吳曉君 李陳廣 肖禮祖

（廣東醫(yī)科大學附屬深圳第六醫(yī)院，華中科技大學協(xié)和深圳醫(yī)院疼痛科，深圳 518052）

帶狀皰疹 (herpes zoster, HZ)是由潛伏在外周感覺神經(jīng)節(jié)的一種嗜神經(jīng)性的水痘-帶狀皰疹病毒(varicella-zoster virus, VZV) 在人體免疫力低下時重新激活而引起的一種疾病[1]，主要累及胸段脊神經(jīng)分布的皮膚區(qū)域。首次感染VZV 病毒（即水痘）會引起全身性免疫反應，包括激活體液免疫和細胞免疫，引起發(fā)熱等免疫反應。而HZ 雖然僅表現(xiàn)在局部起皰疹，但HZ 的作用機制未明，可能會引發(fā)復雜的免疫反應，打破免疫穩(wěn)態(tài)[2]。隨著人口老齡化，HZ 的發(fā)病率也越來越高，其中9%～34% 的HZ 病人會發(fā)展為頑固性的帶狀皰疹后神經(jīng)痛 (postherpetic neuralgia, PHN)，是HZ 最常見的并發(fā)癥[3]。PHN 可遷延數(shù)年甚至數(shù)十年，病人承受巨大痛苦，不僅影響日常活動和睡眠等，還可引起嚴重焦慮抑郁，進而喪失正常工作乃至生活能力，給家庭和社會帶來極大的醫(yī)療和經(jīng)濟負擔。雖然目前治療PHN 的方法有很多，但治療效果難以令人滿意。另外，HZ 病人是否會并發(fā)PHN 目前還沒有可以預測的臨床指標。近年來，大量研究表明HZ 發(fā)病后會引起機體一系列的免疫反應并引起多種細胞因子水平顯著變化[4]，在這過程中許多細胞因子在機體的免疫反應過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。目前，尚無學者對HZ 發(fā)病后細胞因子的變化特點和潛在臨床意義進行匯總。本文主要對HZ 發(fā)病后相關(guān)細胞因子的表達水平變化和潛在臨床意義進行綜述，希望從現(xiàn)有的研究中找出HZ 特異性表達或能預測PHN 的因子。此外，在這些差異性表達因子的生物學功能中挖掘出一些潛在的治療靶點，同時為以后的機制研究提供新的切入點。

一、細胞因子概述

細胞因子是由多種細胞經(jīng)各種刺激合成并分泌的一類具有廣泛生物學活性的低分子量蛋白，通過與相應受體結(jié)合發(fā)揮調(diào)控細胞生長分化、損傷組織修復等生物學功能，并在機體細胞免疫和體液免疫的調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。目前已有大量的研究表明HZ 的發(fā)病與機體細胞免疫密切相關(guān)，因此許多細胞因子在HZ 的發(fā)病中也發(fā)揮著重要作用[5]。根據(jù)細胞因子的功能可分為：促炎因子、抗炎因子、抗病毒因子、趨化因子和氧化應激因子等，形成了錯綜復雜的細胞因子網(wǎng)絡。

二、HZ 與細胞因子的關(guān)系

通過Pubmed、萬方及知網(wǎng)等軟件檢索到2022年6 月之前的中文及英文文獻，發(fā)現(xiàn)近年來越來越多的研究顯示VZV感染后引起許多細胞因子的變化，不同的細胞因子發(fā)揮著不同的作用，在HZ 發(fā)病過程中共同調(diào)控著機體免疫反應，主要文獻見表1。

1.促炎因子

促炎因子包括腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factor,TNF) 和多種白介素(interleukin, IL)，包括IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12 等。白介素主要參與免疫細胞的增殖分化和激活，TNF 可激活細胞毒性T 細胞，促進其他細胞因子的產(chǎn)生和分泌，共同促進炎癥反應。下面主要概述幾種已被報道與VZV感染相關(guān)的促炎因子。

（1）IL-1：IL-1 家族在非特異性免疫中占主導地位，主要由活化的巨噬細胞產(chǎn)生，參與急性期炎癥反應和皮膚修復過程，主要包含IL-1α 和IL-1β。有研究發(fā)現(xiàn)慢性神經(jīng)性疼痛可能與激活的星形膠質(zhì)細胞在脊髓中釋放IL-1β 有關(guān)[6]。然而，Cao 等[7]用蛋白質(zhì)芯片對PHN 病人的皮損組織檢測了40 種常見的炎性因子，發(fā)現(xiàn)只有IL-1α 顯著升高但其特異性不強，而包括IL-1β 在內(nèi)的其他39 種炎癥因子沒有差異。這說明了PHN 病人局部炎癥反應并不明顯，因而皮損局部抗炎治療是沒有必要的。

（2）IL-2：IL-2 主要由T 細胞產(chǎn)生，可誘導Th0細胞分化為Th1 細胞，從而促進細胞免疫反應。一項前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)有疼痛的周圍神經(jīng)病變病人組血液中IL-2 和TNF-α 的mRNA 水平和蛋白水平均比無痛性的神經(jīng)病變病人組和健康對照組高2 倍[8]，提示IL-2 可能是通過刺激Th1 細胞的活性來促進NK 細胞等效應細胞分泌TNF-α 等因子，進一步加重炎癥損傷，導致周圍神經(jīng)病變病人出現(xiàn)疼痛。張美芳等[9]發(fā)現(xiàn)HZ 病人血清中IL-2 水平較正常人明顯降低，Th1/Th2 細胞因子失衡，導致特異性Th1細胞免疫(CMI)明顯減弱，使得VZV 重新激活并大量復制，表明在人體免疫力低下時VZV 更容易激活和復制。因而老年人通過增強自身免疫力來保持Th1/Th2 細胞功能平衡對于預防HZ 發(fā)病非常重要。

（3）IL-6：多種免疫細胞和組織細胞均能產(chǎn)生IL-6，并能作用于多種靶細胞，因而可在不同階段促進先天和獲得性免疫反應，并可作為細胞因子級聯(lián)反應激活的標志，反映宿主炎癥反應程度。在神經(jīng)系統(tǒng)中，正常情況下機體內(nèi)少量的 IL-6 可有效促進神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和修復，當其過表達時可引起過度的炎癥反應導致神經(jīng)系統(tǒng)損傷。近年來研究發(fā)現(xiàn)，HZ 病人血清中前列腺素E2 (PGE2)、IL-6、TNF-α和VZV 病毒載量水平均明顯高于健康對照組，且與病情嚴重程度正相關(guān)[10]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)以后發(fā)展為PHN 的HZ 病人的IL-6 水平明顯高于不發(fā)展為PHN 的HZ 病人[11]，提示VZV 感染后IL-6 的表達越高引起的炎癥反應越嚴重，進而導致神經(jīng)不可逆損傷越嚴重。在體外研究中用VZV 分別感染人腦血管外膜成纖維細胞(HBVAFs)、人神經(jīng)周圍細胞 (HPNCs)、人腦血管平滑肌細胞 (HBVSMCs)和人胎兒肺成纖維細胞 (HFLs) 后，發(fā)現(xiàn)IL-6 的轉(zhuǎn)錄和表達水平均顯著升高并促使皮膚細胞應激反應增強導致血管及神經(jīng)周圍細胞屏障完整性的喪失和病毒擴散，更重要的是，用抗IL-6 受體抗體可防止VZV 誘導的神經(jīng)周圍細胞破壞[12～14]。因此，未來靶向抑制IL-6 也許可以減輕過度免疫反應造成的神經(jīng)損傷，從而減輕HZ 病情甚至降低PHN 的發(fā)生率。

（4）IL-18：IL-18 因其IFN-γ 誘導特性而首次被鑒定，Th1 細胞可刺激抗原呈遞細胞產(chǎn)生IL-18 促進細胞免疫。在不同病原體感染的動物模型中，大量研究強調(diào)了宿主IL-18 的過度生產(chǎn)或宿主對IL-18 的過度反應導致了過度的炎癥負擔并導致組織損傷[15]。Khazan 等[16]研究發(fā)現(xiàn)HZ 病人IL-18、IL-6 等較對照組明顯升高，且與皮疹和頭痛嚴重程度正相關(guān)，雖然IL-18 在抗VZV 免疫應答中起重要作用，但是它的長期高表達可能因其抗病毒反應過度而加重病情的風險。然而，目前關(guān)于VZV 感染引起的IL-18 變化及抗病毒機制的研究尚少，未來有待探索。

（5）TNF：TNF 包 括TNF-α 和TNF-β 兩 種，前者由單核巨噬細胞產(chǎn)生，后者來自活化T 細胞。在促炎方面，TNF 不僅可促進多種免疫細胞的增殖分化和激活，還可刺激多種促炎因子產(chǎn)生，共同促進局部炎癥反應。Ouwendijk 等[17]在原發(fā)性猴水痘病毒 (SVV) 感染體外猴神經(jīng)節(jié)研究中，發(fā)現(xiàn)衛(wèi)星膠質(zhì)細胞 (SGCs) 上調(diào)主要組織相容性復合體I 型和II型 (MHC-I 和MHC-II)，并產(chǎn)生TNF-α 和IL-6，參與神經(jīng)節(jié)內(nèi)免疫反應，抑制病毒復制。與之相似的是，HZ 病人血清中的TNF-α、IL-6 水平和VZV 病毒載量均顯著升高，且均與病情嚴重程度明顯正相關(guān)[10]，表明TNF-α 與IL-6 等協(xié)同促進機體炎癥反應加重組織損傷，但其特異性均不強。

2. 抗炎因子

抗炎因子主要包括IL-4、IL-13、IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子 (TGF-β)、IL-1 受體拮抗劑 (IL-1Ra) 等，主要起抑制炎癥作用，避免過強的機體炎癥反應導致機體損傷。目前研究發(fā)現(xiàn)IL-4 和IL-10 是HZ 發(fā)病過程中較重要的抗炎因子，并且兩者均可由Th2細胞產(chǎn)生并激活B 淋巴細胞，而抑制Th1 特異性細胞免疫 (CMI)。

（1）IL-4：IL-4 通過涉及JAK1 和STAT6 通路的I 型和II 型IL-4 受體發(fā)揮免疫作用。神經(jīng)病變病人血清中IL-4 水平顯著升高[8]，而在HZ 病人血清中IL-4 水平及VZV IgG 抗體滴度也較對照組明顯升高[9,18]，代表Th2 細胞的IL-4 升高抑制了Th1 特異性CMI，促進了病原體的擴散。然而，在VZV 感染的視網(wǎng)膜色素上皮細胞 (ARPE-19) 中和VZV 感染性葡萄膜炎病人眼液中卻僅檢測到了低水平的IL-4[19]，這可能與眼部局部炎癥反應強于抗炎作用有關(guān)[20]。

（2）IL-10：IL-10 是機體主要抗炎因子，可抑制多種促炎因子和干擾素(IFN)的分泌，而促進IL-4分泌。研究發(fā)現(xiàn)VZV 感染性葡萄膜炎病人的房水中IL-10 水平明顯升高[21]，而HZ 病人血清中IL-10水平與神經(jīng)痛持續(xù)時間和程度顯著正相關(guān)，且治療后血清IL-10 水平較治療前顯著降低[22]。一方面，HZ 越嚴重其炎癥反應也越強烈，從而刺激機體產(chǎn)生更多的IL-10 來對抗炎癥反應；另一方面，IL-10水平越高，對Th1 特異性CMI 的抑制作用越強，使得病毒擴散越厲害加重病情。因此，IL-10 也可作為HZ 嚴重程度和神經(jīng)痛持續(xù)時間的客觀生物標志物。此外，只有IL-10 水平較低的受試者接種疫苗后才出現(xiàn)明顯的VZV 特異性T 細胞反應。疫苗誘導IL-10 缺乏小鼠的特異性T 細胞反應大于野生型小鼠，說明高構(gòu)成性IL-10 水平會抑制接種疫苗后機體的免疫反應從而對疫苗效力產(chǎn)生不利影響[23]。

3.趨化因子

不少研究發(fā)現(xiàn)用VZV 感染的細胞會高分泌許多趨化因子[20]，趨化因子是一類由組織細胞或免疫細胞分泌的肽分子，在病原體入侵過程中分泌并誘導免疫細胞遷移至目標部位。Lind 等[24]研究表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)VZV 感染病人腦脊液中過表達CXCL8 吸引中性粒細胞，過表達CCL19、CXCL9 和CXCL10來吸引病毒特異性T 細胞增強細胞免疫，基質(zhì)金屬蛋白酶-2 (MMP-2) 促進血腦屏障的分解，促使免疫細胞趨化并浸潤到腦實質(zhì)；另外，腦炎病人腦脊液中的MMP-3、MMP-8 和MMP-12 水平與其嚴重程度呈正相關(guān)，也許可作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)VZV 感染性疾病嚴重程度的生物標志物。HZ 病人循環(huán)中B細胞水平與CXCL13 水平和VZV 特異性IgG 滴度呈正相關(guān)，提示CXCL13 可能在B 細胞活化并產(chǎn)生VZV 特異性IgG 的過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[25]。多種趨化因子可通過增強機體的細胞免疫或體液免疫來發(fā)揮抗VZV 的作用，因此，以后對這些趨化因子的下游通路進行研究有重要意義。

4.抗病毒因子

干擾素 (interferon, IFN) 是一類分泌性糖蛋白，具有廣譜抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用。VZV 作為一種雙鏈DNA 病毒，大量研究表明IFN 在HZ 病人的抗病毒免疫反應中發(fā)揮著不可或缺的作用[26]。

IFN-α 在VZV 感染病人的皮膚中朗格漢斯細胞(LC) 水平顯著降低，而大量漿細胞樣樹突狀細胞(pDC) 浸潤，VZV 感染后鄰近細胞產(chǎn)生的IFN-α 與大量的pDC 共同抑制VZV 的復制[27]。當人外周血單核細胞 (PBMC) 和感覺神經(jīng)元細胞感染VZV 后，會誘導大量IFN-α 的產(chǎn)生，發(fā)揮其抗病毒作用，并為神經(jīng)末梢暴露區(qū)提供局部保護[28]。在VZV 感染后，IFN-α 可促進抗原呈遞，并增強NK 細胞對病毒感染的殺傷能力間接抑制病毒復制。而活化的T細胞和NK 細胞將會分泌IFN-γ 進一步抵抗病毒，由于在原發(fā)性VZV 感染后IFN-γ 是一種有效的抗病毒因子，而VZV 的再活化可能與產(chǎn)生IFN-γ 的免疫細胞的減少相關(guān)。Shakya 等[29]在VZV 感染肺上皮細胞 (A549)、肺成纖維細胞 (MRC-5) 和ARPE-19細胞后，應用IFN-γ 處理顯著降低了細胞內(nèi)VZV 的載量，并且還證明了IFN-γ 是通過JAK/STAT1 信號通路抑制VZV 的主要即刻早期蛋白62 (IE62)的功能來抑制VZV 復制的。近年來，許多研究發(fā)現(xiàn)HZ疫苗引起VZV 特異性IFN-γ 水平顯著增加[30,31]，均表明了接種疫苗增強了受試者VZV 特異性CMI 反應，而VZV 特異性CMI 被認為是預防和控制HZ發(fā)病的關(guān)鍵。據(jù)報道，IFN-γ 比IFN-α 對VZV 有更強的活性，這與干擾素調(diào)節(jié)因子 (IRF) 蛋白IRF1 和IRF9 的差異誘導有關(guān)。IFN-α-IRF9 軸是延緩病毒復制和傳播開始的第一道防線，而IFN-γ-IRF1 軸具有阻斷感染過程的能力和誘導適應性的VZV 特異性T細胞來抗病毒[26]。此外，Kim 等[32]發(fā)現(xiàn)在VZV 感染人真皮成纖維細胞和角質(zhì)形成細胞 (HaCaT) 后，IFN-λ 分泌顯著上調(diào)抑制病毒復制，但在使用小干擾RNA 介導的基因破壞來抑制干擾素基因刺激因子 (STING)后，減少了IFN 和促炎因子的分泌，導致VZV 復制增強，表明STING 介導了IFN-λ 分泌對VZV 感染的重要防御。因此，未來通過靶向誘導不同類型IFN 的表達來治療HZ 的研究方向有巨大潛力。

5.氧化應激相關(guān)因子

氧化應激 (oxidative stress, OS) 是指體內(nèi)氧化反應強于抗氧化反應，產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物，導致自由基在體內(nèi)產(chǎn)生負面影響，從而引起衰老或疾病。有研究顯示，HZ 病人吲哚雙加氧酶 (IDO)、鐵蛋白、C 反應蛋白 (CRP)、血漿總同型半胱氨酸 (tHcy) 水平較對照組顯著升高，而褪黑素(MLT)水平顯著降低，這些顯著差異也與皮疹和疼痛的嚴重程度相關(guān)，表明了HZ 病人炎癥相關(guān)氧化應激增加，并可能導致并發(fā)PHN 的風險增加[16]。那么，關(guān)于抗氧化治療是否能緩解HZ 神經(jīng)性疼痛，尚有待探索。

三、小結(jié)

VZV 再激活所致的HZ 會引起機體一系列的免疫反應，導致侵犯部位的皮損和難以忍受的神經(jīng)性疼痛。在這過程中許多細胞因子會參與到其中，發(fā)揮促炎、抗炎或抗病毒等免疫防御作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)，在VZV 感染后，多種促炎因子和抗炎因子水平升高 （除了IL-2），其中IL-6、IL-18、TNF-α 和IL-10 與病情嚴重程度呈正相關(guān)，雖然它們特異性不強因而在輔助診斷方面意義不大，但也許可以作為評估HZ 病情或者預測PHN 發(fā)生的生物學指標。以上細胞因子顯著升高的HZ 病人應視為可能并發(fā)PHN 的高危病人，應予以積極治療。HZ 發(fā)病后許多趨化因子也被高分泌，不同的趨化因子可通過增強體液免疫或細胞免疫來抑制病毒。同時，已有大量研究表明，IFN 在抗VZV感染中發(fā)揮重要的抗病毒復制作用，IFN 的誘導劑在HZ 治療中的研究有待開展。此外，有少量研究發(fā)現(xiàn)HZ 病人體內(nèi)多種氧化應激相關(guān)因子增加，提示我們抗氧化藥物也許是一種潛在的輔助治療手段。目前對HZ 病人細胞因子的研究中尚沒有發(fā)現(xiàn)特異性表達的因子，若能系統(tǒng)性地通過篩選更多細胞因子來發(fā)現(xiàn)HZ 特異性變化的因子，則未來可能作為臨床診斷的輔助手段。從治療上來說，未來靶向誘導IL-2 升高所介導的Th1 細胞免疫和抑制IL-4、IL-6、IL-18 或TNF引起的過度炎癥損傷可能有助于減輕神經(jīng)損傷從而緩解HZ 病情和預防PHN。此外，對于VZV 感染后這些細胞因子的變化，大多都沒有深入探索各因子的具體信號通路和作用機制，尚不清楚其中發(fā)揮關(guān)鍵受體或通路，因此未來仍需要對這些方面進行研究，為靶向治療HZ 提供理論依據(jù)。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。