萬小林，張嘉睿，黃 琴，王永周

1.西南醫(yī)科大學中西醫(yī)結(jié)合學院（瀘州 646000）；2.西南醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院婦產(chǎn)科（瀘州 646000）

LDVT是婦科盆腔手術(shù)后的一種常見并發(fā)癥，有潛在致死風險[1]。靜脈壁損傷、血流緩慢和血液高凝狀態(tài)是LDVT 發(fā)生的病理機制，手術(shù)是改變血液流變狀態(tài)的重要因素[2]。據(jù)我國相關(guān)統(tǒng)計數(shù)據(jù)分析顯示，婦科盆腔手術(shù)后并發(fā)LDVT的發(fā)生率達20.58%[3]，其病因與肢體制動狀態(tài)或術(shù)后活動減少密切相關(guān)。具有靜脈血栓性疾?。╲enous thromboembolism，VTE）病史、下肢或盆腹腔手術(shù)后、臥床（＞3 d）、高齡（＞60 歲）、惡性腫瘤、急性感染或膿毒癥、肥胖等因素的患者常為高危人群[4]。臨床上病人可出現(xiàn)下肢疼痛、發(fā)麻、腫脹、患肢皮溫升高、活動障礙等癥狀，但也有部分病人無明顯的癥狀與體征，表現(xiàn)不典型，容易被忽視，導致漏診或誤診，因此有效的預防和治療LDVT十分重要。目前常采用抗凝、抗血小板聚集等方式預防盆腔術(shù)后LDVT 的發(fā)生，但這些藥物常具有一定的副作用，且有一定的出血風險，需監(jiān)測凝血功能，費用較高[5]。運用中醫(yī)藥預防婦科盆腔手術(shù)后LDVT 越來越受到關(guān)注，我科前期運用防栓方預防婦科盆腔手術(shù)后LDVT取得了較好的臨床療效[6]，但其組成藥物較多，為減輕患者就醫(yī)費用，節(jié)約中藥資源，進一步精減防栓方的方劑配伍成為必要，本研究將防栓方拆方分組，對婦科盆腔手術(shù)后具有LDVT 形成中高危險因素的患者進行早期干預，進而篩選出防栓方預防血栓形成的主要藥味。

1 資料與方法

1.1 一般臨床資料

以西南醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院婦產(chǎn)科2019年3月至2020 年4 月具有發(fā)生LDVT 中高危因素的婦科盆腔手術(shù)患者為納入對象，共220 例，患者及家屬知情同意，并獲得醫(yī)學倫理會批準（倫理批號：KY2018009），按隨機數(shù)字表隨機分為防栓方拆方組（共12組），無脫落及失訪病例，各組患者均觀察至術(shù)后120小時。術(shù)后根據(jù)血栓風險因素L Caprini評估表，平均評分：3.7分，最低評分2 分，最高評分5 分，均為具有血栓形成中高危險因素者。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①患者自愿參加，并且簽署知情同意書；②因為婦科良性疾病需要行盆腔手術(shù)治療（盆腔開腹、腹腔鏡或陰式手術(shù)）、年齡大于35 歲的患者；③手術(shù)近期未服用過抗凝藥物；④有血栓形成中、高危因素患者；⑤手術(shù)順利，無嚴重術(shù)中并發(fā)癥的患者。

排除標準：①剖宮產(chǎn)者，或婦科疾病合并妊娠者；②合并有嚴重心腦血管、肝、腎（ALT、AST 超過正常值2 倍，Cr 超出正常值上限）和血液系統(tǒng)疾病、精神病患者；③近兩周內(nèi)口服過功能主治類似的藥物或?qū)嵤┻^相關(guān)治療者，或使用過抗凝藥物，如阿司匹林者；④近1月內(nèi)曾患過出血疾患（如消化道出血）或有凝血功能障礙者；⑤近一月內(nèi)參加過其他臨床試驗；⑥不愿合作者，或者研究人員認定不適合參加的患者；⑦過敏體質(zhì)者或?qū)Χ喾N藥物過敏者；⑧根據(jù)L Caprini 血栓風險評估表評分大于5分患者。

1.3 研究方法

1.3.1 防栓方二次開發(fā)拆方研究 選擇11因素、2水平的正交設計表L12（211）進行正交試驗，共拆方為12 個組。正交表，見表1；其中拆方組1 即防栓方原方組。

表1 防栓方正交設計表Table 1 Orthogonal design of antithrombotic prescription

1.3.2 各拆方組的臨床研究 每位病人于術(shù)后即開始由家屬進行下肢按摩（家屬均經(jīng)由專業(yè)醫(yī)護人員培訓），鼓勵其盡早下床活動。每組按組別口服不同組方的中藥免煎顆粒，一日三次，每次一格，術(shù)后24 h 開始服用，直到研究結(jié)束。各拆方組患者所服中藥均為四川新綠色藥業(yè)科技發(fā)展有限公司生產(chǎn)，包裝一致。

1.3.3 觀察指標 D-二聚體（D-dimer）、血漿纖維蛋白原（plasma fibrinogen，F(xiàn)IB）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）及纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物（fibrinogen and fibrin degradation products，F(xiàn)DP）、血小板計數(shù)（PLT）、血液流變學（血漿粘度、紅細胞聚集指數(shù)、全血粘度高切200）、雙下肢靜脈血管彩超、肝腎功能等指標。

1.3.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。多組不同組別之間均值比較，若方差齊則采用單因素方差分析法（OneWay-ANOVA）進行總均值比較，然后采用LSD 法進行進行兩兩比較，如果方差不齊就改用Welch 檢驗進行總體均值比較，然后采用Dunnett T3檢驗進行兩兩比較。正交試驗結(jié)果采用直觀分析法和方差分析法，P ＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 研究結(jié)果

2.1 各組患者年齡、手術(shù)時長及術(shù)前凝血指標比較

各組患者手術(shù)時長、術(shù)前PT、APTT 方差齊（P ＞0.10），為獨立樣本，且均符合正態(tài)分布，采用單因素方差分析進行比較，提示各組患者手術(shù)時長、術(shù)前PT、APTT 差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），各組間具有可比性；各組患者年齡、術(shù)前FIB、FDP、D-二聚體、方差不齊，采用Welch 檢驗進行比較，提示各組患者年齡、術(shù)前FIB、D-二聚體、FDP 差異無統(tǒng)計學差異（P ＞0.05），各組間可以進行比較，見表2。

表2 各組患者年齡、手術(shù)時長及術(shù)前凝血指標比較（）Table 2 Comparison of age,operation duration and preoperative coagulation indexes among all groups（）

表2 各組患者年齡、手術(shù)時長及術(shù)前凝血指標比較（）Table 2 Comparison of age,operation duration and preoperative coagulation indexes among all groups（）

2.2 各組患者血栓風險評分及術(shù)前PLT及血液流變指標比較

各組患者血栓風險評分及術(shù)前PLT、全血粘度高切200、血漿黏度、紅細胞聚集指數(shù)方差齊（P ＞0.10），為獨立樣本，且均符合正態(tài)分布，采用單因素方差分析進行比較，提示各組患者術(shù)前PLT、全血粘度高切200、血漿黏度、紅細胞聚集指數(shù)差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），各組間有可比性，見表3。

表3 各組患者血栓風險評分及術(shù)前PLT及血液流變學指標比較（）Table 3 Comparison of thrombotic risk scores and preoperative PLT and hemorheology indicators among all groups（）

表3 各組患者血栓風險評分及術(shù)前PLT及血液流變學指標比較（）Table 3 Comparison of thrombotic risk scores and preoperative PLT and hemorheology indicators among all groups（）

2.3 防栓方的正交試驗結(jié)果分析

每組數(shù)據(jù)評分值取各患者血清PT、FIB、APTT、D-二聚體、FDP、高切、血漿黏度、PLT、紅細胞聚集指數(shù)值的平均值，按正交表計算出各列的K 值和R 值，K1和K0分別為1 水平（原始劑量）和2水平（不用藥）數(shù)據(jù)結(jié)果的平均數(shù)，R 值是用藥和不用藥兩種水平下血清APTT、PT、FIB、D-二聚體、FDP、PLT、高切、血漿黏度、紅細胞聚集指數(shù)平均值的最大值和最小值之差。R 值的大小順序反映各因素對血清APTT、PT、FIB、D-二聚體、FDP、PLT、高切、血漿黏度、紅細胞聚集指數(shù)值影響的主次順序，見表4。

由表4 可見，黨參、枳實、酒大黃、赤芍、桃仁、紅花、川牛膝對PT 值具有影響（P ＜0.05），其中黨參、枳實、酒大黃使血清PT值降低，赤芍、川牛膝、桃仁、紅花使血清PT 值延長；黨參、枳實、酒大黃、當歸、紅花、川牛膝對APTT 值具有影響（P ＜0.05），其中黨參、枳實、酒大黃使血清APTT值降低，當歸、紅花、川牛膝使血清APTT延長；黨參、丹參、當歸、紅花、枳實對血清FIB值具有影響（P ＜0.05），黨參、枳實使血清FIB值升高，丹參、當歸、紅花能降低血清FIB值；黃芪、黨參、枳實、酒大黃、丹參、紅花、川芎、川牛膝對D-二聚體值具有影響（P ＜0.05），其中黃芪、枳實、黨參、酒大黃在使D-二聚體值升高，丹參、紅花、川芎、川牛膝能降低血清D-二聚體值；黃芪、枳實、酒大黃、黨參、桃仁、紅花、丹參、當歸、川芎對血清FDP 值具有影響（P ＜0.05），其中黃芪、黨參、枳實、酒大黃使血清FDP 值上升高，丹參、當歸、桃仁、紅花、川芎使血清FDP值降低；黃芪、枳實、酒大黃、黨參、丹參、當歸、桃仁、紅花、川芎、川牛膝對PLT 值具有影響（P ＜0.05），其中黃芪、黨參、枳實、酒大黃使PLT值升高，丹參、當歸、桃仁、紅花、川芎、川牛膝可降低血中PLT 值；丹參、赤芍、川芎、枳實、酒大黃對全血黏度高切值具有影響（P ＜0.05），其中枳實、酒大黃使全血黏度高切值升高，丹參、赤芍、川芎可降低全血黏度高切值；黃芪、黨參、枳實、酒大黃、丹參、當歸、紅花、川芎、川牛膝對血漿黏度值具有影響（P ＜0.05），其中黃芪、黨參、枳實、酒大黃使血漿黏度值升高，丹參、當歸、紅花、川芎、川牛膝使血漿黏度值降低；黨參、丹參、赤芍、當歸、桃仁、川芎、枳實、酒大黃、川牛膝對紅細胞聚集指數(shù)值具有影響（P ＜0.05），其中黨參、枳實、酒大黃在降低紅細胞聚集指數(shù)值方面是反作用，丹參、赤芍、當歸、桃仁、川芎、川牛膝在降低紅細胞聚集指數(shù)值上有效果。由此可以看出防栓方中具有預防血栓形成作用的藥物有丹參、赤芍、當歸、桃仁、紅花、川芎、川牛膝，黃芪、黨參、枳實、酒大黃是負作用因素。綜上可知防栓方的精減方藥物組成為丹參、赤芍、當歸、桃仁、紅花、川芎、川牛膝。

表4 防栓方正交試驗分析結(jié)果Table 4 Orthogonal test results of antithrombotic prescription

3 討論

LDVT 是婦科圍手術(shù)期常見并發(fā)癥，有研究指出，進行婦科大手術(shù)且未經(jīng)預防血栓治療的患者中LDVT的發(fā)生率為15%～40%[7]，它的形成是多種因素的結(jié)果，其致死風險高并且給社會及患者帶來嚴重經(jīng)濟負擔，因此預防是關(guān)鍵[8]。目前機械性預防與藥物預防是對于婦科手術(shù)后LDVT的主要預防措施[9]，針對藥物預防，臨床常用藥物包括：普通肝素、低分子肝素、Xa 因子抑制劑、阿司匹林等[10]。但是這些藥物療效各異，且存在出血的風險[5]，對于出血風險高的患者需權(quán)衡抗血栓與致出血的利弊選擇恰當?shù)目鼓幬?。目前運用中醫(yī)藥預防婦科盆腔手術(shù)后LDVT 越來越受到關(guān)注，許多醫(yī)家將中醫(yī)藥也運用于預防和治療LDVT。多項研究[11-12]表明活血化瘀類的中藥防治血栓栓塞類疾病療效顯著，可以降低血漿粘度、改善微循環(huán)、抗血小板聚集，同時能促進血栓溶解。隨著中醫(yī)對該病逐漸深入的認識，以及治療方法不斷完善，中醫(yī)中藥在本病的防治上優(yōu)勢盡顯，其具有確切療效，較高依從性和安全性、多樣化的治療方式以及藥物作用緩和、價格低廉等特點[13]。

臨床中運用中藥復方時主要考慮的是療效，所以提高藥物療效是中藥復方研究的第一目的[14]。中藥復方的療效受多種因素影響，某些藥方所具有公認的臨床藥效，可能只是復方中各味藥與劑量組合的結(jié)果，然而，這或許不是唯一有效或者最優(yōu)組合，基于此，可以運用實驗方法來確定針對某一藥物療效的最佳的中藥新配方。本研究中應用的實驗方法是正交試驗設計[15]，該試驗方法的特點是安排多因素實驗以尋求最優(yōu)組合，設計實驗方案是應用正交表從而估計因素的主效應以及因素間的交互作用，分析得出最優(yōu)組合，他的優(yōu)點是試驗次數(shù)少及試驗點的代表性好。減少防栓方中的非藥效因素是本試驗的目的之一，從傳統(tǒng)或常用方劑中創(chuàng)制新藥，拆方研究是常用方法，本研究通過該方法可篩選出防栓方針對預防LDVT 的主要藥味，使防栓方藥效更加明確。

LDVT在中醫(yī)內(nèi)屬于“脈痹”范疇，傳統(tǒng)中醫(yī)研究認為[16]該病基本病機為“瘀血阻滯，脈道不通”，故其治療“以通為用、從瘀論治”。我們通過正交試驗研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，防栓方中具有預防血栓形成的主要藥味有丹參、川芎、紅花、川牛膝、赤芍、當歸、桃仁。丹參有活血止痛、祛瘀通經(jīng)之功；川芎活血止痛行氣；赤芍能夠散瘀止痛；當歸可補血活血，調(diào)經(jīng)止痛；配伍紅花、川牛膝、桃仁具有活血祛瘀的功效。綜觀本方，全方具有行氣活血化瘀之效，同時牛膝引藥下行，專攻下肢，針對LDVT之“瘀”的病理特點。對于婦科盆腔術(shù)后“血瘀”之候尤為適宜。

現(xiàn)代藥理學研究指出，丹參的主要活性物質(zhì)中丹參酮、丹參素、原兒茶醛等具有抗凝血和血小板聚集、抗血栓形成的作用[17]，能促進FIB 降解并改善血粘度；赤芍有廣泛的藥理活性，其含有的單萜糖苷類、黃酮類、鞣質(zhì)類、揮發(fā)油等活性物質(zhì)具有抗腫瘤、抗凝、抗血栓、抗氧化作用[18]；丹參與赤芍常作為藥對配伍使用，臨床將丹參作為抗凝首選藥物的報道多見[19]。當歸藥理活性多樣，有研究報道其含有的活性物質(zhì)多糖及阿魏酸、藁苯內(nèi)酯、氨基酸等有抗氧化、增強免疫力、抗炎、抗血小板聚集、降低血液黏稠度的作用[20]；川芎化學成分廣泛而復雜，主要包括有機酸酚、生物堿、苯酞及其二聚體、多糖以及神經(jīng)酰胺和腦苷脂等，具有抗凝血、抗氧化、細胞保護、鎮(zhèn)痛抗炎等藥理作用[21]；現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)當歸與川芎配伍后具有更多的理化性質(zhì)，且存在潛在的協(xié)同作用[22]，進一步發(fā)揮擴血管、抗血小板聚集和抗血栓等作用[23]。桃仁主要化學成分含有黃酮苷類、氨基酸活性物質(zhì)、甾醇及其蛋白質(zhì)等具有抗凝血、抗炎、抗血栓、抗氧化作用[24]；紅花主要藥理活性成分包括黃酮類、甾體、酚酸類、查爾酮、炔類以及揮發(fā)油等具有抑制血小板活化因子、擴血管、增強機體耐力、抗炎鎮(zhèn)痛的作用[25]；川牛膝主要活性物質(zhì)為牛膝皂苷類和甾酮，具有的抗炎、抗氧化和抗凝血作用等方面藥理作用[26]。上述中藥的現(xiàn)代藥物成分研究結(jié)果對本研究中防栓方的精減方（丹參、赤芍、紅花、川牛膝、當歸、桃仁、川芎）預防血栓形成作用提供了一定的現(xiàn)代醫(yī)學理論依據(jù)。本研究正交試驗結(jié)果表明，在不考慮各因素交互作用的情況下，丹參、赤芍、紅花、川牛膝、當歸、桃仁、川芎在延長APTT 及PT，降低血液中FIB、FDP、D-二聚體、PLT、全血黏度高切、血漿黏度、紅細胞聚集指數(shù)方面發(fā)揮著不同程度的作用。

4 結(jié)論

防栓方具有保護婦科盆腔術(shù)后患者紅細胞變形能力，改善血液高凝、高粘狀態(tài)從而發(fā)揮抗血栓形成的作用，而防栓主要藥味為丹參、赤芍、川牛膝、紅花、當歸、桃仁、川芎。且本研究中患者在服用防栓方及其拆方組分期間未見頭暈頭痛、心悸胸悶、惡心嘔吐、腹痛腹瀉等不良反應，也無皮膚、黏膜、手術(shù)傷口及其它器官出血等副作用，各檢驗結(jié)果相關(guān)安全性指標均未見確切異常，可見其療效肯定，對預防LDVT 擁有獨特的優(yōu)勢。當然，通過正交試驗進行拆方研究可以尋求方中針對某一藥效的藥物，但其局限之處是與中醫(yī)藥理論脫節(jié)，不能清楚地闡述中藥復方作用原理及其物質(zhì)基礎，期待在以后的研究中能有更恰當?shù)耐緩竭M行中藥拆方研究。

（利益沖突：無）