沈 俊，王 甲，梅洪梁，王 羽

（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院，江蘇 南京 210008）

抑郁癥為妊娠期及產(chǎn)后常見(jiàn)并發(fā)癥。高達(dá)70%的孕婦在妊娠期間有抑郁癥狀［1］，約40%的產(chǎn)婦產(chǎn)后會(huì)出現(xiàn)抑郁癥狀［2］。國(guó)內(nèi)對(duì)產(chǎn)婦抑郁的發(fā)生率報(bào)道不一，一項(xiàng)對(duì)浙江省1 075 例產(chǎn)婦的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，妊娠晚期抑郁發(fā)生率約為27.30%；一項(xiàng)對(duì)深圳市產(chǎn)后抑郁情況的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)后抑郁發(fā)生率為19.73%［3］。妊娠期與哺乳期婦女患有未經(jīng)治療的抑郁癥與母兒的健康狀況相關(guān)，但可能由于醫(yī)師在提供藥物時(shí)有所顧慮，多數(shù)未得到充分治療或未得到治療［4］。為此，探討了妊娠期及產(chǎn)后抑郁癥對(duì)母兒的影響，分析了目前有關(guān)妊娠期與哺乳期使用抗抑郁藥安全性的數(shù)據(jù)，歸納抗抑郁藥用于妊娠期與哺乳期的治療方案，為臨床治療提供參考。

1 妊娠期及產(chǎn)后抑郁癥對(duì)母兒的影響

妊娠期抑郁癥與早產(chǎn)、胎兒低出生體質(zhì)量及生長(zhǎng)受限、產(chǎn)后并發(fā)癥有關(guān)［5］。圍產(chǎn)期抑郁癥增加了孕婦自殺的風(fēng)險(xiǎn)，患有抑郁癥的母親存在更多傷害嬰兒的想法［4］。圍產(chǎn)期抑郁癥也與孕婦高血壓、子癇前期和妊娠期糖尿病有關(guān)［6］，患者除了表現(xiàn)出更明顯的消極行為，也影響了孩子的認(rèn)知和情緒發(fā)展，孩子會(huì)表現(xiàn)出更多的行為問(wèn)題、較低的認(rèn)知水平及潛在的精神障礙風(fēng)險(xiǎn)。

患產(chǎn)后抑郁癥的母親會(huì)較少與嬰兒互動(dòng)，對(duì)兒童發(fā)展產(chǎn)生影響，也預(yù)示著母乳喂養(yǎng)時(shí)間的縮短［7-8］。同時(shí)，患產(chǎn)后抑郁癥的母親對(duì)嬰兒情緒和認(rèn)知的發(fā)展有長(zhǎng)期影響，嬰兒會(huì)在社交參與和情緒調(diào)節(jié)方面得分較低［9］。產(chǎn)后抑郁除了會(huì)增加兒童認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)處，還與其精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩和早期的行為問(wèn)題有關(guān)［10］。

2 妊娠期及產(chǎn)后抑郁癥治療策略

當(dāng)懷疑患抑郁癥時(shí)，尤其是達(dá)到中重度或具有自殺特征時(shí)，應(yīng)進(jìn)行精神評(píng)估和治療。心理治療應(yīng)是輕中度抑郁癥的初始治療手段，當(dāng)患嚴(yán)重抑郁癥或已開(kāi)始的藥物治療被中斷，存在抑郁癥復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，有必要進(jìn)行藥物治療，治療時(shí)應(yīng)從最低有效劑量開(kāi)始［11］。治療藥物潛在的好處和有害的影響必須與治療不充分的抑郁癥給婦女和未出生的孩子帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)相平衡，尤其是在任何情況下均需告知患者，即使不使用藥物也有胎兒先天性異常的風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)論何種選擇都有先天缺陷發(fā)生的可能［12］。未經(jīng)治療的抑郁癥可能會(huì)傷害胎兒，但無(wú)抗抑郁藥物被明確推薦用于治療妊娠期抑郁癥，故僅在對(duì)孕婦（及其胎兒）的益處大于潛在的副作用時(shí)，才能使用抗抑郁藥物［12］。

3 抗抑郁藥物的安全性

3.1 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）

除艾司西酞普蘭和氟伏沙明外，目前有大量關(guān)于妊娠早期暴露于SSRIs 的數(shù)據(jù)。在現(xiàn)有研究和薈萃分析中尚未發(fā)現(xiàn)SSRIs 與先天性超額畸形風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［13］。與SSRIs 相關(guān)的特異性缺陷問(wèn)題仍存在爭(zhēng)議，尤其是與帕羅西汀暴露相關(guān)的心血管畸形問(wèn)題［14］。WURST等［15］發(fā)現(xiàn)，使用帕羅西汀優(yōu)勢(shì)比（OR）為1.5，95%CI（1.2，1.8），心血管畸形的風(fēng)險(xiǎn)增加。GENTILE等［16］和EINARSON等［17］未發(fā)現(xiàn)心血管畸形風(fēng)險(xiǎn)增加。關(guān)于心血管畸形與氟西汀的關(guān)系存在爭(zhēng)議，許多大型藥物的流行病學(xué)和隊(duì)列研究均無(wú)法證實(shí)氟西汀與心血管疾病的關(guān)聯(lián)性［18］。有小規(guī)模數(shù)據(jù)集表明，雖然與西酞普蘭和舍曲林相關(guān)的心室中隔缺損的風(fēng)險(xiǎn)增加，但這2種藥物使用的總體數(shù)據(jù)較安全［19］。

妊娠期暴露于SSRIs 的嬰兒在分娩后不久會(huì)出現(xiàn)顫抖、易怒和哭鬧的情況，即產(chǎn)前抗抑郁藥物暴露綜合征［20］。其病因尚未完全清楚，可能是一種戒斷反應(yīng)，或由大腦5-羥色胺受體的變化引起的毒性反應(yīng)，或因肝臟系統(tǒng)發(fā)育不全而導(dǎo)致藥物蓄積所致［21］。這些表現(xiàn)的嚴(yán)重程度不同，但常為自限性，無(wú)須進(jìn)一步治療，可在數(shù)周內(nèi)消失［18］。此外，SSRI 治療與嬰兒低出生體質(zhì)量、小于胎齡和早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)［22］。

母乳喂養(yǎng)時(shí)可使用大部分的SSRI，因?yàn)橄鄬?duì)嬰兒劑量（RID）較低，且不良反應(yīng)較少。但母乳喂養(yǎng)期間應(yīng)避免使用氟西汀治療，氟西汀的RID 為6%～8%，并因氟西汀及其主要活性代謝物消除半衰期較長(zhǎng)，故可能在嬰兒體內(nèi)蓄積［18］。目前的研究并不支持暴露于SSRIs的嬰兒神經(jīng)發(fā)育不良［23］。但由于數(shù)據(jù)較局限，SSRIs 只應(yīng)在明確指征的情況下在妊娠期使用。

3.2 三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥（TCA）

TCA 的臨床數(shù)據(jù)研究量遠(yuǎn)低于SSRIs。有數(shù)據(jù)表明，包括暴露于TCA 的心血管畸形內(nèi)的畸形風(fēng)險(xiǎn)，早產(chǎn)和低出生體質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)增加，但現(xiàn)有證據(jù)表明去甲替林、阿米替林和氯丙咪嗪在妊娠期被認(rèn)為是相對(duì)安全的［24］。與SSRIs相比，TCA 的治療窗較窄，故需經(jīng)常監(jiān)測(cè)藥物濃度［25］，孕婦尤其應(yīng)注意監(jiān)測(cè)，因她們的血漿容量和清除率在妊娠期和分娩后會(huì)發(fā)生變化。妊娠期接觸TCA 的嬰兒可能會(huì)出現(xiàn)類(lèi)似SSRI 治療的癥狀，但持續(xù)時(shí)間很短，其表現(xiàn)為哭、進(jìn)食障礙、抗膽堿樣反應(yīng)（便秘、尿潴留、抽搐）［26］。

考慮到低RID（1%～3%），且少有明確的嬰兒不良反應(yīng)描述，故去甲替林、阿米替林和氯丙咪嗪可用于母乳喂養(yǎng)。而有關(guān)其他TCA 的數(shù)據(jù)很少或無(wú)定論，故不應(yīng)在妊娠期或哺乳期使用［18］。

3.3 其他藥物

5 - 羥色胺- 去甲腎上腺素再攝取抑制劑文拉法辛在妊娠期未觀察到畸形風(fēng)險(xiǎn)的增加，相對(duì)安全［27］。文拉法辛及其活性代謝物的RID 約為8%，可能導(dǎo)致哺乳期嬰兒的血漿藥物濃度（文拉法辛及其主要活性代謝物地文拉法辛的總和）接近治療濃度，盡管很少有不良反應(yīng)報(bào)道，若給藥劑量很高，建議進(jìn)行藥物濃度監(jiān)測(cè)［28］。

關(guān)于米特拉平的數(shù)據(jù)雖不全面，但并不表明妊娠期服用與先天畸形風(fēng)險(xiǎn)的顯著增加相關(guān)。如果患者使用米氮平有效，可在妊娠期使用［29-30］。米氮平的RID約為2%，母乳喂養(yǎng)的不良反應(yīng)尚未見(jiàn)報(bào)道［18］。

目前可用的數(shù)據(jù)過(guò)少，故無(wú)法對(duì)妊娠期使用單胺氧化酶抑制劑（MAOI）、阿戈美拉汀、米安色林、度洛西汀或瑞波西汀進(jìn)行有意義的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估?？挂钟羲幬锏娜焉锲谂c哺乳期使用分級(jí)見(jiàn)表1［31-32］。

表1 抗抑郁藥物妊娠期與哺乳期使用分級(jí)Tab.1 Classification of anti-deprepressant use during pregnancy and lactation

4 妊娠期治療藥物的選擇、給藥時(shí)機(jī)與劑量

4.1 無(wú)藥物治療史的備孕和已懷孕的婦女

考慮到西酞普蘭和舍曲林的臨床數(shù)據(jù)較安全，對(duì)于無(wú)抗抑郁藥治療史的婦女，這2 種藥物是SSRI 中的一線治療藥物，艾司西酞普蘭在妊娠期也可使用［12］?？紤]到新生兒死亡的報(bào)告及藥物在新生兒體內(nèi)釋放緩慢，氟西汀不作為一線治療藥物。帕羅西汀可能與胎兒畸形和新生兒并發(fā)癥的發(fā)病率升高有關(guān)，且可能會(huì)導(dǎo)致母親戒斷癥狀發(fā)病率較高［33-34］，故不推薦使用。不建議優(yōu)先使用氟伏沙明、文拉法辛、度洛西汀、米氮平、米安色林、TCA（阿米替林、氯丙咪嗪、丙咪嗪和去甲替林）。帕羅西汀和氟西汀被認(rèn)為是安全性相對(duì)最低的，故應(yīng)避免使用新的藥物。SSRIs 是治療妊娠期抑郁癥的一線藥物，但5 - 羥色胺- 去甲腎上腺素再攝取抑制劑、安非他酮、米氮平也常用于對(duì)SSRIs不敏感情況［35］。

4.2 抗抑郁治療期間剛發(fā)現(xiàn)懷孕

有證據(jù)表明，持續(xù)使用抗抑郁藥可預(yù)防妊娠期抑郁癥的復(fù)發(fā)，且對(duì)患有嚴(yán)重或復(fù)發(fā)性抑郁癥的婦女有最好的預(yù)防效果［36-37］。SIMONE 等［35］不建議在妊娠期或哺乳期更換抗抑郁藥（即使是帕羅西汀），因?yàn)閾Q藥物可能會(huì)增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

LARSEN 等［12］認(rèn)為，如果在使用艾司西酞普蘭治療期間懷孕，可繼續(xù)治療。如果在使用氟西汀或氟伏沙明治療期間懷孕，建議更換。帕羅西汀只能在非常嚴(yán)格的適應(yīng)證下才能繼續(xù)使用，否則建議選用其他藥物。如果文拉法辛的療效滿意，可繼續(xù)使用。若正在進(jìn)行度洛西汀治療，則應(yīng)更換藥物，在妊娠期如使用TCA，應(yīng)每3個(gè)月進(jìn)行1次藥物濃度監(jiān)測(cè)［12］。

4.3 哺乳期使用抗抑郁藥物治療

若需母乳喂養(yǎng)，建議優(yōu)先使用舍曲林和帕羅西汀，因這2種藥物的副作用報(bào)告數(shù)量最少，經(jīng)乳汁分泌的量最少；出現(xiàn)癥狀的報(bào)告大多為使用氟西汀和西酞普蘭，故不推薦使用；不建議使用艾司酞普蘭和氟伏沙明［12］。一般情況下，文拉法辛由于RID 較高，不推薦用于哺乳期。由于資料不足，米氮平不建議在哺乳期使用；度洛西汀、阿米替林、去甲替林、氯丙咪嗪和丙咪嗪的RID為1%～3%，且現(xiàn)有資料表明治療期間未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重副作用，可考慮作為替代方案使用。

哺乳期使用抗抑郁藥物須關(guān)注嬰兒的健康情況，以及嬰兒是否達(dá)到了預(yù)期的體質(zhì)量。在懷疑藥物存在不良反應(yīng)時(shí)，可檢測(cè)嬰兒血藥濃度。在某些情況下，可選擇配方奶粉喂養(yǎng)。

4.4 藥物與劑量調(diào)整及合并用藥

LARSEN 等［12］認(rèn)為，對(duì)于抗抑郁治療且準(zhǔn)備懷孕的婦女，在適當(dāng)時(shí)可嘗試逐步停藥。停藥前應(yīng)對(duì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，抑郁癥最嚴(yán)重時(shí)的程度及婦女是否有自殺傾向進(jìn)行評(píng)估，若該婦女曾試圖逐步停藥而導(dǎo)致復(fù)發(fā)，則不建議此治療方式；若選擇逐步停止治療，應(yīng)給予婦女定期隨訪，以便復(fù)發(fā)時(shí)能迅速提供幫助［12］。若接受帕羅西汀治療，且不能逐步停藥，可將帕羅西汀換為另1 種安全性較高的藥物，如舍曲林和西酞普蘭。

對(duì)于所有抗抑郁藥的劑量，應(yīng)確保是最低且最有效的劑量，不建議在出生前2周逐步停用SSRI，以避免新生兒并發(fā)癥［22，38］。無(wú)證據(jù)表明在分娩前減少抗抑郁藥劑量可降低新生兒適應(yīng)不良綜合征的風(fēng)險(xiǎn)［39］。SIMONE等［35］認(rèn)為，妊娠婦女的藥物代謝動(dòng)力學(xué)變化可能改變藥物代謝，其影響是可變和不可預(yù)測(cè)的，僅在劑量太低導(dǎo)致的疾病復(fù)發(fā)或在副作用、毒性太強(qiáng)的情況下才應(yīng)改變劑量。

有些婦女同時(shí)服用幾種不同的抗精神病藥物，但由于無(wú)法預(yù)測(cè)幾種不同藥物對(duì)胎兒的影響，準(zhǔn)備懷孕和已懷孕婦女的治療應(yīng)盡可能簡(jiǎn)化為只包括單一的SSRI藥物。

5 小結(jié)

未經(jīng)治療或治療不足的妊娠期及產(chǎn)后抑郁癥，易導(dǎo)致母親和嬰兒的不良結(jié)局。多數(shù)抗抑郁藥物不具有嚴(yán)重的致畸性，且部分藥物可在妊娠期及產(chǎn)后使用。有關(guān)妊娠期和產(chǎn)后藥物使用的問(wèn)題需個(gè)體化分析，應(yīng)權(quán)衡藥物潛在的利弊與治療不充分的抑郁癥給婦女和未出生的孩子帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，建議使用最低有效劑量，盡量避免藥物合用。