王 迪，何慶勇，但文超，林 巧

（1.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院 北京 100053；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬護(hù)國寺中醫(yī)醫(yī)院 北京 100038；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 北京 100029；4.成都步錦醫(yī)藥科技有限公司北京辦 北京 100095）

中藥配伍中的相反、相畏屬于配伍禁忌范疇，一些藥物的聯(lián)合應(yīng)用，會降低藥物的療效或使藥效喪失，甚至產(chǎn)生或增強藥物的毒副作用。所謂相反，指的是兩藥的配伍能夠產(chǎn)生、加強藥物之間的毒副作用，此屬于用藥禁忌。所謂相畏說的是兩藥配伍兩種藥物可以相互抑制彼此藥物的毒副作用，屬于用藥的配伍方法。

歷史各代醫(yī)家對于配伍禁忌的看法不盡相同，比如《新修本草》書中所記錄的反藥數(shù)目是18種，而在《證類本草》一書中記載反藥數(shù)目為24種。到金元時代才確定為18種反藥，并概括寫出了“十八反”口訣，見于《儒門事親》中。明代時又確定了19種相畏藥，并概括為“十九畏”口訣，見于《醫(yī)經(jīng)小學(xué)》[1]。

對于中藥“十八反”“十九畏”配伍應(yīng)用的看法古今各有不同，從研究文獻(xiàn)、實驗觀察及書籍等可以看出。有些書籍以為“十八反”“十九畏”配伍應(yīng)用不是絕對不能用。如陳馥馨[2]對《普濟(jì)方》、《全國中成藥處方集》中記錄含“十八反”“十九畏”配伍應(yīng)用進(jìn)行整理，發(fā)現(xiàn)其中口服方劑有782個。常敏毅[3]通過研究十九畏除砒霜、水銀外的其他藥物的急性毒性實驗，實驗結(jié)果為均未引起急性毒性死亡。而持有相反意見的如《中華人民共和國藥典》，仍然認(rèn)為“十八反”屬于配伍禁忌。甚至在《中藥學(xué)》等醫(yī)藥院校的教材、《中華人民共和國藥典》這些書籍里還有將“十八反”的內(nèi)容擴(kuò)大的現(xiàn)象，例如將與“藜蘆”配伍相反的“諸參”從5種擴(kuò)大為8種[4]。

因此，本文作者運用CiteSpace即“引文空間”對目前國內(nèi)各個醫(yī)家關(guān)于“十八反”“十九畏”配伍的研究的現(xiàn)狀、研究方向、各時間段的研究熱點以及前沿研究等進(jìn)行分析，希望對以后的相關(guān)研究有一定的指導(dǎo)意義。

CiteSpace是由美國學(xué)者陳超美開發(fā)的一款可視化的“科學(xué)知識圖譜”（Mapping knowledge domains,MKD）軟件，用來分析文獻(xiàn)中的科學(xué)知識的結(jié)構(gòu)、分布規(guī)律等[5]。

此研究旨在應(yīng)用CiteSpace知識圖譜，對60年內(nèi)國內(nèi)各醫(yī)家的中藥“十八反”“十九畏”配伍的研究的現(xiàn)狀、研究方向、各時間段的研究熱點以及前沿研究等進(jìn)行分析，以期對今后的相關(guān)研究起到指點引導(dǎo)作用。

1 數(shù)據(jù)與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

數(shù)據(jù)來源選擇了檢索中國知識資源總庫中相關(guān)中藥“十八反”“十九畏”配伍的中文期刊文獻(xiàn)。檢索從1962年-2021年時間跨度為60年，檢索以主題為“十八反”、“十九畏”、“反藥”、“配伍禁忌”、“半夏”、“瓜蔞”、“白蘞”、“貝母”、、“白及”“烏頭”、“附子”、“草烏”、“人參”、“沙參”、“丹參”、“玄參”、“苦參”、“細(xì)辛”、“芍藥”、“藜蘆”、“甘草”、“甘遂”、“大戟”、“海藻”、“芫花”、“丁香”、“郁金”、“五靈脂”、“魚石脂”、“官桂”的文獻(xiàn)。例如“水銀”、“犀角”、“硫磺”等因臨床較少應(yīng)用、甚至不會應(yīng)用的中藥，不屬于檢索主題之內(nèi)。因此共檢索到文獻(xiàn)有934篇，以Refworks形式導(dǎo)出。

1.2 文獻(xiàn)篩選

納入標(biāo)準(zhǔn)：選擇文獻(xiàn)均來源于中國知識資源總庫關(guān)于中藥“十八反”“十九畏”配伍的中文期刊；研究主題是相關(guān)“十八反”、“反藥”、“配伍禁忌”、“十九畏”等；文獻(xiàn)有完整信息題錄。

排除標(biāo)準(zhǔn)：研究主題或關(guān)鍵詞與“十八反”“十九畏”無關(guān)的文獻(xiàn)，如獸醫(yī)學(xué)“十八反”“十九畏”文獻(xiàn)；非論文形式的相關(guān)“十八反”“十九畏”的文章，如科普文章、新聞報告等；題錄不完整的文獻(xiàn)；

將檢索到的934篇題錄信息完整的包含作者、機(jī)構(gòu)、關(guān)鍵詞、摘要、論文發(fā)表年份、期刊名稱等的文獻(xiàn)篩選后以Refworks的格式導(dǎo)出，并經(jīng)過NoteExpress軟件查重去重，得到804篇文獻(xiàn)。在將去除重復(fù)后的804篇文獻(xiàn)進(jìn)行人工刪減，進(jìn)一步除去與主題不相關(guān)的文獻(xiàn)，最終得到761篇文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1。

圖1 中藥“十八反”“十九畏”配伍的文獻(xiàn)篩選流程

1.3 數(shù)據(jù)清洗

數(shù)據(jù)清洗包括統(tǒng)一文獻(xiàn)作者所在機(jī)構(gòu)名稱、統(tǒng)一規(guī)范關(guān)鍵詞命名等方面。機(jī)構(gòu)名稱：①統(tǒng)一機(jī)構(gòu)名稱，如“廣安門中醫(yī)院”統(tǒng)一為“中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院”等。②將帶有不同科室名稱的機(jī)構(gòu)統(tǒng)一為同一機(jī)構(gòu)，如“南京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥文獻(xiàn)研究所”統(tǒng)一為“南京中醫(yī)藥大學(xué)”。關(guān)鍵詞：刪除數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)錄時出現(xiàn)的多余或錯誤的符號、錯誤的文字，如“@”、“／”等。

1.4 數(shù)據(jù)可視化

將數(shù)據(jù)清洗和格式轉(zhuǎn)換后的761篇文獻(xiàn)，先應(yīng)用Excel軟件繪制發(fā)文量年份分布圖并進(jìn)行分析，然后應(yīng)用CiteSpace軟件5.5R2版本將文獻(xiàn)數(shù)據(jù)可視化，并對運行得到的知識圖譜進(jìn)行作者、機(jī)構(gòu)合作，關(guān)鍵詞共現(xiàn)、聚類、突現(xiàn)等內(nèi)容的分析。其中相關(guān)軟件的設(shè)置為：時間From 1962 To 2021，Slice=10，TopN=50。作者、機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖譜的構(gòu)建，設(shè)定Link Retaining Factor=-1，Nodes=2，不對網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行裁剪以保證每個時間切片中抽取盡可能多的節(jié)點信息。關(guān)鍵詞相關(guān)圖譜的構(gòu)建，選擇pathfinder，Prunning sliced networks，Pruning the merged network來對網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行裁剪，確保在每個時間切片中合理的抽取節(jié)點和連線的數(shù)量，以得到更加清晰的圖譜。

2 結(jié)果與方法

2.1 文獻(xiàn)數(shù)量

符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共有761篇，時間跨度從1962-2021年，共60年，在1998年以前的發(fā)文量很少，每年發(fā)表少則8篇多則21篇，在1998年發(fā)文量增長至45篇，至2009年發(fā)文量都不多，從2010年開始文獻(xiàn)數(shù)量逐漸增長，發(fā)文量最多是2017年123篇，直到2018年開始下降，最低發(fā)文量僅41篇。表明對中藥“十八反”“十九畏”配伍研究領(lǐng)域的關(guān)注度較高的階段為2010-2018年，而近2年的關(guān)注度在逐漸下降。見圖2。

圖2 1962-2021年中藥“十八反”“十九畏”配伍研究領(lǐng)域的發(fā)文量

2.2 研究機(jī)構(gòu)合作分析

在CiteSpace的機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)圖譜中，研究中藥“十八反”“十九畏”畏配伍的各個發(fā)文機(jī)構(gòu)以年輪圖節(jié)點呈現(xiàn)，機(jī)構(gòu)發(fā)文量越多年輪圖節(jié)點越大。年輪中不同顏色的厚度代表該機(jī)構(gòu)在不同的時間里的發(fā)文量，發(fā)文量越多年輪越厚。而機(jī)構(gòu)間聯(lián)合發(fā)表文獻(xiàn)的合作情況則通過圖中的連線表明。

機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)圖譜結(jié)果分析看出，機(jī)構(gòu)合作關(guān)系分別以中介中心性最高的即被紫色圓圈包圍的機(jī)構(gòu)，分別是北京中醫(yī)藥大學(xué)和南京中醫(yī)藥大學(xué)為樞紐，形成兩個合作單位。根據(jù)60年中發(fā)文量排名前10的科研機(jī)構(gòu)分析，可見發(fā)文量最多的兩個機(jī)構(gòu)是，北京中醫(yī)藥大學(xué)在2010-2021年間共發(fā)文72篇，南京中醫(yī)藥大學(xué)在2010-2021年間共發(fā)文44篇。見表1。

表1 中藥“十八反”“十九畏”配伍發(fā)文量排名前10的科研機(jī)構(gòu)

兩所機(jī)構(gòu)之間存在著合作關(guān)系，分別于2012和2015年聯(lián)合發(fā)文。兩機(jī)構(gòu)首次合作為研究中醫(yī)藥材配伍禁忌的思路與技術(shù)，目的是通過對中藥禁忌藥物組合的界定創(chuàng)建科學(xué)的研究模式，指導(dǎo)臨床安全用藥、奠定我國中藥配伍安全用藥預(yù)警系統(tǒng)，由段金廒等[6]研究并發(fā)表。2015年合作探討的內(nèi)容為甘草與海藻在海藻玉壺湯加減后的各組方中，其活性成分的藥動學(xué)動物實驗研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)海藻玉壺湯中海藻可以提高甘草酸的峰濃度，其他成分可以促進(jìn)甘草黃酮類成分的吸收等，由張洋等[7]研究并發(fā)表。

其中，北京中醫(yī)藥大學(xué)還與河北醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院有合作，且次數(shù)最多，共9次，與河北中醫(yī)學(xué)院有合作共4次，與首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院有合作共3次。而首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院又同中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院合作2次。中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院與中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所有合作。北京中醫(yī)藥大學(xué)與中國中醫(yī)科學(xué)院合作1次，中國中醫(yī)科學(xué)院與廣州中醫(yī)藥大學(xué)合作3次，還與軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中南大學(xué)藥學(xué)院、天津中醫(yī)藥大學(xué)等機(jī)構(gòu)有合作，而北京中醫(yī)藥大學(xué)與天津中醫(yī)藥大學(xué)也有合作，各機(jī)構(gòu)之間聯(lián)系緊密。

南京中醫(yī)藥大學(xué)除了與北京中醫(yī)藥大學(xué)合作外，還與天津中醫(yī)藥大學(xué)合作過2次，與江蘇省方劑研究重點實驗室合作過2次，與南京大學(xué)合作過2次，與江蘇省中藥資源產(chǎn)業(yè)化過程協(xié)同創(chuàng)新中心合作過2次，合作范圍廣泛。

以上各個機(jī)構(gòu)的合作關(guān)系中，北京中醫(yī)藥大學(xué)和南京中醫(yī)藥大學(xué)均打破了本省市合作的地域局限以及機(jī)構(gòu)內(nèi)部合作的局限，分別與河北、天津、廣州等研究機(jī)構(gòu)有合作，連接著多個研究機(jī)構(gòu)，起到樞紐的重要作用。另外還有中國中醫(yī)科學(xué)院、中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院兩個機(jī)構(gòu)，中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)分別與首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院院合作2次、與中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所有合作，中國中醫(yī)科學(xué)院與北京中醫(yī)藥大學(xué)合作1次，與廣州中醫(yī)藥大學(xué)合作3次，還與軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院等機(jī)構(gòu)有合作，雖然發(fā)文量及合作次數(shù)不多，但也有聯(lián)系其他機(jī)構(gòu)的樞紐作用。見圖3。

圖3 中藥“十八反”“十九畏”配伍科研機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)圖

中介中心性越高的機(jī)構(gòu)，其作用越重要，根據(jù)表1各個科研機(jī)構(gòu)中介中心性的結(jié)果，可以看出，中介中心性值最高的是北京中醫(yī)藥大學(xué)和南京中醫(yī)藥大學(xué)，二者中介中心性均為0.15。說明二者分別與其他研究機(jī)構(gòu)合作的次數(shù)多，進(jìn)一步說明以上的分析結(jié)果是正確的。

2.3 作者合作關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖譜分析

為了不破壞作者合作之間的關(guān)聯(lián)，沒有對Pruning進(jìn)行選擇，因此，運用CiteSpace程序運算得到一個Nodes=119, Links=269的作者合作關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖譜，可見在60年里，關(guān)于中藥“十八反”“十九畏”配伍的研究，發(fā)文量最多的作者是鐘贛生，共發(fā)表58篇，其次是柳海艷，共發(fā)表45篇。發(fā)文時間集中在2000-2011年期間。柳海艷中介中心性最高為0.02，共與45位作者有合作關(guān)系，在2011-2019年期間共發(fā)表文獻(xiàn)45篇。其次是鐘贛生中介中心性0.01，但其發(fā)文量最高，在2010-2019年期間共發(fā)表文獻(xiàn)58篇；范欣生中介中心性是0.01，共與40位作者有合作關(guān)系，在2010-2019年期間共發(fā)表文獻(xiàn)40篇；段金廒中介中心性為0.01，共與26位作者有合作關(guān)系，在2010-2019年期間共發(fā)表文獻(xiàn)26篇。中介中心性較高的幾位作者在與其他作者合作聯(lián)系中起到的了重要的樞紐作用。見表2。

表2 中藥“十八反”“十九畏”配伍發(fā)文量及中介中心性排名前10的作者

最大的兩個合作團(tuán)隊分別是由柳海艷、鐘贛生、修琳琳、劉佳、歐麗娜、王茜、陳紹紅、李怡文等人合作的團(tuán)隊以及由范欣生、段金廒、尚爾鑫、錢大瑋、楊環(huán)等人合作的團(tuán)隊。兩個合作團(tuán)隊之間沒有合作。

其中由柳海艷、鐘贛生等作者合作的團(tuán)隊研究最多的內(nèi)容為：海藻與甘草組合的實驗性研究回顧評析[8]、臨床研究文獻(xiàn)對其不良事件的分析[9]、急性毒性實驗對比研究[10]、對甲狀腺腫大的大鼠模型肝臟CYP450酶基因和蛋白表達(dá)的影響[11]及肝心腎功能的影響[12-13]；甘遂甘草組合相關(guān)的急性毒性研究[14]、急性毒性實驗對小鼠肝腎功能的影響、對腹水的大鼠模型利水作用及肝心腎功能的影響[15-16]；芫花甘草、烏頭貝母、烏頭半夏[17]、烏頭瓜蔞[18]、人參藜蘆[19]組合的宜忌條件的實驗研究回顧評析；甘草海藻組合的臨床同用、海藻玉壺湯的臨床應(yīng)用、甘草甘遂[20]的臨床應(yīng)用、甘草大戟[21]的臨床同用的文獻(xiàn)的特征分析；對中藥“十八反”“十九畏”歷史沿革、源流、宜忌的爭論、思考、建議；從臨證應(yīng)用探討“十八反”及其成方制劑的宜忌條件和配伍關(guān)系等。合作研究較少的方面是名老中醫(yī)臨證應(yīng)用“十八反”“十九畏”配伍的經(jīng)驗分析，僅有2篇是關(guān)于分析名老中醫(yī)臨床運用反藥處方的文章，一篇是陳紹紅[22]在2015發(fā)表的關(guān)于海藻甘草組合的處方分析、另一篇是柳海艷等[23]在2018年關(guān)于半夏烏頭類組合的處方分析。

由范欣生、段金廒等作者合作的團(tuán)隊研究最多的內(nèi)容為：“十八反”的歷史源流[24]；中藥配伍禁忌的探討、研究思想技術(shù)、作用模式、機(jī)制等[6-25]。關(guān)于臨床應(yīng)用“十八反”“十九畏”配伍的內(nèi)容很少，僅有1篇楊環(huán)[26]在2013年發(fā)表的關(guān)于治療中風(fēng)病的反藥配伍分析的文章。可見關(guān)于臨床應(yīng)用“十八反”“十九畏”配伍的經(jīng)驗分析的文章較少。見圖4。

圖4 中藥“十八反”“十九畏”配伍作者合作關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖

2.4 關(guān)鍵詞

2.4.1 關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析

基于CiteSpace對關(guān)于中藥“十八反”“十九畏”配伍的761篇文獻(xiàn)的關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖進(jìn)行分析，1962-2021年期間中藥“十八反”“十九畏”配伍的關(guān)鍵詞頻數(shù)排名前20的關(guān)鍵詞，有“十八反”、“十九畏”、“配伍禁忌”等。提及這些關(guān)鍵詞的文獻(xiàn)發(fā)表較多，分別為“十八反”402篇、“十九畏”161篇、“配伍禁忌”91篇，見表3。

表3 中藥“十八反”“十九畏”配伍詞頻/中介中心性排名前10的關(guān)鍵詞

中介中心性排名前10的關(guān)鍵詞有，“生川烏”、“制川烏”、“配伍”、“水牛角”、“相惡”、“甘草”等。節(jié)點中心性 ≥ 0.1為高中介中心性的節(jié)點，外圍被紫色圓圈包繞。這些關(guān)鍵詞是貫穿研究中藥“十八反”“十九畏”配伍的不同研究領(lǐng)域的樞紐。設(shè)定CiteSpace程序中的熱點研究Citation/Frequency Burst，可以得到關(guān)鍵詞中的熱點，這樣的節(jié)點外圍有紅圈包繞，也就是在某一時期內(nèi)，被研究的熱門問題或?qū)ｎ}，從而可以知道中藥“十八反”“十九畏”配伍研究的發(fā)展動向[5]。如“十九畏”從1980-2010年間研究的較多，發(fā)文量從30篇增到45篇，“中藥配伍”1980-1990年間研究的較多，發(fā)文量從4篇增到18篇。見圖5。

圖5 中藥“十八反”“十九畏”配伍的高頻關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜

2.4.2 關(guān)鍵詞聚類分析

關(guān)鍵詞是一篇文章中用來表現(xiàn)文章主要關(guān)注點、表達(dá)文章主要內(nèi)容所列出的詞語。聚類分析是一種統(tǒng)計方法，是通過將數(shù)據(jù)分類而完成的[27]。關(guān)鍵詞聚類圖譜是根據(jù)關(guān)鍵詞間的相似性，通過把共詞關(guān)系明顯的關(guān)鍵詞聚類，來準(zhǔn)確描繪研究前沿的重點[28]。本次關(guān)于中藥“十八反”“十九畏”配伍的研究是選擇運用CiteSpace程序中的模塊聚類來完成的，并且運用Loglikelihood ratio（LLR）驗算法對關(guān)鍵詞進(jìn)行分析，得到一個從#0至#11、有12個聚類編號組成的聚類圖譜，模塊聚類值Q=0.7872，聚類平均輪廓值S=0.7424，一般Q〉0.3為聚類結(jié)構(gòu)顯著、S〉0.7為聚類可信。不同模塊聚類分布的時間段越早模塊的顏色越深、中心性較高的關(guān)鍵詞節(jié)點由藍(lán)色的方塊表示，中心性越高方塊面積越大。各個聚類被分別編號，由“#”和數(shù)字組成，數(shù)字大小和該聚類下的文獻(xiàn)數(shù)量成反比[9]。見圖6。

圖6 中藥“十八反”“十九畏”配伍領(lǐng)域研究的聚類圖

由聚類圖可以分析出不同時間段中藥“十八反”“十九畏”配伍研究的不同方向。#0“肉桂”、#1“附子”、#2“制川烏”、#3“毒性”、#4“甘遂”、#5“小白鼠”、#6“給藥劑型”、#8“歷史沿革”、#10“藥物相互作用”、#11“藜蘆”都是從2000年至今近期研究的主要內(nèi)容，其中#1中相關(guān)“附子”的研究：1996-2021年發(fā)表文獻(xiàn)從2篇增到29篇。#11中相關(guān)“藜蘆”的研究：2008-2017年發(fā)表文獻(xiàn)從5篇增到22篇。#8中相關(guān)“歷史沿革”的研究：2010-2021年發(fā)表文獻(xiàn)僅有4篇。#3中相關(guān)“毒性”的研究：1990-1999年發(fā)表文獻(xiàn)4篇，2000-2009年僅有2篇，2010年以后發(fā)表9篇文獻(xiàn)，之后停留在2015年至今沒有新的文章。而#7“紅大戟”、#9“中藥毒副反應(yīng)”的研究相對較早，多數(shù)都在1980-1990年間，少數(shù)是在2000-2010年間。

其中各個模塊中中介中心性比較高的關(guān)鍵詞分析如下：①生川烏：#2“制川烏”和#9“中藥毒副反應(yīng)”中都提到了關(guān)于生川烏的研究。②制川烏、配伍：#2“制川烏”和#6“給藥劑型”同時有關(guān)于制川烏的研究。③水牛角、相惡：#0“肉桂”和#2“制川烏”中同時有關(guān)于相惡的研究。④甘草：#1“附子”和#4“甘遂”的研究中同時有甘草的研究。其中甘草的聚類模塊里有關(guān)于海藻的研究，海藻、甘遂與甘草是反藥。⑤急性中毒：#2“制川烏”與#4“甘遂”中同時有論文研究急性中毒。這些中介中心性比較高的關(guān)鍵詞在其相關(guān)的兩個研究范圍內(nèi)起到相互聯(lián)系的關(guān)鍵作用。

各個聚類中研究最多的關(guān)鍵詞分析如下：#0肉桂：相畏；#1附子：烏頭；#2制川烏：白及；#3毒性：禁忌；#4甘遂：反藥組合；#5小白鼠：水煎劑；#6給藥劑型：配伍比例；#7紅大戟：《神農(nóng)本草經(jīng)》；#8歷史沿革：考證；#9中藥毒副反應(yīng)：中藥反藥；#10藥物相互作用：臨床應(yīng)用；#11藜蘆：丹參。

聚類分析的時間線圖，由表示文獻(xiàn)發(fā)表年份的頂部數(shù)字橫坐標(biāo)和標(biāo)注聚類名稱的右側(cè)標(biāo)簽構(gòu)成。從圖中可以看出#6“給藥劑型”是持續(xù)時間比較長的研究，從1980年高曉山等[29]相關(guān)“甘遂半夏湯”的“十八反”的試論到2018年段秀俊等[30]從毒效成分角度對甘遂半夏湯中甘遂與半夏配伍的研究、王嘉琛等[31]通過應(yīng)用甘遂半夏湯對大鼠實驗得出的生化指標(biāo)對反藥甘遂半夏進(jìn)行研究，共持續(xù)了39年。比較前沿的研究是#11“藜蘆”的研究，包括諸參與藜蘆配伍對大鼠細(xì)胞色素P450酶的影響等。研究時間最短的是#9“中藥毒副反應(yīng)”，從2000年楊勤建等[32]論述治療腫瘤中對反藥配伍的應(yīng)用到2008年游琴等[33]對30年里“十九畏”藥物試驗的分析研究及展望，僅研究了不到10年。關(guān)于甘草的研究范圍最廣泛，跨度范圍有#2“制川烏”的“急性毒性”、#9“中藥毒副反應(yīng)”中的“海藻”。見圖7。

圖7 中藥“十八反”“十九畏”配伍領(lǐng)域研究的聚類時間線圖

2.4.3 關(guān)鍵詞突發(fā)性分析

關(guān)鍵詞突現(xiàn)圖譜是用關(guān)鍵詞體現(xiàn)出共現(xiàn)詞出現(xiàn)次數(shù)的變化率，可以據(jù)此反映出某一時間段內(nèi)某一關(guān)鍵詞的研究熱度，也可以體現(xiàn)研究前沿發(fā)展變化的基本特點。研究前沿為在某領(lǐng)域存在的一組突現(xiàn)的動態(tài)概念、潛在的研究問題，有明確研究方向的指導(dǎo)作用[9]。關(guān)于中藥“十八反”“十九畏”配伍的關(guān)鍵詞突發(fā)性burst數(shù)值如下：甘草10.4、十九畏9.89、反藥組合9.41、中藥配伍7.18、藜蘆6.47、五靈脂6.11、相惡5.16、海藻4.88、小白鼠4.6、甘遂4.42。

從圖譜結(jié)果可以看出，關(guān)于中藥“十八反”“十九畏”配伍的研究范疇里的不同時期的研究熱點、持續(xù)時間、前沿?zé)狳c。提示：1981-1995年期間研究熱點是“五靈脂”、1981-1989年期間研究熱點是“小白鼠”，此后1983-2004年是持續(xù)時間最長的研究熱點“十九畏”、1987-2000年研究熱點是“中藥配伍”、1996-2006年研究熱點是“相惡”、2008-2014年的研究熱點是“藜蘆”。近期的研究熱點均是從2012年開始，但是對“甘遂”的研究僅持續(xù)到2016年，持續(xù)時間最短，僅有5年。而對“甘草”、“海藻”的研究持續(xù)到2019年以后，最晚出現(xiàn)的熱點是“反藥組合”，從2015年開始至2021年以后，可以看做是前沿?zé)狳c。見圖8。

圖8 中藥“十八反”“十九畏”配伍的關(guān)鍵詞突現(xiàn)圖譜

3 討論

自古至今各醫(yī)家對中藥“十八反”“十九畏”配伍的觀點一直存在爭議，如教科書中明確提出觀點，臨床中使用中藥配伍禁忌中的“十八反”“十九畏”藥物可產(chǎn)生致病因素，并可引起疾病的發(fā)生，這種情況屬于藥邪，藥邪可以導(dǎo)致中毒、使病情加重，甚至變生他病[1]。而古代醫(yī)家多用配伍禁忌中藥臨證治療，如張仲景善用相反相畏藥，在治療痰飲咳嗽中應(yīng)用含有反藥甘遂和甘草配伍的甘遂半夏湯，因勢利導(dǎo)，攻逐痰飲；孫思邈運用含有白蘞與烏頭配伍的“大八風(fēng)散”治療風(fēng)濕痹證及腳弱等[2]。因此，對此領(lǐng)域的研究概況及進(jìn)展的分析總結(jié)，對臨床科學(xué)的應(yīng)用中藥“十八反”“十九畏”配伍具有一定意義。

本次對來源于CNKI的關(guān)于中藥“十八反”“十九畏”配伍研究的761篇文獻(xiàn)，進(jìn)行了可視化分析，根據(jù)發(fā)文量及其波動情況，提示近期60年此領(lǐng)域的研究較少，且2018年以后相對關(guān)注度明顯下降。在作者合作中，雖然有兩個最大的合作團(tuán)隊，但兩者僅為內(nèi)部合作關(guān)系，且二者之間并沒有任何相關(guān)該領(lǐng)域的合作項目。在機(jī)構(gòu)合作中，僅有北京中醫(yī)藥大學(xué)和南京中醫(yī)藥大學(xué)兩個機(jī)構(gòu)，除了內(nèi)部有多次合作，還與本地及其他省市的研究機(jī)構(gòu)有多次合作。研究團(tuán)隊及研究機(jī)構(gòu)合作范圍的局限，不利于關(guān)于中藥“十八反”“十九畏”配伍研究的進(jìn)步和發(fā)展，因此，在該研究領(lǐng)域跨團(tuán)隊、跨地域的交流合作，資源互補共享格外重要。

關(guān)鍵詞中介中心性較高的有，“生川烏”、“制川烏”等，且在12個聚類中與其他聚類的關(guān)鍵詞存在廣泛聯(lián)系。如楊環(huán)等[27]運用數(shù)據(jù)挖掘方法對古今治療中風(fēng)病同方含“十八反”藥物的方劑配伍進(jìn)行分析，得出其中以烏頭組的相反藥配伍應(yīng)用為主。烏頭有川烏和草烏之分，有效成分為烏頭堿，烏頭堿中毒無特效解毒藥，但其具有很高的藥用價值，杜麗等[34]認(rèn)為烏頭臨床應(yīng)用效果顯著，為發(fā)揮其臨床藥用價值、正視其毒性，結(jié)合古代文獻(xiàn)總結(jié)分析了烏頭增效減毒規(guī)律指導(dǎo)臨床安全用藥。

2012年以來關(guān)于中藥“十八反”“十九畏”配伍領(lǐng)域的研究熱點有“甘草”、“海藻”，張小艷等[35]根據(jù)癥瘕皆由內(nèi)傷伏邪導(dǎo)致，將海藻與甘草相伍攻治子宮肌瘤、卵巢囊腫、乳癖等疾病，取效顯著。王遠(yuǎn)敏等[36]通過對近期甘草與海藻的相關(guān)研究進(jìn)行綜述分析，得出臨床常合用甘草與海藻來增強治療子宮肌瘤、眼病、某些男科疾病的療效的結(jié)論，認(rèn)為臨床合用甘草與海藻獲益的同時也要重視其病理影響。

“反藥組合”是自2015年至今出現(xiàn)的熱點，是目前關(guān)注的熱門問題。汪居安等[37]通過梳理關(guān)于丁香與郁金的反藥組合文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)二者成分之間主要存在相惡關(guān)系，但無嚴(yán)重毒性反應(yīng)，且同時存在相使作用。“十八反”藥物組合的毒性表現(xiàn)是限定于患者特定的病理條件下的，并非普遍性[4]，王付[38]根據(jù)多年臨床運用反藥組合治療的經(jīng)驗，認(rèn)為在合理配伍解毒藥同時合理選用經(jīng)方合方中“十八反”配伍用藥臨床療效顯著，認(rèn)為合理運用反藥配伍，需要注重研究反藥合用的本質(zhì)，從而進(jìn)一步完善反藥合用體系。柳海艷等[23]發(fā)現(xiàn)國家級名老中醫(yī)在臨床應(yīng)用烏頭類反藥配伍時也相對謹(jǐn)慎。“十九畏”藥物組合在“七情”中的含義是兩種藥物可以相互抑制彼此藥物的毒副作用，甚至臨床中可以利用此作用減少有毒藥物的毒副效應(yīng)[4]。因此，臨床關(guān)于中藥“十八反”“十九畏”配伍的應(yīng)用，應(yīng)在嚴(yán)謹(jǐn)掌握中醫(yī)相關(guān)理論基礎(chǔ)、中藥相關(guān)藥理等知識的基礎(chǔ)上，“師古而不泥古”，合理配伍降低毒副作用，以發(fā)揮其最大效用。在對“反藥組合”的安全性、有效性的研究中，實驗室研究是重要的基礎(chǔ)研究環(huán)節(jié)[39]，可以通過藥理實驗分析“反藥組合”與拆方后主要成分析出的變化等，為臨床反藥配伍應(yīng)用的選擇提供參考[40]。另外藥材的不同品種[41]、藥材的質(zhì)量差異[39]等因素與“反藥組合”的臨床應(yīng)用療效及毒副作用具有相關(guān)性，提示臨床應(yīng)該選擇療效相對最好的品種、毒性相對最低的反藥藥材進(jìn)行配伍組合，以達(dá)到治病救人的目的。對于“十九畏”中犀角與川烏、草烏相畏的禁忌，因犀角被明確禁止應(yīng)用，所以在此方面的研究并無意義。因此在以后的“反藥組合”研究中應(yīng)該同時考慮其是否有一定的臨床意義[4]。