黃婉盈 郭姝悅 張曉丹

艾滋病是一種傳染病，危害性極大，是由人類免疫缺陷病毒（HIV）引起的，該病毒可侵襲人體免疫系統(tǒng)，使人體抗病能力逐漸降低，若不及時(shí)治療，病情發(fā)展到晚期，患者還會(huì)因惡性腫瘤、嚴(yán)重感染而死亡[1]。臨床尚無(wú)方法治愈艾滋病，主要的治療策略就是進(jìn)行抗病毒治療。適時(shí)開(kāi)展抗病毒治療，抑制病毒復(fù)制，提高機(jī)體免疫力，從而有效控制病情發(fā)展，延長(zhǎng)患者的生存期[2]。目前，艾滋病抗病毒治療通常采用“雞尾酒療法”，即將核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑及蛋白酶抑制劑中的2～3種藥物組合在一起使用[3]。但抗病毒藥物在治療過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)一定不良反應(yīng)，而感染HIV后要終生服藥，因此尋求最佳的藥物治療方案至關(guān)重要。本研究就經(jīng)典抗病毒藥物拉米夫定與新型抗病毒藥物替諾福韋治療艾滋病患者的臨床療效、藥用機(jī)制及不良反應(yīng)進(jìn)行分析?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年10月至2019年10月遼陽(yáng)市傳染病醫(yī)院收治的艾滋病患者90例作為研究對(duì)象，按照不同的藥物治療方案分為對(duì)照組與試驗(yàn)組，每組45例。對(duì)照組男25例，女20例，年齡20～82歲，平均（40.56±13.85）歲；病程1～9年，平均（4.20±1.06）年；其中18例未婚，27例已婚。試驗(yàn)組男26例，女19例，年齡21～81歲，平均（40.81±13.63）歲；病程1～10年，平均（4.54±1.27）年；其中20例未婚，25例已婚。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）確診為艾滋??；2）符合中國(guó)艾滋病診療指南（2018版）[4]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：HIV抗體篩查試驗(yàn)和補(bǔ)充試驗(yàn)陽(yáng)性；3）治療依從性高、聽(tīng)力及語(yǔ)言功能正常；4）自愿簽署了知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）妊娠期；2）對(duì)研究用藥嚴(yán)重過(guò)敏；3）伴其他自身免疫系統(tǒng)疾病；4）有精神疾病史。

1.2 治療方法

兩組患者用藥原則遵守《國(guó)家免費(fèi)艾滋病抗病毒藥物治療手冊(cè)（第四版）》[5]。所有患者基礎(chǔ)用藥的“雞尾酒療法”，齊多夫定（上海迪賽諾生物醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20061223，0.3 g）治療，口服，600 mg/d，2～3次/d；聯(lián)合依非韋倫（默沙東，注冊(cè)證號(hào)H20030398，600 mg）治療，口服，600 mg/次，1次/d。

對(duì)照組在兩種藥物聯(lián)用的基礎(chǔ)上給予拉米夫定（福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113025，0.1 g×7片×2板/盒）口服治療，0.1 g/次，1次/d。

試驗(yàn)組在兩種藥物聯(lián)用的基礎(chǔ)上給予替諾福韋（Patheon Inc，加拿大，注冊(cè)證號(hào)H20171147，每片含200 mg恩曲他濱和300 mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯，30片/瓶）口服治療，1片/次，1次/d。兩組持續(xù)治療12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：治療前后清晨空腹抽取患者靜脈血5 ml，檢測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、堿性磷酸酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐、尿酸。2）免疫功能：治療后采用抗凝試管采集患者全血3 ml，通過(guò)BD FACSCalibur流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。3）用藥不良反應(yīng)：主要包括腎損傷、皮疹、胃腸不適、睡眠質(zhì)量差和肝損傷。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、堿性磷酸酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐、尿酸比較

兩組患者治療前白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、堿性磷酸酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐、尿酸比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，試驗(yàn)組血紅蛋白、堿性磷酸酶、血肌酐、尿酸改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、堿性磷酸酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐、尿酸比較(±s)

表1 兩組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、堿性磷酸酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐、尿酸比較(±s)

白細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L) 血紅蛋白(g/L) 堿性磷酸酶(U/L)組別 例數(shù)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 45 5.44±1.52 6.53±1.66 123.53±21.27 145.73±20.52 67.65±21.51 98.37±23.38試驗(yàn)組 45 5.57±1.19 6.41±1.37 125.46±19.36 157.39±18.19 68.32±19.77 117.46±20.21 t值 0.452 0.374 0.450 4.258 0.154 4.144 P值 0.348 0.372 0.348 0.025 0.446 0.027谷草轉(zhuǎn)氨酶(U/L) 血肌酐(μmol/L) 尿酸(μmol/L)組別 例數(shù)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 45 20.81±6.11 25.13±5.16 85.25±14.36 76.82±11.67 354.55±62.35 260.12±47.48試驗(yàn)組 45 19.57±5.69 26.25±4.17 87.92±10.62 68.41±9.22 361.25±57.41 214.55±31.49 t值 1.321 1.075 1.003 3.705 0.573 5.364 P值 0.159 0.197 0.211 0.033 0.312 0.017

2.2 兩組CD4+T淋巴細(xì)胞、CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比較

兩組患者治療前CD4+T淋巴細(xì)胞和CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，試驗(yàn)組CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著高于對(duì)照組，而CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者CD4+T淋巴細(xì)胞、CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比較(個(gè)/μl,±s)

表2 兩組患者CD4+T淋巴細(xì)胞、CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比較(個(gè)/μl,±s)

CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù) CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)組別 例數(shù)治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 45 297.13±80.81 563.52±76.23 1 106.58±220.47 813.87±106.11試驗(yàn)組 45 315.72±79.62 678.44±98.66 1 058.76±211.64 706.10±97.35 t值 1.099 6.183 1.050 5.020 P值 0.193 0.013 0.202 0.019

2.3 兩組用藥不良反應(yīng)比較

試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。由于藥物不良反應(yīng)需要更換藥物的對(duì)照組有2例，試驗(yàn)組有3例，經(jīng)過(guò)對(duì)癥處理或更換藥物治療方案后不良反應(yīng)癥狀消除或減輕，繼續(xù)在門(mén)診抗病毒治療與隨訪，隨訪期間無(wú)死亡。

表3 兩組患者用藥不良反應(yīng)比較

3 討論

艾滋病是一種慢性傳染性疾病，可降低機(jī)體免疫力，損害患者消化系統(tǒng)、中樞系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)等多個(gè)系統(tǒng)，促使臟器功能衰竭，最終導(dǎo)致患者死亡。艾滋病的發(fā)生與機(jī)會(huì)性感染及腫瘤、淋巴結(jié)病變、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變有一定關(guān)系[6]。近年來(lái)，隨著人們生活方式越來(lái)越多元化，感染HIV的危險(xiǎn)因素逐漸增加，艾滋病發(fā)病率也呈逐年遞增趨勢(shì)，不僅嚴(yán)重危害了患者的身心健康，還給患者家庭與社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[7]。

目前，臨床對(duì)艾滋病患者主要采用抗病毒治療，抗病毒治療可以使血漿中的病毒明顯減少，其目的是通過(guò)抑制體內(nèi)病毒DNA復(fù)制，恢復(fù)或部分恢復(fù)免疫功能，減少機(jī)會(huì)性感染和并發(fā)癥的發(fā)生，從而降低死亡率，使患者的生存期得以延長(zhǎng)[8]。同時(shí)，抗病毒治療還能降低艾滋病的傳播率。對(duì)于艾滋病的抗病毒治療，開(kāi)始是單用一種抗病毒藥物如齊多夫定進(jìn)行治療，后來(lái)發(fā)現(xiàn)單一藥物容易產(chǎn)生耐藥性，影響療效。有學(xué)者提出了藥物聯(lián)合使用的“雞尾酒療法”，又稱“高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方法”[9]。此方法可使血漿中的病毒明顯減少，甚至無(wú)法檢測(cè)到病毒，并且可以長(zhǎng)期維持這一療效。此外，經(jīng)過(guò)治療后還可使被HIV破壞的人類免疫功能獲得恢復(fù)或部分恢復(fù)。但至于藥物如何選擇如何配伍，一直沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

臨床治療艾滋病的抗病毒藥物較多，如齊多夫定、奈韋拉平、依非韋倫、替諾福韋和拉米夫定等。齊多夫定屬于核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，常用抗病毒藥物，能結(jié)合病毒的DNA聚合酶，抑制DNA鏈增長(zhǎng)，從而使病毒復(fù)制受到抑制[10]。其是第一個(gè)用于治療艾滋病的藥物，對(duì)HIV復(fù)制具有很強(qiáng)的抑制作用，通過(guò)與逆轉(zhuǎn)錄酶的非底物結(jié)合部位結(jié)合而抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，因其療效確切，成為“雞尾酒療法”最基本的組合成分。依非韋倫是一種新型非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（蛋白酶抑制劑），適用于HIV-1感染，是國(guó)家提供的免費(fèi)艾滋病治療用藥之一，作用機(jī)制是通過(guò)與逆轉(zhuǎn)錄酶的非底物結(jié)合部位結(jié)合而抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的活性。依非韋倫因具有良好的耐藥性[11]，通常與其他抗病毒藥物聯(lián)合使用，能有效阻斷艾滋病的進(jìn)展。本研究中，所有患者選擇的基礎(chǔ)用藥為齊多夫定+依非韋倫，即核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑+非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。對(duì)照組在兩種藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合經(jīng)典藥物拉米夫定，試驗(yàn)組在兩種藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合新藥替諾福韋進(jìn)行治療。拉米夫定和替諾福韋均屬于核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，前者是較老的核苷類抗病毒藥物，而后者是最新的核苷類抗病毒藥物。拉米夫定的研發(fā)成功開(kāi)辟了核苷類藥物抗病毒的新紀(jì)元，拉米夫定能經(jīng)宿主細(xì)胞酶的作用，轉(zhuǎn)變?yōu)辇R多夫定三磷酸，以假底物的形式對(duì)RNA反轉(zhuǎn)錄酶產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，并參與到正在合成中的單鏈DNA中，使病毒DNA鏈的延長(zhǎng)終止[12]，即可通過(guò)阻斷病毒DNA的合成而發(fā)揮抗病毒作用，效果顯著。替諾福韋屬于新型核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，為腺嘌呤核苷類似物，能對(duì)HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的活性產(chǎn)生抑制作用，使HIV復(fù)制受到抑制，可治療艾滋病患者[13]。本研究結(jié)果顯示，替諾福韋聯(lián)合用藥效果優(yōu)于拉米夫定。

目前，艾滋病無(wú)法治愈，只有定期進(jìn)行復(fù)查，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理抗病毒藥物的不良反應(yīng)，監(jiān)測(cè)治療的效果，盡管無(wú)法使HIV完全清除，但能在一定程度上恢復(fù)患者的免疫功能，修復(fù)免疫系統(tǒng)，改善臨床預(yù)后[14]?；颊邔?shí)驗(yàn)室檢查內(nèi)容主要包括自身血液的實(shí)驗(yàn)室檢查，如肝腎功能和血液系統(tǒng)；還有藥物不良反應(yīng)的檢測(cè)如血細(xì)胞計(jì)數(shù)，反映治療效果的CD4+T淋巴細(xì)胞、CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、病毒載量等。在人體免疫系統(tǒng)中，CD4+T細(xì)胞是參與體液免疫的T細(xì)胞，CD8+T細(xì)胞就是參與細(xì)胞免疫的T細(xì)胞，CD4+T細(xì)胞能促進(jìn)B淋巴細(xì)胞的增殖與分化[15]；成熟的CD8+T細(xì)胞受抗原刺激活化，活化的CD8+T細(xì)胞可以使靶細(xì)胞裂解死亡，同時(shí)CD8+T細(xì)胞自身也會(huì)因此而凋亡。HIV主要攻擊人體的CD4+T細(xì)胞，在該細(xì)胞中繁殖，CD4+T細(xì)胞數(shù)量不足的情況下，CD8+T細(xì)胞不能完全發(fā)育成熟。另外，HIV還會(huì)在機(jī)體免疫系統(tǒng)內(nèi)持續(xù)復(fù)制，使CD4+T細(xì)胞遭受破壞，即便免疫系統(tǒng)能形成新的免疫細(xì)胞，但這類細(xì)胞依舊會(huì)感染HIV[16]，即使艾滋病患者自覺(jué)機(jī)體狀況良好，未出現(xiàn)癥狀，但體內(nèi)免疫細(xì)胞大量破壞，感染病毒的概率仍較高。

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療后CD4+淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與對(duì)照組比較上升幅度更高，而CD8+T細(xì)胞下降幅度更明顯，且不良反應(yīng)相對(duì)更少，提示艾滋病患者采用含替諾福韋的抗病毒藥物治療效果更理想。替諾福韋為新型藥物，具有良好的靶向性，只在肝細(xì)胞內(nèi)水解，對(duì)腎臟的毒性和骨骼代謝影響較小，具有強(qiáng)效、低耐藥率的特點(diǎn)。另外，替諾福韋還能在一定程度上下調(diào)轉(zhuǎn)氨酶，發(fā)揮肝臟保護(hù)作用；而拉米夫定耐藥性較強(qiáng)，有研究顯示，拉米夫定使用一年后病毒出現(xiàn)反彈，患者轉(zhuǎn)氨酶再度升高[17]。替諾福韋+拉米夫定+依非韋倫治療艾滋病，能明顯提升患者免疫功能，重建免疫系統(tǒng)，修復(fù)受損的免疫系統(tǒng)，且用藥具有較好安全性。兩組不良反應(yīng)的處理：1）胃腸不適，主要表現(xiàn)為腹瀉、嘔吐、腹脹和惡心等，但大部分患者癥狀不嚴(yán)重，可繼續(xù)治療，配合對(duì)癥干預(yù)，或?yàn)榱司徑獍Y狀，指導(dǎo)患者進(jìn)食時(shí)服用抗病毒藥物，此舉能使一些消化系統(tǒng)藥物不良反應(yīng)減少；2）皮疹，諸多抗病毒藥物可導(dǎo)致皮疹，尤其是非核苷類藥物，若患者治療期間出現(xiàn)中度皮疹，且合并黏膜受累、發(fā)熱，需檢測(cè)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶，并對(duì)患者皮疹變化進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，必要時(shí)可邀請(qǐng)HIV專家會(huì)診，做緊急評(píng)估，避免癥狀惡化；3）睡眠質(zhì)量差，由于艾滋病患者需要終身用藥，而在長(zhǎng)期用藥治療過(guò)程中，患者會(huì)出現(xiàn)不同類型及程度的不良反應(yīng)，其中多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)疼痛癥狀，導(dǎo)致患者身心狀況不佳，睡眠質(zhì)量也隨之下降[18]。對(duì)于這種情況，臨床可采取物理干預(yù)與藥物治療并行的措施，物理干預(yù)包括使用眼罩、耳塞等；而藥物治療則是使用短效鎮(zhèn)靜催眠藥等。

綜上所述，對(duì)艾滋病患者采用拉米夫定+依非韋倫+替諾福韋治療療效確切，安全可靠。