨基水楊酸、卷曲霉素、亞胺培南、阿莫西林克拉維酸及異煙肼。

4.治療監(jiān)測和管理：為及時發(fā)現(xiàn)和處理藥物不良反應(yīng)，對觀察組和對照組患者均在基線期，以及用藥后2、4、8、12、16、20、24周安排1次臨床隨訪，每次就診時需監(jiān)測患者血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心電圖，依據(jù)治療方案，決定監(jiān)測是否包含甲狀腺功能、視力和聽力測定。

不良事件定義為患者開始治療后出現(xiàn)的醫(yī)學不良事件，但不一定與治療有因果關(guān)系,包括但不限于藥物不良反應(yīng)。不良事件的分級標準參考《常見不良事件評價標準(CTCAE)5.0版》進行分級。

結(jié) 果

1.基本情況：觀察組66例患者，對照組61例患者，均完成了24周的治療及隨訪。對照組年齡明顯高于觀察組，但兩組患者在性別分布、耐藥類型分布及合并使用其他導致QTc間期延長的藥物構(gòu)成比上均無明顯差異，見表1。

表1 觀察組與對照組研究對象臨床資料的比較

2.安全性分析：觀察組66例患者接受了安全性監(jiān)測，32例(48.5%)出現(xiàn)了QTc間期>450 ms，其中，3例QTc間期>500 ms，復(fù)測后QTc間期均降至500 ms以下，未停用Bdq。37例患者發(fā)生了41起除QTc間期延長之外的不良事件；6例出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，包括1例重度貧血、1例白細胞減少、1例血小板減少，停用利奈唑胺或減少利奈唑胺劑量后均緩解；1例出現(xiàn)嚴重視神經(jīng)受損，停用利奈唑胺后緩解；2例出現(xiàn)嚴重肝損傷，1例停用莫西沙星后緩解，1例停用吡嗪酰胺后緩解。

對照組61例患者中，16例(26.2%)出現(xiàn)了QTc間期>450 ms，其中1例QTc間期>500 ms，停用莫西沙星后緩解。35例患者發(fā)生了41起除QTc間期延長之外的不良事件；5例出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，包括1例重度貧血，停用利奈唑胺后緩解；4例出現(xiàn)嚴重肝損傷，其中1例停用吡嗪酰胺后緩解，1例停用乙胺丁醇后緩解，2例停用莫西沙星后緩解。

兩組比較，觀察組QTc間期延長發(fā)生率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義；兩組間肝損傷、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)損傷、腎功能損傷、血液系統(tǒng)損傷、精神異常、甲狀腺功能紊亂及過敏反應(yīng)等的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義(表2)。

表2 觀察組與對照組研究對象不良反應(yīng)發(fā)生情況對比

3.觀察組QTc間期分析：(1)基線期QTc間期：完成24周療程的66例患者基線QTc間期平均為(419.4±23.9) ms；不同年齡、性別、耐藥類型患者的QTc間期差異均無統(tǒng)計學意義(表3)。(2)治療期間QTc間期變化：66例患者中，3例出現(xiàn)了QTc間期>500 ms，所有患者在觀察期間均未出現(xiàn)室性心律失常。與基線期相比，患者QTc間期平均值隨著貝達喹啉使用時間增加逐漸增大。自第4周起，每個復(fù)查時間點的QTc間期值與基線期差異均有統(tǒng)計學意義，在治療第12周末達峰值(表4)。

表3 不同特征的完成含貝達喹啉方案治療24周的66例耐藥肺結(jié)核患者基線期QTc間期情況

表4 接受含貝達喹啉方案治療的耐藥肺結(jié)核患者治療期間QTc間期變化情況

4.觀察組QTc間期延長影響因素分析：對66例患者資料的單因素分析結(jié)果顯示，QTc間期延長與患者年齡及是否合并使用其他可致QTc間期延長的藥物有關(guān)(表5)。以QTc間期是否延長作為因變量，患者年齡、性別、方案中是否含其他可致QTc間期延長的藥品，以及是否合并糖尿病作為協(xié)變量(變量賦值見表6)，進行多因素logistic回歸分析。在校正各種混雜因素的影響后，結(jié)果顯示，≥45歲患者、合并使用其他可致QTc間期延長的藥物的耐藥肺結(jié)核患者治療時發(fā)生QTc間期延長的風險升高(表7)。

表5 接受含貝達喹啉方案治療的耐藥肺結(jié)核患者出現(xiàn)QTc間期延長的單因素分析

表6 logistic回歸分析變量賦值表

表7 接受含貝達喹啉方案治療的耐藥肺結(jié)核患者出現(xiàn)QTc間期延長的多因素分析

討 論

Bdq通過抑制結(jié)核分枝桿菌三磷酸腺苷的活性從而發(fā)揮治療作用[8]，是近40多年來第一個全新機制的抗結(jié)核藥品。在WHO和中國的耐藥結(jié)核病治療指南中均被作為A組藥物首選推薦用于MDR-TB的治療[2,5]。近年來，使用Bdq替代注射劑、使用Bdq以達到縮短療程及不同方案組合的探索性研究不斷涌現(xiàn)[9-11]。Bdq為耐藥肺結(jié)核患者治療成功帶來了希望，但同時，也需要警惕其發(fā)生的不良反應(yīng)。

我國使用Bdq的時間尚短，經(jīng)驗也比較少。既往研究顯示，患者對Bdq治療的耐受性良好，大多數(shù)不良反應(yīng)程度輕微[12-14]。在Ⅱ期臨床試驗中，服用Bdq的患者僅有惡心等輕微不良反應(yīng)[15]。另外，臨床試驗中Bdq藥物組有肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高的現(xiàn)象，而肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高是發(fā)生肝損傷的潛在跡象[16]。本研究中，觀察組與對照組的藥物性肝損傷的發(fā)生率并無明顯差異，且觀察組中2例發(fā)生嚴重肝損傷者，在停用可疑背景方案藥物后均恢復(fù)正常。這說明Bdq并無增加嚴重藥物性肝損傷的風險。完成24周療程的患者中，觀察組有6例發(fā)生嚴重不良反應(yīng)，對照組有5例發(fā)生嚴重不良反應(yīng)；兩組比較，肝損傷、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)損傷、腎臟損傷、血液系統(tǒng)損傷、精神癥狀、甲狀腺功能紊亂及過敏反應(yīng)等的發(fā)生率均無明顯差異。

需要重視的是，Bdq具有心臟毒性，可引起QTc間期延長[7]；嚴重的QTc間期延長也是Bdq中斷治療的原因之一。Ⅱ期臨床研究中，Bdq治療組發(fā)生 QTc間期延長的比率高于對照組[15]。本研究中，觀察組QTc間期延長的發(fā)生率明顯高于對照組，但并未發(fā)生嚴重的心臟不良反應(yīng)事件，患者的總體耐受性良好。本研究對完成24周療程的66例患者在使用Bdq前、使用期間監(jiān)測QTc間期變化，結(jié)果顯示，隨著治療時間的增加，QTc間期值逐漸增大，在第12周末達到峰值，然后逐漸減小，但到24周末仍明顯高于基線水平。該結(jié)果考慮與Bdq的血藥濃度半衰期為5.5個月有關(guān)[17]。雖然本研究中觀察組QTc間期延長的發(fā)生率明顯高于對照組，但考慮納入患者多為復(fù)治患者，且部分患者病損嚴重，因此，患者既往用藥史、用藥時間及病損范圍與QTc間期延長有無相關(guān)性仍需進一步探討。

其他藥物如莫西沙星、氯法齊明也可引起QTc間期延長。本研究中，觀察組有80.3%合并使用了其他可致QTc間期延長的藥物，經(jīng)單因素及多因素分析發(fā)現(xiàn)，合并使用其他可致QTc間期延長的藥物可明顯增加患者QTc間期延長發(fā)生率，提示在給患者制定的治療方案中若同時包含2種及以上可致QTc間期延長的藥物時，更應(yīng)嚴密監(jiān)測患者心電圖變化。此外，除合并使用其他可引起QTc間期延長的藥物外，年齡≥45歲也是導致患者治療期間發(fā)生 QTc間期延長的另一獨立危險因素。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，年齡及心率與QTc間期延長明顯相關(guān)[18]；Olayanju等[19]亦發(fā)現(xiàn)在使用Bdq及Bdq聯(lián)合德拉馬尼治療耐藥肺結(jié)核過程中，患者年齡增長是發(fā)生QTc間期延長的獨立危險因素；我國的一項前瞻性研究也發(fā)現(xiàn)年齡≥45歲的耐藥肺結(jié)核患者應(yīng)用Bdq治療時出現(xiàn)QTc間期延長的風險升高[20]，與本研究結(jié)果相符。

綜上所述，Bdq治療耐藥肺結(jié)核與常規(guī)抗結(jié)核治療方案相比，雖有一定的發(fā)生QTc間期延長的風險，但并未明顯增加安全性風險。在使用Bdq時應(yīng)充分評估患者的基礎(chǔ)情況，密切監(jiān)測心電圖QTc間期，尤其是年齡≥45歲且合并使用多種可致QTc間期延長藥物的患者。本研究也存在一定的不足：(1)本研究僅觀察、分析了患者用藥24周內(nèi)的不良反應(yīng)發(fā)生情況，隨著用藥時間的延長，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴重程度會有所增高，更多的資料仍在收集中。(2)樣本量較小，有待后續(xù)研究納入更多的樣本進一步驗證所得結(jié)論。(3)選擇的患者均無重大疾病，也可能會影響其安全性評估。