胡洋，馮曉燕，馬濤

偏頭痛是世界上第三大常見(jiàn)疾病[1]，不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，而且與缺血性事件的發(fā)生有關(guān)[2-4]。最近的研究結(jié)論[5-6]普遍支持右向左分流尤其是先天性卵圓孔未閉(PFO)可能是偏頭痛或先兆偏頭痛的致病因素。有研究指出，成年偏頭痛患者并發(fā)腦白質(zhì)病變(WML)的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)偏頭痛人群的2～4倍[7]，有先兆偏頭痛患者合并嚴(yán)重WML可能導(dǎo)致認(rèn)知能力進(jìn)一步下降[8]。有研究[9]認(rèn)為，PFO是深部腦白質(zhì)損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但結(jié)果仍存在爭(zhēng)議。本研究采用Meta分析的方法，進(jìn)一步探討偏頭痛患者PFO與WML的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 檢索萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、Pubmed、The Cochrane Library、Embase，中文主題詞采用“偏頭痛”、“卵圓孔未閉”、“右向左分流”、“腦白質(zhì)病變””、“腦白質(zhì)高信號(hào)”進(jìn)行自由組合，英文主題詞采用“migraine”、“patent foramen ovale”、“PFO”、“right-to-left shunt”、“RLS”、“white matter lesions”、“WMLs”、“l(fā)eukoaraiosis”及“LA”等相互組合并手工檢索追蹤引文相關(guān)文獻(xiàn)。如存在不止一篇文獻(xiàn)報(bào)告同一研究的研究結(jié)果，則納入資料最完全或者最近發(fā)表的文獻(xiàn)。檢索時(shí)間截至2020年2月17日。

1.2 文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)公開(kāi)發(fā)表的研究論文；(2)研究可以得出OR以及95%CI以評(píng)估偏頭痛患者中PFO與WMLs相關(guān)性；(3)OR值可為校正后的或未經(jīng)過(guò)校正的；(4)偏頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)為國(guó)際頭痛協(xié)會(huì)(IHS)制定的偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)；(5)包含WMLs的評(píng)估。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)質(zhì)量低下，報(bào)告數(shù)據(jù)不完整或無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)；(2)研究對(duì)象為非偏頭痛型頭痛患者。

1.3 數(shù)據(jù)提取 由2名研究員獨(dú)立提取以下信息：作者、發(fā)表年份、診斷工具、PFO情況、WML情況及偏頭痛先兆情況。如遇到分歧，則由第三方進(jìn)行綜合分析。

1.4 研究質(zhì)量評(píng)估 采用美國(guó)衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究機(jī)構(gòu)(AHRQ)量表中的11個(gè)條目進(jìn)行評(píng)估，評(píng)分0～3分為低質(zhì)量，4～7分為中質(zhì)量，8～11分為高質(zhì)量。如有分歧，通過(guò)第三方解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，采用Q檢驗(yàn)驗(yàn)證異質(zhì)性。P>0.1及I2<50%時(shí)采用固定效應(yīng)模型；如果P≤0.1或I2≥50%，組間異質(zhì)性較大，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果得出OR值及95%CI。通過(guò)繪制漏斗圖來(lái)描述發(fā)表偏倚的可能性。調(diào)整后P<0.05被認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。初檢得到相關(guān)文獻(xiàn)186篇。經(jīng)過(guò)篩選評(píng)價(jià)，最終5篇文獻(xiàn)，共645例患者納入Meta分析。納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表1。

2.2 PFO與WML的相關(guān)性分析 5項(xiàng)研究共有PFO患者371例，其中有WML 174例(46.9%)；無(wú)PFO 274例，其中WML 102例(37.2%)。文獻(xiàn)異質(zhì)性分析顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=15%，P=0.13)，表明研究間異質(zhì)性較小，因此采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，有PFO和無(wú)PFO的偏頭痛患者的WML的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.31，95%CI：0.93～1.84，P=0.13)(圖2)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)[例(%)]作者及發(fā)表年限樣本量(例)偏頭痛類型偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)PFOWMLAHRQ量表評(píng)分(分)Iwasaki等[10](2017)107先兆偏頭痛,無(wú)先兆偏頭痛ICHD-3beta57(53.3)24(22.4)9Del Sette等[11](2008)80先兆偏頭痛ICHD Ⅱ36(45.0)49(61.3)8Jiang等[12](2018)334先兆偏頭痛,無(wú)先兆偏頭痛ICHD-3beta224(67.1)176(52.7)9Candee等[13](2013)89先兆偏頭痛,無(wú)先兆偏頭痛ICHD Ⅱ35(39.3)15(16.9)8卞益同等[14](2018)35無(wú)先兆偏頭痛ICHD-3beta19(54.3)12(34.3)9

圖2 偏頭痛患者WML與PFO相關(guān)性的森林圖

2.3 偏倚分析 見(jiàn)圖3。本研究繪制的漏斗圖形態(tài)基本對(duì)稱，表明本研究不存在明顯的發(fā)表性偏倚。

圖3 偏頭痛患者WML與PFO相關(guān)性的漏斗圖

3 討 論

2017年我國(guó)的一項(xiàng)多中心病例對(duì)照研究[15]發(fā)現(xiàn)，先兆偏頭痛組和無(wú)先兆偏頭痛組的PFO檢出率分別為63.7%和39.9%。一項(xiàng)包含7項(xiàng)研究的薈萃分析[16]顯示，PFO在偏頭痛患者中的發(fā)生率為40%～72%。本研究的PFO檢出率為57.5%，與上述文獻(xiàn)一致。Fazekas等[17]報(bào)告，先兆性偏頭痛的WML發(fā)生率為53%，而無(wú)先兆性偏頭痛為18%。而本研究的WML檢出率為42.8%，二者相近。差異可能是參與者年齡構(gòu)成比不同導(dǎo)致的，因?yàn)槟X白質(zhì)病變發(fā)病率在50歲以下且無(wú)腦血管危險(xiǎn)因素的人群中低于30%[18]。

目前公認(rèn)的偏頭痛與PFO相關(guān)可能機(jī)制為亞臨床栓子學(xué)說(shuō)及高濃度血清素學(xué)說(shuō)，此機(jī)制也可能導(dǎo)致WML[14]。一項(xiàng)針對(duì)兒童偏頭痛的相關(guān)研究[19]顯示，10%的兒童偏頭痛患者有WMLs，而其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病患兒則沒(méi)有，更進(jìn)一步提示了偏頭痛可能與WML相關(guān)。既往Park等[20]研究認(rèn)為，存在右向左分流的偏頭痛患者更容易合并深部WML，且得出右向左分流是小的深部WML的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，由此提示了反常栓塞可能是引起偏頭痛患者深部小WML的因素。一項(xiàng)納入425例(242例偏頭痛患者，183例緊張性頭痛患者)的研究[21]表明，PFO與少量WMLs有關(guān)，與大量WMLs無(wú)關(guān)。韓國(guó)一項(xiàng)研究[20]發(fā)現(xiàn)，小的深部WML與偏頭痛患者的右向左分流有關(guān)。根據(jù)上述理論，PFO和WMLs可能通過(guò)化學(xué)物質(zhì)的觸發(fā)機(jī)制和反常栓塞機(jī)制相關(guān)聯(lián)。然而，有些研究[19]表明，偏頭痛患者的WMLs與右向左分流不相關(guān)。本研究也發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者的WMLs與右向左分流不相關(guān)。這一結(jié)論可能與未對(duì)WMLs分類、分量有關(guān)。

本研究證實(shí)了偏頭痛患者的PFO與WMLs沒(méi)有相關(guān)性，WMLs的發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步研究。目前尚無(wú)足夠的數(shù)據(jù)進(jìn)行亞組分析，且多數(shù)研究都是橫斷面的。未來(lái)需要更多的研究數(shù)據(jù)，尤其是人類隊(duì)列研究或動(dòng)物隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)來(lái)提供更準(zhǔn)確的答案，同時(shí)需要排除年齡、D-二聚體、口服避孕藥使用、懷孕史、腦血管危險(xiǎn)因素、反復(fù)流產(chǎn)等可能引起栓子的因素[14]。