宋小剛，陳子儀，馬霞，張妍妍，吳冰，陳永清

（1蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730030；2聯(lián)勤保障部隊第九四〇醫(yī)院心內(nèi)科，甘肅 蘭州 730050；3甘肅省干細(xì)胞與基因藥物重點實驗室，甘肅 蘭州 730050；4聯(lián)勤保障部隊第九四〇醫(yī)院老年科，甘肅 蘭州 730050；5甘肅省中心醫(yī)院心內(nèi)科，甘肅 蘭州 730070）

目前全球現(xiàn)有5.37億成人糖尿病患者，預(yù)計到2045年將達(dá)到7.83億，其中超過90%是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM），2021年造成全球600多萬人死亡［1］，而絕大多數(shù)死于糖尿病并發(fā)癥。作為糖尿病并發(fā)癥中的一種，糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）是在不合并冠狀動脈疾病、高血壓、先天性心臟病和瓣膜性心臟病等情況下，發(fā)生的心肌結(jié)構(gòu)和功能異常的心肌病。DCM的特征是早期左室肥厚和纖維化，進(jìn)而舒張功能減退，晚期出現(xiàn)廣泛的心肌纖維化、收縮功能障礙和左室擴張，導(dǎo)致死亡率增加。近年來研究表明，DCM的發(fā)病機制可能涉及胰島素抵抗、脂毒性、氧化應(yīng)激、炎癥和線粒體功能障礙等多種途徑導(dǎo)致的心肌細(xì)胞損傷［2］。然而，脂代謝紊亂引起的心肌細(xì)胞脂毒性可能是糖尿病發(fā)生DCM的基礎(chǔ)和關(guān)鍵。本文綜述脂毒性在DCM發(fā)病機制中的作用和可能機制。

1 脂毒性在DCM中的作用

糖尿病心肌細(xì)胞中未完全代謝的脂質(zhì)過載，導(dǎo)致“脂毒性”。脂毒性在DCM中的作用復(fù)雜且可能相互影響。脂毒性可以通過激活炎癥通路而誘發(fā)心肌炎癥、抑制胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)而降低心肌細(xì)胞產(chǎn)能效率、促進(jìn)活性氧（reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生而誘發(fā)氧化應(yīng)激（oxidative stress，OS）等一系列機制誘發(fā)了心肌細(xì)胞能量代謝障礙和凋亡，最終導(dǎo)致DCM。同時，心肌炎癥和OS也會影響胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)一步加重DCM心功能障礙。脂毒性還通過促進(jìn)線粒體分裂、抑制線粒體融合而損傷線粒體結(jié)構(gòu)和形態(tài)，導(dǎo)致線粒體功能障礙，而致DCM發(fā)生發(fā)展。此外，脂毒性還可以通過激活轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）和抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）參與內(nèi)皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（endothelial-mesenchymal transition，EndMT），進(jìn)而誘發(fā)心肌纖維化和冠脈微循環(huán)障礙，導(dǎo)致糖尿病心肌僵硬度增加和舒張功能障礙。綜上所述，脂毒性可以通過影響胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、心肌炎癥、OS及線粒體功能障礙等多種途徑誘導(dǎo)DCM發(fā)生。脂毒性可能是DCM發(fā)生的基礎(chǔ)和關(guān)鍵。

2 脂肪酸蓄積導(dǎo)致心肌細(xì)胞脂毒性

正常心肌細(xì)胞中，糖酵解提供約5%的ATP，線粒體氧化磷酸化提供約95%的ATP。線粒體ATP大約40%～60%來源于脂肪酸β氧化，20%～40%來源于丙酮酸（葡萄糖和乳酸），10%～15%來源于酮體，其余少量來源于氨基酸。糖尿病心肌中，由于胰島素抵抗（insulin resistance，IR），心肌細(xì)胞利用葡萄糖的能力下降，且胰島素促進(jìn)脂肪合成、抑制脂肪分解的作用減弱，血漿中脂肪組織和脂蛋白來源的游離脂肪酸（free fatty acids，F(xiàn)FA）增多。心肌細(xì)胞FFA攝取超過線粒體脂肪酸氧化（fatty acid oxidation，F(xiàn)AO）的能力，細(xì)胞內(nèi)FFA及其代謝中間產(chǎn)物二酰甘油（diacylglycerol，DAG）和神經(jīng)酰胺過載，出現(xiàn)FFA攝取和氧化失衡，導(dǎo)致心肌中異位脂類堆積并破壞正常的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而出現(xiàn)心肌細(xì)胞凋亡和心功能障礙，這一現(xiàn)象稱為心肌細(xì)胞的脂毒性［3］。

飽和脂肪酸的主要成分是棕櫚酸（palmitic acid，PA）。PA的心肌細(xì)胞脂毒性最強。PA與輔酶A（coenzyme A，CoA）酯化生成棕櫚酰CoA，進(jìn)一步與L-絲氨酸在絲氨酸棕櫚?；D(zhuǎn)移酶作用下合成神經(jīng)酰胺。神經(jīng)酰胺是一種細(xì)胞信號分子，在細(xì)胞膜脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)分化、增殖和細(xì)胞程序性死亡中發(fā)揮著重要作用。然而，神經(jīng)酰胺的異常蓄積會導(dǎo)致細(xì)胞毒性效應(yīng)，如抑制胰島素信號通路和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。神經(jīng)酰胺是脂毒性的一個關(guān)鍵參與者［4］。DAG是由甘油與兩個脂肪酸酯化后的產(chǎn)物，也是脂肪酸代謝的中間產(chǎn)物。DAG作為第二信使可激活蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），進(jìn)而抑制胰島素信號，還可激活細(xì)胞炎癥通路導(dǎo)致心肌炎癥，產(chǎn)生ROS誘發(fā)OS［5］。

當(dāng)血漿FFA增加時，過氧化物酶體增殖物激活受體α（peroxisome proliferator activated receptorα，PPARα）活化，通過激活PKC并促使TBC1D1（Tre-2/BUB2/cdc1 domain family 1）磷酸化，正反饋性誘導(dǎo)脂肪酸轉(zhuǎn)位酶（fatty acid translocase，F(xiàn)AT/CD36）易位至心肌細(xì)胞膜上，促進(jìn)FFA攝取。抑制PKC或TBC1D1可以減弱FFA誘導(dǎo)的CD36易位、減少心肌細(xì)胞FFA攝?。?］。作為線粒體生物發(fā)生和氧化磷酸化基因表達(dá)的關(guān)鍵介質(zhì)，過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α（peroxisomal proliferator-activated receptor-γcoactivator-1α，PGC-1α）通過激活肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1（carnitine palmitoyl transferase-1，CPT-1）促進(jìn)FFA氧化。在糖尿病心肌中PGC-1α表達(dá)減少，F(xiàn)FA代謝障礙導(dǎo)致脂質(zhì)在心肌細(xì)胞內(nèi)蓄積而誘發(fā)脂毒性。

3 脂毒性導(dǎo)致DCM的發(fā)生機制

脂毒性可以誘發(fā)心肌炎癥、OS和IR，導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡、能量代謝障礙和心肌肥大，誘導(dǎo)DCM發(fā)生［5］；脂毒性也可以誘導(dǎo)EndMT，導(dǎo)致心肌纖維化和冠脈微循環(huán)障礙，DCM發(fā)生心功能障礙，最終進(jìn)展為心力衰竭。

3.1 脂毒性誘發(fā)心肌炎癥，導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡增加FFA激活心肌細(xì)胞膜上的Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR），進(jìn)而激活核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）/核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3）炎癥小體通路，促進(jìn)腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）、IL-18和IL-1β等炎癥因子釋放，當(dāng)阻斷TLR4/NF-κB通路時卻可以減輕脂毒性誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡［7］。FFA、DAG及神經(jīng)酰胺等脂毒性物質(zhì)可以抑制磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋 白 激 酶B（protein kinase B，PKB/Akt）通路，進(jìn)而通過PKC/絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）或c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）/p38 MAPK通路促進(jìn)炎癥因子釋放。此外，脂毒性物質(zhì)還可以誘導(dǎo)血管細(xì)胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）和單核細(xì)胞趨化蛋白（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）分泌，募集巨噬細(xì)胞浸潤和分泌炎癥因子，導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大和凋亡［8］。NLRP3炎癥小體及TNF-α、IL-6、IL-1β等炎癥因子通過激活胱天蛋白酶1（caspase-1）而誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡［9］；炎癥因子也可以抑制肌漿/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶2（sarcoplasmic/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase 2，SERCA2）活性，誘發(fā)線粒體Ca2+攝取異常，導(dǎo)致心肌舒張和收縮功能障礙。

胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動劑艾塞那肽作為一種新型降糖藥物，可以直接抑制caspase-1，減輕心肌炎癥和細(xì)胞凋亡。沉默信息調(diào)節(jié)因子1（silent information regulator 1，SIRT1）通過促進(jìn)胰島素受體磷酸化來調(diào)節(jié)胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。糖尿病心肌中SIRT1活性降低，對NFκB/NLRP3通路的抑制作用減弱，進(jìn)而誘發(fā)心肌炎癥。研究表明，抑制神經(jīng)氨酸酶1（neuraminidase 1，NEU1），可以激活A(yù)MP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）/SIRT3通路［10］；磷蝦油通過活化SIRT3和PGC-1α［11］；芥子酸通過激活核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）/血紅素加氧酶1（heme oxygenase-1，HO-1）通路［12］；吡咯喹啉醌（pyrroloquinoline quinone，PQQ）通過抑制NF-κB/NLRP3通路［13］等機制可以減輕心肌炎癥、抑制細(xì)胞凋亡和心肌纖維化，保護(hù)DCM心功能。

脂毒性通過誘發(fā)心肌炎癥，導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大、凋亡，誘發(fā)DCM發(fā)生；抑制炎癥通路的激活，可以減輕心肌炎癥、抑制細(xì)胞凋亡，保護(hù)DCM心功能。

3.2 脂毒性誘發(fā)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡增加在正常細(xì)胞中，還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NADH）和還原型黃素腺嘌呤二核苷酸（flavin adenine dinucleotide，F(xiàn)ADH2）產(chǎn)生的電子通過電子傳遞鏈（electron transport chain，ETC）轉(zhuǎn)移給氧驅(qū)動ATP合成。少量電子（約0.1%）從ETC中泄漏，與氧原子結(jié)合而生成超氧化物，產(chǎn)生ROS，而線粒體是ROS的主要來源。ROS主要來自于線粒體復(fù)合體I和III以及NADPH氧化酶。糖尿病心肌細(xì)胞中，脂毒性物質(zhì)通過促進(jìn)線粒體分裂、抑制線粒體融合而破壞線粒體形態(tài)結(jié)構(gòu)并影響線粒體功能。線粒體由橢圓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)變?yōu)樾《鴪A的碎片化，線粒體嵴減少，復(fù)合體I和III活性下降，氧化呼吸鏈?zhǔn)軗p，ETC電子泄露增加，導(dǎo)致ROS生成增多，OS增強［14］。糖尿病中，F(xiàn)FA激活叉頭框蛋白O1（forkhead box protein O1，F(xiàn)oxO1），上調(diào)Krüppel樣因子5的表達(dá)，進(jìn)而活化NADPH氧化酶4，導(dǎo)致神經(jīng)酰胺蓄積和ROS產(chǎn)生過多，誘發(fā)OS，促進(jìn)DCM的發(fā)生［15］。

脂毒性物質(zhì)通過抑制AMPK/SIRT3，導(dǎo)致線粒體蛋白超乙?；?，氧化磷酸化酶活性降低，ETC功能紊亂，解偶聯(lián)蛋白（uncoupling protein，UCP）活性增加，線粒體電子泄露及ROS生成增多，線粒體通透轉(zhuǎn)換孔（mitochondrial permeability transformation pore，MPTP）異常開放，細(xì)胞色素C（cytochrome C，CytC）釋放到胞質(zhì)，激活caspase-3和Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bcl-2-associated X protein，Bax），啟動內(nèi)外凋亡途徑，導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡增加。脂毒性物質(zhì)還可以激活線粒體鈣蛋白酶1（calpain-1），calpain-1通過抑制ATP合酶導(dǎo)致ETC電子泄露增多，ROS產(chǎn)生增多并誘發(fā)心肌OS損傷。抑制calpain-1可以增加ATP合酶活性，抑制線粒體ROS生成，減少OS和細(xì)胞凋亡［16］。OS損害一氧化氮（nitric oxide，NO）/環(huán)磷酸鳥苷（cyclic guanosine momophosphate，cGMP）/蛋白激酶G（protein kinase G，PKG）信號通路，導(dǎo)致肌動蛋白磷酸化降低，心肌僵硬度增加和舒張功能障礙。

當(dāng)正常細(xì)胞發(fā)生OS時，Nrf2與其抑制因子Kelch樣ECH關(guān)聯(lián)蛋白1（Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1）解離，轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核內(nèi)與抗氧化反應(yīng)元件（antioxidant response element，ARE）的啟動子結(jié)合，誘導(dǎo)合成抗氧化蛋白酶，如超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、過氧化氫酶（catalase，CAT）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、HO-1和NAD（P）H：醌氧化還 原酶1［NAD（P）H：quinone oxidoreductase 1，NQO-1］，增強細(xì)胞抗氧化能力、減輕OS。糖尿病心肌中，脂毒性物質(zhì)抑制Nrf2/Keap1/ARE通路活性，抗氧化蛋白酶合成減少，OS損傷增加。研究顯示，通過激活Nrf2增 加HO-1和NQO-1的活性［17］；柚皮素通過激活A(yù)MPK/Nrf2/HO-1信號通路［18］；SIRT1通過激活PI3K/Akt通路［19］；血管緊張素II受體拮抗劑阿利沙坦酯通過激活SIRT1/Nrf2/HO-1通路［20］；鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制劑恩格列凈通過激活Nrf2/Keap1/ARE通路［21］等方式，均可以減輕心肌OS和炎癥，抑制心肌細(xì)胞凋亡，保護(hù)DCM心功能。

脂毒性通過誘發(fā)心肌OS，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致DCM發(fā)生；增加細(xì)胞內(nèi)抗氧化蛋白酶活性，可以減少心肌OS損傷、抑制心肌細(xì)胞凋亡，延緩DCM的發(fā)生發(fā)展。

3.3 脂毒性誘發(fā)胰島素抵抗，導(dǎo)致心肌細(xì)胞能量代謝障礙IR是指靶細(xì)胞對胰島素的代謝反應(yīng)下降。胰島素結(jié)合受體后，胰島素受體底物1（insulin receptor substrate-1，IRS-1）和IRS-2發(fā)生磷酸化而活化，進(jìn)而激活PI3K/Akt信號通路，促使葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（glucose transporter 4，GLUT4）轉(zhuǎn)位到細(xì)胞膜，刺激細(xì)胞攝取和氧化葡萄糖。在糖尿病心肌細(xì)胞中，脂毒性物質(zhì)通過激活PKC不僅抑制IRS-1和IRS-2的磷酸化，而且抑制PI3K/Akt通路，進(jìn)而抑制胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致IR。脂毒性誘發(fā)的炎癥因子NFκB和NLRP3也可以抑制PI3K/Akt通路，導(dǎo)致GLUT4在細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)位減少以及心肌細(xì)胞葡萄糖攝取障礙；NF-κB還可以抑制PGC-1α，通過減低丙酮酸脫氫酶激酶4（pyruvate dehydrogenase kinase 4，PDK4）的活性而抑制丙酮酸轉(zhuǎn)化為乙酰CoA，導(dǎo)致葡萄糖氧化受阻和IR。

在機體內(nèi)，胰島素與Zn2+結(jié)合形成六聚體而存儲，二者解離后胰島素被激活，血清白蛋白通過與Zn2+結(jié)合進(jìn)而控制胰島素的激活和藥效學(xué)。然而，血漿中的FFA也需要與白蛋白結(jié)合而轉(zhuǎn)運。糖尿病患者血漿中，F(xiàn)FA濃度顯著升高，干擾了白蛋白與Zn2+的結(jié)合，影響胰島素的解離和激活，導(dǎo)致IR［22］?？梢試L試一些新的措施，比如：（1）調(diào)整食物中飽和脂肪酸/不飽和脂肪酸比例；（2）通過藥物降低血漿FFA濃度；（3）通過其他小分子物質(zhì)干擾FFA與白蛋白的結(jié)合位點，而不影響Zn2+與白蛋白的結(jié)合位點；（4）篩選Zn2+的候選受體蛋白，如富組氨酸糖蛋白，促進(jìn)Zn2+與胰島素解離。這些方法可改善胰島素動力學(xué)，減輕IR［23］，進(jìn)而降低血糖水平，減少糖尿病并發(fā)癥。這可能會成為未來研究的新方向。

糖尿病心肌細(xì)胞中，脂毒性通過誘導(dǎo)IR導(dǎo)致葡萄糖攝取及利用障礙，ATP產(chǎn)生減少，肌漿網(wǎng)Ca2+泵活性下降，心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，導(dǎo)致心肌僵硬和舒張功能障礙，進(jìn)而發(fā)生DCM舒張功能不全。同時，IR時心肌細(xì)胞脂肪酸β氧化進(jìn)一步增加，而β氧化耗氧量增加、產(chǎn)能效率卻偏低，ATP生成相對減少，心肌細(xì)胞凋亡增加，導(dǎo)致DCM心功能惡化。

3.4 脂毒性誘導(dǎo)EndMT，導(dǎo)致心肌纖維化和冠脈微循環(huán)障礙EndMT是內(nèi)皮細(xì)胞在高脂、炎癥、OS等多種刺激因素作用下向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的特殊狀態(tài)。脂毒性主要通過TGF-β和eNOS兩條途徑誘導(dǎo)EndMT損傷心肌細(xì)胞，導(dǎo)致DCM發(fā)生。

3.4.1 脂毒性通過激活TGF-β誘導(dǎo)EndMT生理條件下，心臟成纖維細(xì)胞合成少量的膠原，以維持細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）的穩(wěn)態(tài)。抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）導(dǎo)致ECM合成、膠原沉積，誘發(fā)心肌纖維化［24］。TGF-β是一種促纖維化細(xì)胞因子，通過激活成纖維細(xì)胞并抑制MMPs，誘導(dǎo)ECM產(chǎn)生和心肌間質(zhì)膠原沉積，促進(jìn)心肌纖維化。TGF-β通過Smad2/3、ERK1/2和p38 MAPK等信號通路誘導(dǎo)EndMT的發(fā)生［25-27］。EndMT可以破壞內(nèi)皮細(xì)胞的完整性及功能，促進(jìn)ECM產(chǎn)生進(jìn)而誘發(fā)心肌纖維化。FFA等脂毒性物質(zhì)可以刺激TGF-β分泌；也可以通過激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)刺激巨噬細(xì)胞分泌成纖維細(xì)胞生長因子和TGF-β；還可以刺激熱休克蛋白47（heat shock protein 47，HSP47）表達(dá)，HSP47通過TGF-β/Smad3信號通路誘導(dǎo)EndMT導(dǎo)致心肌纖維化［28］。脂毒性通過TGF-β參與EndMT誘發(fā)心肌纖維化，導(dǎo)致心肌僵硬和舒張功能障礙，加重DCM的發(fā)生發(fā)展。

脂毒性誘導(dǎo)哺乳動物不育系20樣激酶1（mammalian sterile 20-like kinase 1，Mst1）表達(dá)升高導(dǎo)致纖維化，下調(diào)Mst1表達(dá)通過抑制MAPK/絲裂原活化蛋白激酶激酶1（mitogen-activated protein kinase kinase 1，MEKK1）/JNK通路進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡和纖維化［29］。研究顯示，脂毒性通過抑制Nrf2活性并上調(diào)微小RNA-27a-3p（miR-27a-3p）表達(dá)，可以誘導(dǎo)End-MT且被內(nèi)皮細(xì)胞記憶，這種記憶在血糖下降后仍存在，導(dǎo)致EndMT慢性持續(xù)發(fā)生，進(jìn)而發(fā)生心肌及血管周圍纖維化。通過激活Nrf2或下調(diào)miR-27a-3p進(jìn)而抑制EndMT發(fā)生，可以阻斷心肌及血管周圍纖維化、改善心臟舒張及收縮功能［30］。血管緊張素IV通過抑制FoxO1介導(dǎo)的心肌纖維化和細(xì)胞凋亡，減輕DCM心肌重構(gòu)和心功能障礙［31］。

脂毒性通過誘導(dǎo)EndMT，促進(jìn)ECM合成、膠原沉積誘發(fā)心肌纖維化，導(dǎo)致DCM發(fā)生；抑制EndMT及心肌纖維化可以延緩DCM進(jìn)展、保護(hù)DCM心功能。TGF-β作為抑制EndMT的潛在靶點在DCM的防治中具有廣泛的應(yīng)用前景。

3.4.2 脂毒性通過抑制eNOS誘導(dǎo)EndMT eNOS催化L-精氨酸生成NO，心肌中可溶性鳥苷環(huán)化酶（soluble guanylyl cyclase，sGC）是NO的受體。NO與sGC結(jié)合后催化GTP轉(zhuǎn)化為cGMP，cGMP激活PKG1進(jìn)而使肌球蛋白輕鏈去磷酸化，可以降低細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+，發(fā)揮舒張血管、抑制細(xì)胞肥大和心肌重塑等保護(hù)作用。eNOS活性下降及NO生成減少是內(nèi)皮細(xì)胞功能受損的顯著特征。研究表明，EndMT中eNOS活性下降，NO生成顯著減少［32-33］，調(diào)控eNOS/NO通路可以抑制EndMT的發(fā)生［34］。

糖尿病心肌中，脂毒性可以抑制eNOS活性，誘導(dǎo)EndMT發(fā)生及內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙；同時，脂毒性通過抑制血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）活性，導(dǎo)致冠脈毛細(xì)血管及小動脈密度減低；脂毒性還可以抑制NO/cGMP/PKG1信號通路，導(dǎo)致冠脈血管擴張及灌注減少、微血管功能障礙，進(jìn)而誘發(fā)DCM發(fā)生發(fā)展。SGLT2抑制劑恩格列凈通過激活NO/cGMP/PKG1通路，發(fā)揮保護(hù)糖尿病心功能的作用。研究［35］表明，糖尿病動物模型中miR-30家族基因表達(dá)升高；在內(nèi)皮細(xì)胞中過表達(dá)miR-30e基因可以抑制eNOS活性，進(jìn)而誘導(dǎo)EndMT和微血管功能障礙；而沉默miR-30e基因可以增加eNOS活性，進(jìn)而抑制EndMT并改善微血管功能。

糖尿病冠脈微血管功能障礙先于心肌舒張功能障礙及射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭出現(xiàn)，改善微血管功能對于糖尿病并發(fā)癥的治療至關(guān)重要。因此，以eNOS或NO/cGMP/PKG1通路為靶點，抑制EndMT發(fā)生的干預(yù)措施可能成為未來預(yù)防和治療DCM的新手段。

4 減輕脂毒性的途徑

4.1 補充多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA），降低糖尿病發(fā)生率脂肪酸分為飽和脂肪酸（saturated fatty acid，SFA）、單不飽和脂肪（monounsaturated fatty acid，MUFA）和PUFA。研究顯示，T2DM患者攝入PUFA，可以降低血漿FFA，減輕炎癥反應(yīng)和IR［36］；血漿中SFA和MUFA濃度與T2DM發(fā)病風(fēng)險呈正相關(guān)，而omega-3（n-3）PUFA濃度與T2DM發(fā)病風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)［37］。n-3 PUFA可以降血脂、降血糖、抗炎和抗纖維化，降低脂毒性和糖尿病并發(fā)癥，發(fā)揮心血管保護(hù)作用。糖尿病心肌中PGC-1α下調(diào)導(dǎo)致脂質(zhì)沉積，n-3 PUFA聯(lián)合二甲雙胍可以上調(diào)PGC-1α的表達(dá)，降低血漿FA含量和心肌細(xì)胞脂毒性［38］。n-3 PUFA還可以通過抑制NLRP3及炎癥因子的激活，進(jìn)而減少心肌細(xì)胞凋亡和心肌纖維化，保護(hù)DCM心功能［39］。一項前瞻性研究表明，海鮮來源的n-3 PUFA，包括α-亞麻酸（α-linolenic acid，ALA）、二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）、二十二碳五烯酸（docosapentaenoic acid，DPA）和二十二碳六烯酸（decosahexaenoic acid，DHA），可以改善脂肪酸和葡萄糖代謝，降低T2DM發(fā)病風(fēng)險［40］。基于目前的研究，補充PUFA可能成為降低糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)生率的新選擇。

4.2 應(yīng)用短鏈脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA），保護(hù)糖尿病患者心功能SCFA是指含有1～6個碳原子的SFA，是腸道菌群的代謝產(chǎn)物。糖尿病機體腸道微生物系紊亂，導(dǎo)致乙酸、丙酸和丁酸等腸道內(nèi)SCFA合成減少。但有研究表明，通過腸道微生物系移植誘導(dǎo)SCFA合成，可以促進(jìn)GLP-1分泌并能緩解糖尿病小鼠的糖脂代謝紊亂和IR［41］。丁酸可以通過激活A(yù)MPK/PGC-1α通路促進(jìn)胰島素分泌；還可以通過抑制NF-κB/NLRP3炎癥通路，減少IL-1β、IL-6、TNF-α等炎癥因子的釋放，進(jìn)而保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，減輕IR［42］。IV型膠原積聚和基底膜增厚是糖尿病心臟微血管纖維化的特征。β-羥丁酸通過促進(jìn)銅/鋅-超氧化物歧化酶（copper/zinc-superoxide dismutase，Cu/Zn-SOD）的生成，可以減輕心肌細(xì)胞的OS、抑制心臟微血管中IV型膠原的沉積并減輕微血管纖維化，進(jìn)而改善糖尿病大鼠的心功能［43］。基礎(chǔ)研究的結(jié)果表明，SCFA通過多種機制發(fā)揮促胰島素分泌、抑制炎癥、減輕心肌纖維化等作用。但是，體外培養(yǎng)的腸道菌群或人工合成的SCFA是否在人體具有同樣的效果和安全性，仍需進(jìn)一步研究。

4.3 增加脂肪酸氧化，改善糖尿病心功能在糖尿病心臟中，敲除脂肪酸結(jié)合蛋白4（fatty acid binding protein 4，F(xiàn)ABP4）和FABP5，F(xiàn)FA攝取及氧化減少，糖尿病小鼠心臟功能障礙加重［44］。其機制可能是在糖尿病狀態(tài)下葡萄糖氧化供能減少，抑制FAO導(dǎo)致心肌能量供應(yīng)不足。Lundsgaard等［45］研究顯示，短期應(yīng)用CPT-1抑制劑Etomoxir，可以抑制FAO、增加葡萄糖氧化并降低血糖，但血漿FFA含量卻大幅升高；長期應(yīng)用Etomoxir導(dǎo)致甘油三酯在心肌細(xì)胞蓄積和IR。因此，糖尿病心肌細(xì)胞中FFA攝取和氧化增加可能是對葡萄糖供能減少的一種代償機制，若抑制FAO可能由于ATP供應(yīng)不足而損害心臟功能。

研究表明，增加FAO并沒有不可避免地導(dǎo)致心肌細(xì)胞脂毒性增加［46］。增加FAO，可以減輕脂毒性誘導(dǎo)的心肌OS、IR、炎癥和細(xì)胞凋亡，其機制可能是提高FAO通過增加線粒體自噬而保護(hù)糖尿病心臟功能［47-48］。低 水 平 的PA通 過SIRT3/CPT-2途 徑 促 進(jìn)FAO，可以增強線粒體穩(wěn)態(tài)并改善線粒體功能，進(jìn)而保護(hù)DCM心功能［49］。因此，增加心肌細(xì)胞FAO可以改善糖尿病心臟功能，這似乎與心肌細(xì)胞FFA攝取增多導(dǎo)致脂毒性的結(jié)果相矛盾。然而，心肌細(xì)胞FFA攝取和氧化之間的失衡可能才是脂毒性發(fā)生的關(guān)鍵，保持二者的平衡可能是防治DCM的重要策略。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，糖尿病心肌葡萄糖代謝受損，細(xì)胞內(nèi)FFA及其代謝中間體異常蓄積導(dǎo)致心肌細(xì)胞脂毒性，進(jìn)而誘發(fā)心肌炎癥、OS、IR和EndMT，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、能量代謝障礙、心肌纖維化、微血管功能障礙以及心肌僵硬和舒張功能障礙，最終發(fā)生DCM和心力衰竭。脂毒性誘發(fā)DCM發(fā)生的諸多機制可能成為預(yù)防和治療DCM的潛在靶點。PUFA和SCFA可以減輕脂毒性、降低糖尿病并發(fā)癥、改善DCM心功能，可能成為具有前景的治療DCM的新藥物。心肌細(xì)胞FFA攝取和氧化之間的平衡是減輕脂毒性和預(yù)防DCM的關(guān)鍵。但是，如何保持二者的動態(tài)平衡，未來仍需要更多的研究。