鄧旭輝，陳俊斌，楊志，王定佑

作者單位：512025韶關(guān)，汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬粵北人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病(NIID)為一種罕見的以中樞神經(jīng)、周圍神經(jīng)以及內(nèi)臟器官細(xì)胞核內(nèi)存在嗜酸性透明包涵體為特征的慢性進(jìn)展性神經(jīng)退行性疾病[1]。現(xiàn)報(bào)告1例經(jīng)皮膚活檢確診的NIID患者如下。

1 病例患者，女性，62歲，因“記憶力下降、行走緩慢、卒中樣發(fā)作8年，加重半個(gè)月”于2020年1月12日入院?；颊?年前開始無明顯誘因出現(xiàn)記憶力下降，以近記憶力下降為主。反應(yīng)稍遲鈍，言語及表情減少，行走變慢，自覺全身乏力。上述癥狀逐漸加重，并反復(fù)多次出現(xiàn)發(fā)作性言語困難、理解障礙、不認(rèn)識家人、行走困難，每次持續(xù)數(shù)天至十余天不等，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療后好轉(zhuǎn)。半個(gè)月前患者再次出現(xiàn)言語困難、理解障礙、不能行走，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療效果不佳，為進(jìn)一步治療入住我院。既往無高血壓、糖尿病、心臟病、肝炎及結(jié)核史，無類似家族病史。入院查體：神志清楚，神情淡漠，混合性失語，雙眼裂等大，眼瞼無下垂，雙眼球活動(dòng)配合欠佳，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3.0 mm，對光反射靈敏。張口伸舌不配合。四肢肌張力正常。四肢活動(dòng)遲緩，雙上肢可見不自主震顫。共濟(jì)運(yùn)動(dòng)、深淺感覺檢查不配合。四肢腱反射減弱。雙下肢病理征均陰性。腦膜刺激征陰性。輔助檢查：頭顱MRI DWI示皮髓交界區(qū)綢帶樣高信號(圖1)。皮膚病理活檢示部分汗腺細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和纖維細(xì)胞的核內(nèi)可見嗜酸性包涵體(HE染色)；部分汗腺細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和纖維細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)可見P62抗體、泛素抗體強(qiáng)陽性染色的包涵體(免疫組織化學(xué)染色)(圖2)。診斷：NIID。入院后予改善循環(huán)、護(hù)腦等治療。第10 d起患者癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，在攙扶下能緩慢行走，開始能聽懂他人言語及有少量言語表達(dá)，出院后2周患者癥狀明顯改善，但未完全恢

圖1 頭顱影像學(xué)檢查示皮髓質(zhì)交界區(qū)綢帶樣高信號 A：頭顱MRI T1WI；B：頭顱MRI DWI 圖2 皮膚活檢病理學(xué)檢查 A：部分皮膚汗腺細(xì)胞核內(nèi)可見圓形或類圓形的嗜酸性包涵體(箭頭所指)(HE染色，×400)；B：部分皮膚汗腺細(xì)胞核內(nèi)可見P62抗體染色陽性的包涵體(箭頭所指)(免疫組織化學(xué)染色，×400)；C：部分皮膚汗腺細(xì)胞核內(nèi)可見泛素抗體染色陽性的包涵體(箭頭所指)(免疫組織化學(xué)染色，×400)

復(fù)至此次起病前。

2 討論1968年Lindenberg等[2]首次報(bào)道了1例28歲的自小有進(jìn)行性肌張力增高和共濟(jì)失調(diào)的男性智障患者，病理檢查發(fā)現(xiàn)其大腦和內(nèi)臟器官中廣泛存在嗜酸性核內(nèi)包涵體。1980年Sung等[3]報(bào)道了1例患有罕見的神經(jīng)元退行性疾病的21歲女性患者，表現(xiàn)為行為異常、不自主運(yùn)動(dòng)、共濟(jì)失調(diào)、癡呆、癲癇發(fā)作，病理檢查發(fā)現(xiàn)幾乎所有神經(jīng)系統(tǒng)普遍存在核內(nèi)嗜酸性透明包涵體，當(dāng)時(shí)稱之為神經(jīng)元核內(nèi)透明樣包涵體病。之后該病陸續(xù)在歐美及日本被報(bào)道，現(xiàn)將其稱為NIID。

NIID的病理生理機(jī)制目前尚不明確，特征性病理改變?yōu)椴煌潭鹊纳窠?jīng)元脫失，中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)及部分內(nèi)臟器官的細(xì)胞核內(nèi)嗜酸性透明包涵體(NII)。以往通過神經(jīng)活檢、直腸活檢、尸檢確診，生前診斷較困難。2011年日本學(xué)者Sone等[4]研究證實(shí)皮膚活檢可確診NIID。本例患者在外院曾多次誤診，通過皮膚活檢最終確診為NIID。2019年Tian等[5]通過長讀長測序首次揭示了NIID與NOTCH2NLC基因中GGC異常重復(fù)擴(kuò)增相關(guān)。Sone等[6]在2019年進(jìn)一步證實(shí)了該結(jié)論。但能否通過基因檢測確診NIID還需進(jìn)一步研究。

NIID根據(jù)遺傳方式可分為散發(fā)型與家族型，根據(jù)發(fā)病年齡分為兒童、少年及成人型。本病臨床罕見，男女均可發(fā)病，其臨床表現(xiàn)存在高度異質(zhì)性，常被誤診。本病多隱匿起病，慢性病程，因此被認(rèn)為是一種慢性神經(jīng)變性疾病。累及CNS皮質(zhì)可表現(xiàn)為癡呆、意識障礙、精神異常、卒中樣發(fā)作、癲癇發(fā)作、行動(dòng)遲緩等，累及錐體外系可表現(xiàn)為震顫、肌張力障礙，累及小腦系統(tǒng)可表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)，累及周圍神經(jīng)系統(tǒng)可表現(xiàn)為多發(fā)性周圍神經(jīng)病，累及自主神經(jīng)系統(tǒng)則表現(xiàn)為泌尿生殖系統(tǒng)、胃腸道功能障礙等。本例患者表現(xiàn)為記憶力下降、行走緩慢、卒中樣發(fā)作及雙上肢不自主震顫，提示患者CNS皮質(zhì)及錐體外系均受累，患者四肢腱反射均減弱，考慮存在周圍神經(jīng)受累。

本病需與腦血管病、自身免疫性腦炎、腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、多系統(tǒng)萎縮、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)等疾病相鑒別。兒童或少年起病的NIID頭顱影像學(xué)不具有特征性表現(xiàn)，常見小腦萎縮及四腦室擴(kuò)大。成人起病的NIID影像學(xué)具有特征性表現(xiàn)，大部分患者頭顱MRI DWI上顯示持續(xù)存在的皮髓質(zhì)交界處綢帶樣高信號。該表現(xiàn)隨時(shí)間發(fā)展逐步進(jìn)展，但絕不向深處白質(zhì)進(jìn)展[7]。本例患者頭顱MRI DWI上顯示特征性的皮髓質(zhì)交界處綢帶樣高信號，初步考慮NIID，最終通過皮膚活檢確診。

本病目前尚無有效治療方法，臨床上多以對癥治療為主。該病患者起病緩慢，逐漸進(jìn)展，最終完全喪失生活自理能力，往往因肺部感染、營養(yǎng)不良等死亡。

該病患者臨床上具有中樞神經(jīng)、周圍神經(jīng)、自主神經(jīng)等廣泛的神經(jīng)癥狀，頭顱MRI DWI上皮髓質(zhì)交界區(qū)高信號是本病的特征性影像表現(xiàn)，在臨床中遇到類似的患者需考慮NIID可能，通過皮膚活檢可確診。

志謝：本文皮膚活檢得到首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科張?jiān)趶?qiáng)教授的幫助。