陳健行， 厚皎皎， 王嘉儀， 巴 彥， 趙旭東，2， 史靖宇，2

(1. 同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海 200092； 2. 上海市浦東新區(qū)精神衛(wèi)生中心暨同濟(jì)大學(xué)附屬精神衛(wèi)生中心臨床心理科，上海 200120)

精神分裂癥病因尚不清晰、發(fā)病機(jī)制不明確，是一種起病年齡早，病程長，對(duì)患者社會(huì)功能有重大損害的疾病，在我國其終生患病率達(dá)0.5%，同時(shí)會(huì)給患者帶來極大的疾病負(fù)擔(dān)[1-3]。精神分裂癥的高發(fā)年齡集中于青壯年，而青壯年正是生產(chǎn)社會(huì)資料積累的核心期，疾病導(dǎo)致的社會(huì)功能低下和認(rèn)知功能受損會(huì)很大程度地影響患者的生活，這對(duì)個(gè)人及其家庭的生活和經(jīng)濟(jì)損害是不可估量的[4]。這些患者在確診之前，就已經(jīng)受到了一些精神病性癥狀的困擾，如難以確定的幻覺體驗(yàn)、猜疑被害觀念等，只是這些癥狀尚未達(dá)到精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，受擾者不會(huì)堅(jiān)信這些體驗(yàn)，其發(fā)生的頻率和持續(xù)時(shí)間往往較短，具有這些前驅(qū)期癥狀者被稱為精神病超高風(fēng)險(xiǎn)群體(ultra-high risk for psychosis, UHR)[5]。目前對(duì)精神分裂癥的診斷，病理生理學(xué)的研究還難以明確病因[6]，大量研究將關(guān)注點(diǎn)放到了對(duì)UHR的研究上，以探索可能的病理過程。神經(jīng)生物學(xué)[7]和表觀遺傳學(xué)[8-9]的研究發(fā)現(xiàn)這些病理過程有較為明確的生物學(xué)基礎(chǔ)，提示了此類研究有重要的研究價(jià)值。大學(xué)生UHR群體存在社會(huì)心理功能受損[10]，并且其抑制控制能力受損早于精神疾病的發(fā)作[11]，本研究將進(jìn)一步探索該群體在抑制和沖動(dòng)方面的行為表現(xiàn)，并探索部分社會(huì)心理因素與其抑制功能的相關(guān)性，為精神分裂癥的預(yù)防和UHR群體早期干預(yù)提供啟示與依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 樣本篩查

本研究采用了兩階段篩查法檢查大學(xué)生中的UHR群體。在2017年10月—2018年10月，第1階段對(duì)某985高校總計(jì)9 039名大學(xué)生進(jìn)行了前驅(qū)期問卷[(4 675名接受PQ-16(prodromal questionnaire-16 items)和4 364名接受PQ-B(prodromal questionnaire-brief version)]的篩查，問卷總共回收7 401份(81.9%)。通過精神病性陽性癥狀自評(píng)以及癥狀痛苦程度計(jì)分，得分越高處于精神病前驅(qū)期的可能性越大，提示存在風(fēng)險(xiǎn)，建議做進(jìn)一步診斷。研究依托于科研項(xiàng)目，采用了兩種前驅(qū)期問卷分別對(duì)兩批大學(xué)新生進(jìn)行初篩，兩種初篩問卷的內(nèi)容和結(jié)構(gòu)具有一致性。第二階段，即PQ-16篩查超過9分[12]及PQ-B[13]篩查超過16分者，接受只包括陽性癥狀評(píng)估的簡版結(jié)構(gòu)化的前驅(qū)期癥狀定式訪談(structured interview for prodromal syndromes， SIPS)，對(duì)于存在3分以上陽性癥狀的大學(xué)生將接受完整的SIPS訪談，篩查到共計(jì)35人存在弱化陽性綜合征(attenuated psychosis syndrome， APS)癥狀，符合UHR的診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]，檢出率0.387%。在2019年10月，對(duì)此35人進(jìn)行SIPS隨訪，6人脫落，11人緩解，符合診斷標(biāo)準(zhǔn)并且參與本研究者共17人。招募了23名大學(xué)生作為健康對(duì)照組(healthy control， HC)。

排除標(biāo)準(zhǔn): (1) 按照DSM-IV標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)在或既往曾被診斷為精神分裂癥譜系疾??；(2) 按照DSM-IV標(biāo)準(zhǔn)被診斷為譫妄、癡呆、健忘或其他認(rèn)知障礙、智力發(fā)育障礙(IQ<80)、軀體疾病所致精神障礙；(3) 腦外傷、癲癇或其他已知的中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性疾病者；(4) 曾連續(xù)服用過抗精神病藥、抗抑郁藥、情感穩(wěn)定劑等超過2周者；(5) 具有可能影響試驗(yàn)正常進(jìn)行的嚴(yán)重軀體疾病或軀體缺陷(如聽力和視力明顯下降)。研究通過同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)倫理委員會(huì)審批(倫理編號(hào)： 2016yxy07)。

1.2 問卷量表

使用自編調(diào)查問卷收集被試的基本社會(huì)人口學(xué)資料，并采用以下量表評(píng)估精神病理癥狀及社會(huì)心理特征:

(1) 大五人格量表簡化版(neuroticism extraversion openness five-factor inventory， NEO-FFI)[15]，由姚若松等翻譯，經(jīng)驗(yàn)證適用于大學(xué)生人群，量表共60條目，分為開放性、責(zé)任心、外傾性、宜人性、神經(jīng)質(zhì)5個(gè)維度，用于評(píng)估人格傾向。

(2) GAD-7(generalized anxiety disorder-7)[16]量表，共7條目，由李春波等翻譯，用于評(píng)估焦慮水平。

(3) PHQ-9(patient health questionnaire-9)[17]量表，共9條目，由吳海蘇等翻譯，用于評(píng)估抑郁水平。

(4) PQ-16[12]，共16個(gè)條目，由陳發(fā)展等翻譯，用于精神病前驅(qū)期癥狀的初篩。

(5) PQ-B[13]，共21個(gè)條目，由王璐等翻譯，用于精神病前驅(qū)期癥狀的初篩。

(6) BIS-11(barratt impulsiveness scale-11)[18]，共26條目，分為注意力沖動(dòng)性，無計(jì)劃沖動(dòng)性，運(yùn)動(dòng)沖動(dòng)性3個(gè)維度，由周亮等翻譯，用于評(píng)估沖動(dòng)性。

(7) 家庭功能量表[19]，共60條目，分為問題解決、溝通與交流、家庭角色、情感反應(yīng)、情感介入、行為控制6個(gè)維度，由李榮風(fēng)譯編，用于評(píng)估家庭功能。

(8) 心理彈性量表中文版(CD-RISC, Connor-Davidson resilience scale)，總共有25個(gè)條目，由于肖楠翻譯，用于評(píng)估被試者的心理彈性狀況[20]。

(9) 一般自我效能量表評(píng)估被試的自尊程度[21]，共10條目，由Schwarzer與張建新翻譯，用于評(píng)估自尊程度。

(10) 青少年生活事件量表[22]，共27條目，由劉賢臣等編制，用于評(píng)估負(fù)性生活事件及其影響構(gòu)成。

被試接受行為學(xué)測(cè)量之后通過手機(jī)登錄后在線完成以上問卷量表測(cè)評(píng)。

1.3 行為學(xué)測(cè)量

本研究使用Go/Nogo反應(yīng)抑制范式試驗(yàn)以及反向?qū)W習(xí)范式(RLT, reversal learning task)的風(fēng)險(xiǎn)決策試驗(yàn)來評(píng)估被試的沖動(dòng)及抑制的功能。行為程序由E-prime 2.0程序(美國PST公司，Psychology Software Tools, INC)編集，被試通過同一臺(tái)計(jì)算機(jī)操作，測(cè)量前接受指導(dǎo)語引導(dǎo)熟悉試驗(yàn)流程及操作。

Go/Nogo反應(yīng)抑制試驗(yàn)改編于Steele等[23]廣泛應(yīng)用于腦科學(xué)研究的范式，被試需要在看到視覺信號(hào)(Go信號(hào)“X”，Nogo信號(hào)“K”)后做出正確的按鍵反應(yīng)。左手食指(C鍵)和左手中指(Z鍵)分別對(duì)應(yīng)Go信號(hào)(206次，82.4%)及Nogo(44次，17.6%)信號(hào)。前10 s屏幕中央呈現(xiàn)十字注視點(diǎn)，被試看到信號(hào)后需要快速按下按鍵，每個(gè)試次間隔時(shí)間為1、1.5、2 s不等。信號(hào)以偽隨機(jī)模式呈現(xiàn)，見圖1。

圖1 Go/Nogo反應(yīng)抑制試驗(yàn)流程圖Fig.1 Process of Go/Nogo response inhibition task

RLT試驗(yàn)中被試的不靈活性反映出其沖動(dòng)控制受損[24]，可以在低級(jí)執(zhí)行功能的反應(yīng)抑制Go/Nogo測(cè)量之上，測(cè)量具有認(rèn)知因素的沖動(dòng)行為特征[25]。被試每輪有80元的金額模擬投資，投資范圍為0～10元(通過按鍵選擇)，對(duì)方將有可能會(huì)返還雙倍投資或者侵吞投資，被試需要在總共4輪32次的投資中獲得盡量多的金錢。在A輪D輪試驗(yàn)中，返還雙倍行為將會(huì)多于侵吞行為(7∶1)，在B輪C輪試驗(yàn)中，情況相反(1∶7)。被試需要判斷對(duì)方的可信度，并作出極端的投資行為確保收益，平均每輪投資額與5相減后的絕對(duì)值記為表現(xiàn)分，見圖2。

圖2 反向?qū)W習(xí)風(fēng)險(xiǎn)決策試驗(yàn)流程圖Fig.2 Process of reverse learning risk-taking task

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)兩組的性別、民族、利手、是否為獨(dú)生子女、大學(xué)前居住地、是否為剖腹產(chǎn)進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，對(duì)行為學(xué)實(shí)驗(yàn)得到的反應(yīng)時(shí)、錯(cuò)誤數(shù)、表現(xiàn)分，以及各個(gè)量表得到的評(píng)分進(jìn)行t檢驗(yàn)，不符合t檢驗(yàn)條件的采用非參數(shù)檢驗(yàn)。對(duì)被試的行為學(xué)得分與各項(xiàng)量表評(píng)分進(jìn)行Spearman相關(guān)分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 社會(huì)人口學(xué)資料

UHR組和健康對(duì)照組在性別、民族、利手、是否獨(dú)生子女、居住地和出生時(shí)狀況等變量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，UHR組的平均年齡為(19.29±0.772)歲，健康對(duì)照組的平均年齡為(19.43±1.343)歲，社會(huì)人口學(xué)資料見表1。

表1 被試社會(huì)人口學(xué)資料

2.2 行為學(xué)測(cè)試結(jié)果

t檢驗(yàn)結(jié)果表明兩組群體的行為學(xué)試驗(yàn)表現(xiàn)的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但其沖動(dòng)和抑制功能表現(xiàn)低于健康對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 反應(yīng)抑制任務(wù)反應(yīng)時(shí)及錯(cuò)誤數(shù)和反向?qū)W習(xí)任務(wù)表現(xiàn)分

2.3 社會(huì)心理學(xué)問卷量表測(cè)評(píng)結(jié)果

問卷測(cè)評(píng)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，UHR群體的心理彈性、自尊水平以及家庭功能差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。大五人格，BIS-11的部分維度以及GAD-7，PHQ-9，PQ-16量表存在顯著性差異，見表3。這些量表提示UHR群體神經(jīng)質(zhì)人格特征(P=0.038)，以及更高的沖動(dòng)性(P=0.001)、焦慮抑郁水平(P<0.05)。

表3 心理社會(huì)因素問卷量表測(cè)評(píng)結(jié)果

2.4 相關(guān)分析

為探索UHR群體的抑制能力與心理社會(huì)因素的相關(guān)性，將行為測(cè)試結(jié)果與各問卷量表結(jié)果進(jìn)行相關(guān)分析，得到以下顯著結(jié)果: UHR組的反應(yīng)抑制試驗(yàn)犯錯(cuò)誤的次數(shù)與反應(yīng)抑制的反應(yīng)時(shí)呈負(fù)相關(guān)(P=0.038)，與PHQ-9得分呈顯著正相關(guān)(P=0.005)，與BIS-11呈正相關(guān)(P=0.023)，與BIS-11中的注意力沖動(dòng)性因子呈顯著正相關(guān)(P=0.003)。反應(yīng)抑制的反應(yīng)時(shí)與喪失事件呈正相關(guān)(P=0.013)。UHR組在反向?qū)W習(xí)試驗(yàn)中的表現(xiàn)分與是否為獨(dú)生子女(是/否)呈正相關(guān)(P=0.046)；與大五人格的嚴(yán)謹(jǐn)性呈負(fù)相關(guān)(P=0.022)；與BIS-11中的無計(jì)劃沖動(dòng)性呈正相關(guān)(P=0.012)；與UHR群體的猜疑/被害觀念陽性癥狀呈負(fù)相關(guān)(P=0.039)。其余問卷量表結(jié)果與行為學(xué)表現(xiàn)不存在顯著相關(guān)，見表4。

表4 UHR的行為學(xué)結(jié)果與量表結(jié)果相關(guān)分析結(jié)果

3 討 論

本研究的行為學(xué)試驗(yàn)中，大學(xué)生精神病UHR群體的沖動(dòng)和抑制功能表現(xiàn)低于一般人群，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這和Susann等使用同樣范式的研究[11]不一致，且也有研究提示精神病UHR人群存在此類執(zhí)行功能的缺損，考慮本研究需要更多的樣本量及試次[26]。

在多個(gè)社會(huì)心理學(xué)變量上，UHR組和健康對(duì)照組表現(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，提示了心理干預(yù)的潛在重要靶點(diǎn)，這些心理干預(yù)在本領(lǐng)域有著重要意義[27]。研究結(jié)果提示UHR群體有著更高的神經(jīng)質(zhì)人格特征，更高的沖動(dòng)水平，更多地在人際關(guān)系中受挫，同時(shí)也更多地遭受焦慮抑郁困擾，并伴隨較低的情緒穩(wěn)定性、更易體會(huì)消極情緒、易敏感沖動(dòng)，作為UHR的風(fēng)險(xiǎn)因素存在帶來不良后果的可能[28],同時(shí)神經(jīng)質(zhì)人格特征也被認(rèn)為是精神病的易感因素[29]。本研究發(fā)現(xiàn)精神病UHR個(gè)體相較于一般大學(xué)生BIS-11得分更高，存在更多的沖動(dòng)性，這和Lee等[30]的研究是一致的，他們發(fā)現(xiàn)扣帶回前皮質(zhì)的灰質(zhì)容量與被試的無計(jì)劃沖動(dòng)性存在關(guān)聯(lián)，推測(cè)在UHR群體中其沖動(dòng)性的增加可能存在生物學(xué)基礎(chǔ)。本研究發(fā)現(xiàn)UHR群體有更高的焦慮抑郁水平，這與先前的研究一致[28，31]，精神病風(fēng)險(xiǎn)癥狀合并焦慮抑郁會(huì)帶來適應(yīng)不良和功能損害[32]，提示UHR群體需要得到早期關(guān)注，即使是針對(duì)焦慮抑郁癥狀的干預(yù)也有望優(yōu)化病程。另一方面，問卷測(cè)評(píng)得到的心理彈性、自尊水平以及家庭功能陰性結(jié)果，提示著大學(xué)生UHR群體有較好的保護(hù)因素，這些因素一定程度上解釋了其雖然受癥狀影響，卻能夠通過高考的篩選進(jìn)入到高校，表現(xiàn)出良好的學(xué)習(xí)能力、社會(huì)能力、適應(yīng)能力。

臨床中，青少年群體的社會(huì)功能對(duì)預(yù)測(cè)和識(shí)別精神病具有重要意義[33]本研究希望通過相關(guān)分析尋找影響UHR群體社會(huì)功能的潛在社會(huì)心理因素。相關(guān)分析結(jié)果提示，任務(wù)表現(xiàn)和抑郁、沖動(dòng)水平、人際關(guān)系生活事件、猜疑被害觀念呈負(fù)相關(guān)，既往研究發(fā)現(xiàn)低社會(huì)功能與執(zhí)行功能(包括反應(yīng)抑制)的受損有著重要的聯(lián)系[34]，特別是和注意力相關(guān)的方面[35]。在反應(yīng)抑制實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)隨著反應(yīng)時(shí)間的增長，被試的錯(cuò)誤數(shù)也會(huì)減少，當(dāng)被試用更長的時(shí)間進(jìn)行判斷也會(huì)帶來更準(zhǔn)確的結(jié)果。但另一方面反應(yīng)時(shí)增長可以理解為認(rèn)知加工能力受損的表現(xiàn)[36]，而犯錯(cuò)誤同樣也是抑制失敗的表現(xiàn)[23]，故在未來的研究中需要進(jìn)一步考慮兩者間的相互影響。相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)BIS-11的注意力沖動(dòng)性與反應(yīng)抑制失敗存在正相關(guān)，這和Hege等[37]的發(fā)現(xiàn)一致，這同時(shí)也有神經(jīng)生物學(xué)佐證: Kaladjian等[38]發(fā)現(xiàn)BIS-11評(píng)分與反應(yīng)抑制試驗(yàn)誘發(fā)的精神分裂癥患者右腹外側(cè)前額葉皮層(VLPFC, ventrolateral prefrontal cortex)異常激活有關(guān)，這一結(jié)果也提示著注意缺陷癥狀的潛在可能。與反應(yīng)抑制表現(xiàn)存在負(fù)相關(guān)的變量還有UHR群體的抑郁狀態(tài)，尚無法判定抑郁是由于精神分裂癥前驅(qū)期患者執(zhí)行功能下降而呈現(xiàn)出的陰性癥狀表現(xiàn)，還是抑郁直接導(dǎo)致的執(zhí)行功能下降[39]。UHR被試的猜疑被害觀念越強(qiáng)，其反向?qū)W習(xí)決策表現(xiàn)越差，王璐[40]的研究發(fā)現(xiàn)在精神分裂癥患者及其一級(jí)親屬之中存在此功能損傷，并認(rèn)為這源于額葉-紋狀體以及額葉-頂葉環(huán)路的功能障礙。精神分裂癥患者中精神病性癥狀越嚴(yán)重，功能受損程度越高[41]，本研究發(fā)現(xiàn)在UHR群體中處猜疑被害觀念之外，其余精神病性陽性癥狀并未顯著影響到反應(yīng)抑制和沖動(dòng)相關(guān)的認(rèn)知功能，考慮在精神病病程中猜疑被害觀念癥狀會(huì)最早帶來功能損傷的可能。喪失作為一種負(fù)性生活事件會(huì)導(dǎo)致創(chuàng)傷性的心理應(yīng)激體驗(yàn)[42]，出現(xiàn)諸如麻木、過度緊張等狀態(tài)，考慮到在Go/Nogo實(shí)驗(yàn)中誘發(fā)的應(yīng)激場(chǎng)景，在本研究中也發(fā)現(xiàn)了與反應(yīng)時(shí)呈正相關(guān)的特點(diǎn)，提示存在的反應(yīng)抑制與創(chuàng)傷存在的關(guān)聯(lián)[43]。過去研究中發(fā)現(xiàn)大學(xué)生UHR群體中自尊、心理彈性等心理特征水平較差[10]，在本研究中并未發(fā)現(xiàn)這些特征會(huì)和他們的反應(yīng)及抑制功能有顯著關(guān)聯(lián)，考慮UHR的認(rèn)知功能受損與心理特征功能之間并未相互影響，可能會(huì)是其他因素導(dǎo)致了兩者的水平下降。

本研究所關(guān)注的精神病高風(fēng)險(xiǎn)群體，具有未使用藥物干預(yù)，非求助人群，年齡分布集中等特點(diǎn)，是在大學(xué)生普通人群中進(jìn)行的篩查，有更低的依從性[44]。此外，大學(xué)生人群通過了高考的篩選，認(rèn)知水平較高，故在此人群中精神病超高危個(gè)體的而檢出率更低，致使本研究招募到的精神病UHR樣本較小，這是本研究的局限性之一。因此，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面，在樣本量較少的情況下應(yīng)該考慮進(jìn)一步增加試次以確保試驗(yàn)主效應(yīng)的充分性。參考黃悅勤的方法[45]，通過樣本量計(jì)算，各行為學(xué)結(jié)果需要達(dá)到α=0.05，β=0.1的檢驗(yàn)水準(zhǔn)及效能，推薦入組106例UHR個(gè)體并設(shè)置等量對(duì)照。同時(shí)需要進(jìn)行長期的縱向研究探索UHR群體的轉(zhuǎn)歸過程與各項(xiàng)重要心理認(rèn)知功能的聯(lián)系。本研究發(fā)現(xiàn)的UHR群體存在更高的焦慮抑郁程度和沖動(dòng)性也提示著進(jìn)行早期干預(yù)的必要性，通過認(rèn)知行為療法(cognitive behavioral therapy, CBT)治療可以有效緩解癥狀，降低發(fā)病率[46]，提示干預(yù)是有效且可行性的。未來的研究方向可以考慮進(jìn)一步探索大學(xué)生群體和求助群體之間是否存在臨床轉(zhuǎn)歸以及病理心理特征上的區(qū)別；如何開展有效的干預(yù)和預(yù)防措施，并探索干預(yù)療效的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制；擴(kuò)大樣本量，并且探索社會(huì)文化因素對(duì)發(fā)病的影響。