康燁 張文濤 閻瀾

(1.北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院藥劑科，沈陽 110015；2.海軍軍醫(yī)大學軍特藥研究中心，上海 200433)

侵襲性真菌感染是發(fā)熱性中性粒細胞減少癥患者發(fā)病和死亡的重要原因，接受強化化療或干細胞移植的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者，IFIs的風險尤其增加[1-2]。真菌感染早期診斷的困難導致治療延遲，進而增加患者的死亡率，因此，真菌感染的一級預防仍然至關(guān)重要[3]。目前，侵襲性念珠菌(IC)和曲霉(IA)占所有IFIs病例的95%，盡管有許多抗真菌藥物可供使用，但因其不良反應及治療局限，如兩性霉素 B 的腎毒性、伏立康唑的神經(jīng)毒性、氟康唑?qū)η沟牧有砸约安瓷晨颠虻膭┬停绊懣拐婢幬锏呐R床治療效果，導致IFIs的高發(fā)病率問題依然嚴重[4]。米卡芬凈是棘白菌素類抗真菌藥物的新成員，它對IC和IA均有效[5]，可用于血液系統(tǒng)疾病真菌感染的預防。盡管有大量已發(fā)表的關(guān)于IFIs治療的指南，但對于血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者首選抗真菌治療的建議未能達成共識。本研究的目的是使用隨機對照研究的數(shù)據(jù)來比較米卡芬凈在血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中的臨床療效與安全性，以為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準 ①國內(nèi)外公開發(fā)表的RCT，無論是否采取盲法，語種限制為中、英文；②納入研究的患者均為血液系統(tǒng)惡性腫瘤，包括造血干細胞移植(HSCT)、急性白血病(AL)、骨髓增生異常綜合征(MDS)化療(chemotherapy，C/T)及中性粒細胞減少伴發(fā)熱的患者，年齡≥16歲。患者性別、國籍不限，入組前均未確診侵襲性真菌感染；③對照組為兩性霉素B脂質(zhì)體及三唑類抗真菌藥物(氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑)，試驗組接受米卡芬凈；④結(jié)局指標以有效性指標作為主要指標，包括：突破性侵襲性真菌感染率(breakthrough invasive fungal infection，bIFI)；真菌感染死亡率；全因死亡率(以安全性指標作為次要指標)：因不良反應停藥的發(fā)生率。

排除標準 ①非預防性應用抗真菌感染藥物；②患者年齡<16歲；③重復發(fā)表及數(shù)據(jù)不全的文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Medline、Cochrane圖書館、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)，檢索時限均為建庫起至2021年1 月。中文檢索詞包括：“米卡芬凈”“隨機對照”“血液系統(tǒng)腫瘤”“造血干細胞移植”“白血病”“侵襲性真菌感染”；英文檢索詞包括： “micafungin” “randomized control”“hematological malignancies”“hematopoietic stem cell transplant”“l(fā)eukemia”“invasive fungal infection” 。運用通配符、邏輯符、范圍算符等制訂檢索式。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1所示。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

1.3 資料提取和質(zhì)量評價

資料提取 文獻篩選及資料數(shù)據(jù)收集應由兩位研究者獨立完成并互相進行核對，若有分歧，則由第三方介入解決。

質(zhì)量評價 采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.0.2版推薦的工具評價納入RCT 的偏倚風險，包括：①隨機方法；②分配隱藏；③盲法；④退出或失訪；⑤意向治療分析；⑥其他偏倚。針對每篇納入文獻，對上述6 項作出“是”(低度偏倚)、 “否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定)的判斷。由兩位評價者獨立進行方法學質(zhì)量評價，如有分歧，由第三方協(xié)助解決。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用比值比(odds ratio，OR)及其95%置信區(qū)間(CI)表示，并對納入的研究結(jié)果進行異質(zhì)性檢驗。當各RCT間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P≥0.1，I2<50%)時，采用固定效應模型合并效應量；若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(P≤0.1，I2≥50%)，進行異質(zhì)性分析和處理，若仍無法消除異質(zhì)性，則選擇隨機效應模型進行Meta分析。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻的基本特征和質(zhì)量評價

初步檢索相關(guān)文獻351篇，按照納入與排除標準逐層篩選后，最終納入9項RCT[6-14]，合計2 479例患者。其中試驗組(米卡芬凈)1 284例，對照組(兩性霉素B及三唑類)1 195例。9項RCT均提及隨機，其中4項[10-13]說明具體的隨機方案。1項RCT[6]提及是否實行分配隱藏，3項RCT[6，8，13]實施盲法，9項RCT[6-14]均對缺失結(jié)果數(shù)據(jù)或缺失原因進行描述。納入研究的基本信息與質(zhì)量評價結(jié)果詳見表1、2。

表1 納入研究基本信息

2.2 Meta分析結(jié)果

bIFI發(fā)生率 9項研究[6-14]報道了bIFI發(fā)生率，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.69，I2=0)，采用固定效應模型計算合并效應量，Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者bIFI發(fā)生率與對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.74，95%CI(0.50，1.07)，P=0.11]，該結(jié)果提示米卡芬凈預防血液系統(tǒng)惡性腫瘤IFIs的有效率不遜于對照組抗真菌藥物。bIFI發(fā)生率的Meta分析森林圖見圖2。

表2 納入研究的方法學質(zhì)量評價

真菌感染死亡率 6項研究[6-9、12-14]報道了真菌感染死亡率，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.80，I2=0)，采用固定效應模型計算合并效應量，Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者真菌感染死亡率與對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.73，95%CI(0.46，1.17)，P=0.19]。真菌感染死亡率的Meta分析森林圖見圖3。

全因死亡率 8項研究[6-11、13-14]報道了全因死亡率，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.67，I2=0)，采用固定效應模型計算合并效應量，Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者全因死亡率比較，差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.94，95%CI(0.69，1.28)，P=0.7]。全因死亡率的Meta分析森林圖見圖4。

因不良反應停藥發(fā)生率 9項研究[6-14]報道了因不良反應停藥發(fā)生率，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.57，I2=0)，采用固定效應模型合并效應量，Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者因不良反應停藥發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[OR=0.46，95%CI(0.32，0.66)，P<0.0001]，該結(jié)果提示米卡芬凈的安全性要顯著高于對照組抗真菌藥物。因不良反應停藥發(fā)生率的Meta分析森林圖見圖5。

3 討 論

自 2000 年以來推出了幾種新的抗真菌藥物，如米卡芬凈、伏立康唑和泊沙康唑。過往的研究表明，伏立康唑可能是 HSCT 患者對已證實的 IFI 最有效的預防措施，伊曲康唑在降低 IC 風險和全因死亡率方面排名最高，而泊沙康唑和米卡芬凈在預防 IA 方面相對更有效[15]。但氟康唑因其對部分曲霉和念珠菌效果不佳，不被推薦為一線預防治療。伊曲康唑作為廣譜抗真菌藥物，胃腸道反應重，影響環(huán)孢素、他克莫司等免疫抑制劑的血藥濃度。伏立康唑可引發(fā)嚴重的神經(jīng)毒性和肝毒性，是腎功能不全患者的禁忌。泊沙康唑只有口服劑型，對于接受強化化療引起干擾口服的不良反應(例如嚴重的口腔黏膜炎或惡心/嘔吐)的患者很難達到療效[16-18]。前期一系列非隨機對照研究表明，使用米卡芬凈的患者，突破性IFIs的發(fā)生率低于脂質(zhì)體兩性霉素B、氟康唑、伊曲康唑及伏立康唑[19-21]；與泊沙康唑相比，米卡芬凈還具有較低的藥物相互作用，因米卡芬凈不與通過細胞色素P450途徑代謝的藥物發(fā)生相互作用，因此與HSCT患者的預防用藥——鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(如環(huán)孢素、他克莫司)合用時無需調(diào)整劑量[22]。本文立足于前人的研究數(shù)據(jù)，對米卡芬凈的隨機對照試驗進行系統(tǒng)、綜合性的評價和分析，使研究結(jié)果更加可靠和全面。

本研究的局限性包括：①現(xiàn)有關(guān)于米卡芬凈預防血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者IFIs的RCT較少，能夠納入評價分析的數(shù)量較少；②各RCT評價指標間存在差異，納入文獻隨機方法不明確或不恰當可能會增大選擇性偏倚，影響結(jié)果的穩(wěn)定性；③納入的患者年齡、病情、地區(qū)和依從性各有差別，可能影響結(jié)果的可靠性；④未檢索到未發(fā)表或其他在研試驗，可能導致發(fā)表偏倚的存在。因此本文得出的結(jié)論在指導臨床用藥方面還需要進一步驗證，期待今后能開展更多相關(guān)的臨床試驗。

綜上所述，與兩性霉素B及三唑類抗真菌藥比較，米卡芬凈可有效預防血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者IFIs并提高患者用藥的安全性。