石葉軍，荊玉雷，李超生，劉勇

阿替普酶(rt-PA)靜脈溶栓是治療急性缺血性腦卒中(AIS)的有效方法。對(duì)于發(fā)病3～4.5 h的患者，國(guó)內(nèi)外指南[1-2]均推薦應(yīng)用rt-PA靜脈溶栓。然而，rt-PA靜脈溶栓的血管再通率僅為46%，開(kāi)通的血管中仍有14%～34%會(huì)再次發(fā)生閉塞[3]。導(dǎo)致血管再閉塞的主要原因是rt-PA靜脈溶栓后誘導(dǎo)的高凝及血小板活化。替羅非班是一種非肽類的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GP Ⅱb/Ⅲa)受體拮抗劑，可以有效阻斷GP Ⅱb/Ⅲa受體與纖維蛋白的結(jié)合，從而發(fā)揮抗血栓作用[4]。近年多項(xiàng)研究[5-8]發(fā)現(xiàn)，rt-PA靜脈溶栓后聯(lián)合替羅非班治療相對(duì)安全，不增加出血及死亡風(fēng)險(xiǎn)，但是對(duì)神經(jīng)功能改善方面的結(jié)果仍有爭(zhēng)議。有研究[9-10]表明，rt-PA靜脈溶栓后聯(lián)合替羅非班未能改善患者神經(jīng)功能?！短媪_非班在動(dòng)脈粥樣硬化性腦血管疾病中的臨床應(yīng)用專家共識(shí)》[11]推薦替羅非班作為靜脈溶栓的輔助治療(Ⅱa級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù))，但該療法的臨床使用經(jīng)驗(yàn)仍相對(duì)不足，給藥時(shí)機(jī)、劑量、療程等仍需進(jìn)一步探索。rt-PA靜脈溶栓后24 h內(nèi)是神經(jīng)功能惡化、血管再閉塞和卒中進(jìn)展的高發(fā)時(shí)間段[12-13]，而替羅非班對(duì)溶栓后24 h內(nèi)的神經(jīng)功能惡化的有效性、安全性尚無(wú)定論。本文擬系統(tǒng)評(píng)價(jià)AIS患者rt-PA靜脈溶栓聯(lián)合替羅非班的安全性和有效性，以及替羅非班對(duì)溶栓24 h內(nèi)出現(xiàn)的神經(jīng)功能惡化的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 截至2021年6月，檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane圖書(shū)館、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)中rt-PA靜脈溶栓聯(lián)合替羅非班與單純r(jià)t-PA靜脈溶栓治療AIS的對(duì)照研究。采用主題詞結(jié)合關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，英文主題詞/關(guān)鍵詞：“cerebrovascular accident”、“brain ischemia/infarc-tion”、“cerebral ischemia/infarction”、“tirofiban”、“glycoprotein Ⅱb-Ⅲa inhibitor”、“alteplase”、“rt-PA”；中文主題詞/關(guān)鍵詞：“腦血管事件”、“腦梗塞”、“腦卒中”、“腦梗死”、“腦缺血”、“替羅非班”、“阿替普酶”。對(duì)納入的已發(fā)表文章和相關(guān)綜述文章的參考文獻(xiàn)進(jìn)行手動(dòng)檢索，以保證查全率。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) (1)試驗(yàn)設(shè)計(jì)為rt-PA靜脈溶栓聯(lián)合替羅非班與單純r(jià)t-PA靜脈溶栓治療的對(duì)照研究，不包括血管內(nèi)治療的研究；(2)研究對(duì)象為急性缺血性腦卒中患者；(3)出版語(yǔ)言限中文及英文，國(guó)籍不限，中文文獻(xiàn)限于核心期刊；(4)剔除綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、病例報(bào)告、數(shù)據(jù)不全、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 結(jié)局指標(biāo) (1)安全性指標(biāo)：顱內(nèi)出血(ICH)發(fā)生率、癥狀性腦出血(sICH)發(fā)生率、其他系統(tǒng)出血發(fā)生率和死亡率；(2)有效性指標(biāo)：NIHSS評(píng)分、預(yù)后良好率(3個(gè)月時(shí)mRs評(píng)分≤2分患者所占比率)。

1.4 數(shù)據(jù)提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)，由2位研究者各自獨(dú)立對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。如遇到差異，共同查閱全文，通過(guò)討論來(lái)解決分歧或讓第三方評(píng)價(jià)者來(lái)進(jìn)行判斷。納入的隨機(jī)對(duì)照研究根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估文獻(xiàn)質(zhì)量。通過(guò)隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、研究者與受試者施盲、研究結(jié)局盲法評(píng)價(jià)、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚等評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。納入的非隨機(jī)對(duì)照研究采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(NOS)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量[14]。滿分為9分，≥5分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。由2位研究者獨(dú)立完成文獻(xiàn)評(píng)價(jià)并交叉核對(duì)，若有分歧通過(guò)討論或?qū)で蟮谌浇鉀Q。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用stata 15.1軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料采用率差(RD)合并統(tǒng)計(jì)量。以各效應(yīng)量及其95%CI表示結(jié)果。若各研究之間無(wú)異質(zhì)性(P≥0.1或I2≤50%)，則選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 文獻(xiàn)檢索流程見(jiàn)圖1。初檢文獻(xiàn)389篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)25篇，閱讀題目摘要排除302篇，閱讀全文排除綜述、病例報(bào)告、重復(fù)數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)不全53篇文獻(xiàn)，最終納入9篇(英文4篇，中文5篇)。9項(xiàng)研究共計(jì)1 012例患者，rt-PA+替羅非班聯(lián)合組(聯(lián)合用藥組)547例，單純r(jià)t-PA組465例。文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入分析的9項(xiàng)研究中，7項(xiàng)為回顧性病例對(duì)照研究，2項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究。采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)對(duì)納入的2項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[5,7]進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)(表2)；7項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究[6,8-10,15-17]采用NOS評(píng)價(jià)量表進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，NOS評(píng)分均≥5分。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

表1 納入研究相關(guān)臨床資料[M(Q25,Q75),x±s]作者及年份研究類型例數(shù)(例)聯(lián)合組rt-PA組入院時(shí)NIHSS評(píng)分(分)聯(lián)合組rt-PA組rt-PA劑量聯(lián)合組rt-PA組Seitz等[17],2003年回顧性 37119 15(8,26)14(7,25)(24±9)mg0.9 mg/kgLi等[8],2016年回顧性 41418(4,18)10(4,18)0.9 mg/kg0.9 mg/kgLiu等[7],2019年隨機(jī)對(duì)照聯(lián)合組177例(根據(jù)溶栓后替羅非班給予時(shí)間分為<2 h亞組57例、2～12 h亞組60例、12～24 h亞組60例)63<2 h亞組:10.11±5.04;2～12 h亞組:9.25±4.52;12～24 h亞組:9.10±4.3810.38±4.680.9 mg/kg0.9 mg/kgWu等[16],2019年回顧性 121666(4,11)7(4,10)0.9 mg/kg0.9 mg/kg 王歡等[10],2020年回顧性 4337 4(3,5) 4(3,5) 0.9 mg/kg0.9 mg/kg 鄒興菊等[9],2020年回顧性 19185.0(5.0,12.0)8.5(4.8,13.3)0.9 mg/kg0.9 mg/kg安小峰等[6],2021年回顧性 363717.56±3.5417.61±3.750.9 mg/kg0.9 mg/kg曹志勇等[15],2021年回顧性 31425(3,8)5(2,8)0.9 mg/kg0.9 mg/kg呂洋等[5],2021年隨機(jī)對(duì)照424214.02±3.7413.79±3.630.9 mg/kg0.9 mg/kg作者及年份 替羅非班用法 結(jié)局指標(biāo)Seitz等[17],2003年溶栓后給予0.4 μg/(kg·min)持續(xù)30 min,0.1 μg/(kg·min)至少24 hICH、sICH、其他部位出血、死亡Li等[8],2016年溶栓后給予0.4 μg/(kg·min)持續(xù)30 min,0.1 μg/(kg·min)至少24 hICH、sICH、其他部位出血、死亡、90 d mRS、NIHSS評(píng)分Liu等[7],2019年于相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)給予5 μg/kg靜脈推注,0.1 μg/(kg·min)維持24 hICH、sICH、其他部位出血、死亡、90 d mRS、NIHSS評(píng)分Wu等[16],2019年溶栓后24 h內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化后給予0.25～0.5 mg靜脈注射5～10 min,0.25～0.5 mg/h維持24 hICH、sICH、其他部位出血、死亡、90 d mRS 王歡等[10],2020年溶栓后給予0.4 μg/(kg·min)持續(xù)30 min,0.1 μg/(kg·min)維持24 hICH、其他部位出血、死亡、90 d mRS、NIHSS評(píng)分鄒興菊等[9],2020年溶栓后24 h內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化后給予,前3 min靜脈注射5 μg/kg,0.075 μg/(kg·min)維持24 hsICH、其他部位出血、90 d mRS、NIHSS評(píng)分安小峰等[6],2021年溶栓后給予0.4 μg/(kg·min)持續(xù)30 min,0.15 μg/(kg·min)維持72 hsICH、其他部位出血、90 d mRS、NIHSS評(píng)分曹志勇等[15],2021年溶栓后24 h內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化后給予,0.4 μg/(kg·min)持續(xù)30 min,0.1 μg/(kg·min)維持24 hICH、其他部位出血、死亡、90 d mRS、NIHSS評(píng)分呂洋等[5],2021年溶栓后24 h內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化后給予,0.4 μg/(kg·min)持續(xù)30 min,0.1 μg/(kg·min)維持24 hICH、sICH、死亡、90 d mRS、NIHSS評(píng)分

表2 隨機(jī)對(duì)照研究文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)作者及年份隨機(jī)序列產(chǎn)生分配隱藏研究者與受試者施盲研究結(jié)局盲法評(píng)價(jià)結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性選擇性報(bào)告研究結(jié)果其他偏倚來(lái)源Liu等[7],2019年未描述 未描述未描述未描述低風(fēng)險(xiǎn)未描述低風(fēng)險(xiǎn)呂洋等[5],2021年隨機(jī)數(shù)字表未描述未描述未描述低風(fēng)險(xiǎn)未描述低風(fēng)險(xiǎn)

2.3 Meta分析

2.3.1 安全性指標(biāo)

2.3.1.1 ICH發(fā)生率 見(jiàn)圖2。聯(lián)合用藥組ICH發(fā)生率為5.08%(25/492)，單純r(jià)t-PA組為5.12%(21/410)。文獻(xiàn)異質(zhì)性分析結(jié)果顯示P=0.874、I2=0%，采用固定效應(yīng)模型。聯(lián)合用藥組與單純r(jià)t-PA組ICH發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RD=0.004，95%CI：-0.028～0.035，P=0.818)。亞組分析顯示，神經(jīng)功能惡化后啟用替羅非班組、未出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化時(shí)啟用替羅非班組ICH發(fā)生率與單純r(jià)t-PA組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RD=0.027，95%CI：-0.022～0.075，P=0.278；RD=-0.013，95%CI：-0.054～0.028，P=0.544)。

圖2 ICH發(fā)生率森林圖

2.3.1.2 sICH發(fā)生率 見(jiàn)圖3。聯(lián)合用藥組sICH發(fā)生率為1.06%(5/473)，單純r(jià)t-PA組為1.81%(7/386)。文獻(xiàn)異質(zhì)性分析結(jié)果顯示P=1.000、I2=0%，采用固定效應(yīng)模型。聯(lián)合用藥組與單純r(jià)t-PA組的sICH發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RD=-0.003，95%CI：-0.022～0.016，P=0.739)。亞組分析顯示，神經(jīng)功能惡化后啟用替羅非班組、未出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化時(shí)啟用替羅非班組sICH發(fā)生率與單純r(jià)t-PA組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RD=0.001，95%CI：-0.031～0.032，P=0.960；RD=-0.006，95%CI：-0.030～0.018，P=0.630)。

2.3.1.3 其他系統(tǒng)出血發(fā)生率 見(jiàn)圖4。聯(lián)合用藥組其他系統(tǒng)出血發(fā)生率為3.17%(16/505)，單純r(jià)t-PA組為2.36%(10/423)。文獻(xiàn)異質(zhì)性分析結(jié)果顯示P=0.993、I2=0%，采用固定效應(yīng)模型。聯(lián)合用藥組與單純r(jià)t-PA組其他系統(tǒng)出血發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RD=-0.001，95%CI：-0.028～0.025，P=0.920)。亞組分析顯示，神經(jīng)功能惡化后啟用替羅非班組、未出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化時(shí)啟用替羅非班組其他系統(tǒng)出血發(fā)生率與單純r(jià)t-PA組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RD=0.000，95%CI：-0.025～0.025，P=1.000；RD=-0.002，95%CI：-0.040～0.036，P=0.916)。

圖3 sICH發(fā)生率森林圖

圖4 其他系統(tǒng)出血發(fā)生率森林圖

2.3.1.4 死亡率 見(jiàn)圖5。聯(lián)合用藥組死亡率為3.05%(15/492)，單純r(jià)t-PA組為3.41%(14/410)。文獻(xiàn)異質(zhì)性分析結(jié)果顯示P=0.998、I2=0%，采用固定效應(yīng)模型。聯(lián)合用藥組與單純r(jià)t-PA組死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RD=0.003，95%CI：-0.024～0.029，P=0.848)。亞組分析顯示，神經(jīng)功能惡化后啟用替羅非班組、未出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化時(shí)啟用替羅非班組死亡率與單純r(jià)t-PA組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RD=-0.004，95%CI：-0.053～0.045，P=0.863；RD=0.008，95%CI：-0.022～0.037，P=0.615)。

2.3.2 有效性分析

2.3.2.1 NHISS評(píng)分 因研究對(duì)NIHSS評(píng)分定義的異質(zhì)性，故本研究未進(jìn)行Meta分析。

2.3.2.2 mRS評(píng)分 見(jiàn)圖6。mRS評(píng)分分析共納入6項(xiàng)研究。文獻(xiàn)異質(zhì)性分析結(jié)果顯示具有同質(zhì)性(P=0.324，I2=14.2%)，故采用固定效應(yīng)模型。聯(lián)合用藥組預(yù)后良好率為69.8%(301/431)，單純r(jià)t-PA組為44.9%(122/272)，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RD=0.223，95%CI：0.150～0.295，P=0.000)。亞組分析顯示，神經(jīng)功能惡化后啟用替羅非班組、未出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化時(shí)啟用替羅非班組3個(gè)月時(shí)預(yù)后良好率與單純r(jià)t-PA組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RD=0.230，95%CI：0.135～0.325，P=0.000；RD=0.213，95%CI：0.101～0.325，P=0.000)。

圖5 死亡率森林圖

圖6 mRS評(píng)分森林圖

2.3.3 發(fā)表偏倚 根據(jù)主要安全性指標(biāo)(ICH)和有效性指標(biāo)(3個(gè)月時(shí)mRS評(píng)分)描繪漏斗圖分析發(fā)表偏倚，所有點(diǎn)基本集中在漏斗中部(圖7)，提示納入的文獻(xiàn)發(fā)表偏倚不明顯。

圖7 漏斗圖

3 討 論

AIS是最常見(jiàn)的卒中類型，占我國(guó)腦卒中的70%[18]，具有發(fā)病率高、致死/殘率高、復(fù)發(fā)率高等特點(diǎn)。目前對(duì)于發(fā)病時(shí)間在3～4.5 h內(nèi)的患者，rt-PA靜脈溶栓是早期恢復(fù)血流的主要有效措施[19]。然而，rt-PA靜脈溶栓的整體血管再通率為46%，約14%～34%的患者會(huì)發(fā)生再閉塞[3]。導(dǎo)致血管再閉塞的一個(gè)主要原因是rt-PA靜脈溶栓后誘導(dǎo)的高凝及血小板活化，因此溶栓聯(lián)合抗血小板治療可減少再閉塞的發(fā)生[20]。但一系列的臨床研究如ARTIS[21]、ABESTT2[22]等表明，靜脈溶栓后24 h內(nèi)應(yīng)用抗血小板藥物不僅會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，且不能有效改善功能結(jié)局。指南[1]也建議在溶栓24 h后再啟用抗血小板治療(Ⅰ級(jí)推薦、B級(jí)證據(jù))。然而，靜脈溶栓后24 h內(nèi)是血管再閉塞和卒中進(jìn)展的高發(fā)時(shí)段[3]，如果能找到既能夠抗血小板又不增加出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物，便有望改變部分患者的臨床結(jié)局。替羅非班是一種GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，可與GP Ⅱb/Ⅲa受體發(fā)生可逆性結(jié)合，作用于血小板聚集的最后通路。其抗血小板作用較強(qiáng)，輸注5 min內(nèi)即起效，半衰期約2 h，停藥后約4 h血小板的功能便可以恢復(fù)正常[23]。而ARTIS[21]、ABESTT2[22]試驗(yàn)中抗血小板藥物阿司匹林、阿昔單抗應(yīng)用后出血轉(zhuǎn)化率增高，可能與藥物的半衰期較長(zhǎng)、對(duì)血小板聚集的不可逆性抑制作用有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，與單純r(jià)t-PA組相比，聯(lián)合用藥組不增加ICH、sICH、其他系統(tǒng)出血發(fā)生率及死亡風(fēng)險(xiǎn)，并可顯著改善預(yù)后。本組中有4項(xiàng)研究[5,9,15-16]為rt-PA靜脈溶栓后24 h內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化時(shí)給予替羅非班，進(jìn)一步行亞組分析發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)功能惡化后使用替羅非班治療仍能改善神經(jīng)功能，且不增加出血及死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此，本研究認(rèn)為，AIS患者在rt-PA靜脈溶栓后24 h內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化時(shí)，靜脈應(yīng)用替羅非班仍然是安全及有效的。臨床應(yīng)用替羅非班時(shí)，可以參考專家共識(shí)[11]的推薦劑量，以0.4 μg/(kg·min)的速率輸注30 min，然后以0.1 μg/(kg·min)速率連續(xù)靜脈輸注至少24 h。目前對(duì)于rt-PA靜脈溶栓后24 h內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化聯(lián)合替羅非班治療的報(bào)道不多，本文納入的4項(xiàng)研究中替羅非班使用劑量及維持時(shí)間有所差異，今后尚需進(jìn)行大規(guī)模、多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證，為指導(dǎo)臨床治療提供更高級(jí)別的依據(jù)。

綜上所述，本研究提示，rt-PA靜脈溶栓后早期聯(lián)合替羅非班是安全及有效的，不增加出血及死亡風(fēng)險(xiǎn)，并可有效改善患者的神經(jīng)功能。對(duì)于rt-PA靜脈溶栓后24 h內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化的患者，靜脈應(yīng)用替羅非班仍然是安全及有效的。本研究也存在一定的局限性：(1)納入的9篇文獻(xiàn)中僅有2篇為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其余均為回顧性研究；(2)納入文獻(xiàn)的rt-PA使用劑量、替羅非班的啟用時(shí)間及藥物劑量等不完全一致。雖然本研究存在一定的局限，但仍可為臨床治療提供一些指導(dǎo)。