張華琦，張 妮，王敏建△

（1.重慶市精神衛(wèi)生中心金紫山院區(qū)，重慶 401147； 2.重慶醫(yī)科大學藥學院，重慶 400016）

藥品不良事件（ADE）自發(fā)呈報系統(tǒng)可獲取藥物在真實世界中的安全性數(shù)據(jù)，是目前最主要的ADE 監(jiān)測方式，其信號檢測是目前藥品上市后監(jiān)測的重要數(shù)據(jù)來源。指定醫(yī)療事件（DME）清單由國際醫(yī)學用語詞典（MedDRA）中的首選語（PT）組成，由歐洲藥品管理局（EMA）制訂，是歐洲藥品監(jiān)管網(wǎng)絡的工具之一，EMA 和其他成員國使用該清單來關(guān)注值得特別關(guān)注的可疑ADE報告，并用于篩選和識別與多個治療類藥物/藥理學相關(guān)的嚴重醫(yī)學事件［1］。精神分裂癥治療的重要手段為藥物治療［2］，目前臨床常用藥物包括典型與非典型抗精神病藥物，后者因其更強的抗精神病作用和更少的錐體外系反應而廣泛應用于臨床［3］。但國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的多期藥品不良反應（ADR）信息通報中提出，應關(guān)注非典型抗精神病藥物的嚴重ADR 如肝衰竭、尿潴留風險等相關(guān)信息［4-5］，說明非典型抗精神病藥物仍需持續(xù)進行上市后監(jiān)測。奧氮平與齊拉西酮均為臨床常用非典型抗精神病藥物，既往的臨床試驗提示，2種藥品對精神分裂癥均有較好療效，但嚴重ADR 的差異不明［6］。故需挖掘美國食品和藥物管理局不良事件報告系統(tǒng)（FAERS）中奧氮平與齊拉西酮的ADE 信號，分析高頻上報事件及DME 事件，以評價這2 種藥品在真實世界中的安全性，并總結(jié)其特征，為臨床應用提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

數(shù)據(jù)源于FDA 的FAERS 數(shù)據(jù)庫，其作為FDA 用于藥品上市后安全性監(jiān)測及評價的首要信息來源，收集了各國藥師、制藥企業(yè)、醫(yī)師、消費者等的ADE報告，每季度更新1次［7］。FAERS中所有ADE數(shù)據(jù)均采用MedDRA中的PT 進行編碼。通過應用程序編程接口（API）提取FAERS 數(shù)據(jù)庫中結(jié)構(gòu)化的ADE 數(shù)據(jù)。為保證數(shù)據(jù)的完整性，限定時間為2004 年1 月1 日至2020 年9 月30日，目標藥品通用名為“Olanzapine”“Ziprasidone”，得到目標藥品的ADE報告。

1.2 信號檢測方法

比例失衡測量法是國際常用的ADE 信號檢測方法，其原理是比較ADE 出現(xiàn)頻率與背景頻率的差異，即在一個數(shù)據(jù)庫中，當目標藥品- 事件的組合出現(xiàn)的頻率明顯高于整個數(shù)據(jù)庫的背景頻率，同時達到一定閾值時即為出現(xiàn)1個ADE信號［8］。本研究中采用比例失衡測量法中的頻數(shù)法，即報告比值比（ROR）法［9］進行信號檢測。ROR值越大，其與可疑ADE間的關(guān)聯(lián)性越強［10］。

1.3 DME 清單篩選

重點評價和分析上報頻數(shù)前30 位的ADE?；贒ME 清單對奧氮平、齊拉西酮的所有安全信號進行DME 清單篩選。DME 清單為歐盟于2016 年發(fā)布，包括急性肝損傷、粒細胞缺乏和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速等在內(nèi)的62個PT信號。

2 結(jié)果

2.1 ADE 上報基本情況

分別提取奧氮平、齊拉西酮的ADE 報告320 份和544 份。其中，奧氮平報告中男女均衡，齊拉西酮報告中女性多于男性；年齡分布均集中在未成年人；患者結(jié)局以導致住院或住院時間延長為主。詳見表1。

表1 ADE報告基本情況［例（%）］Tab.1 Basic information of ADE reports［case（%）］

2.2 信號檢測結(jié)果

奧氮平、齊拉西酮分別檢出6 個、11 個藥品說明書未收錄信號。上報頻數(shù)前30 位的ADE 中，兩藥均以神經(jīng)系統(tǒng)疾病為主。奧氮平以糖尿病性昏迷、代謝紊亂及神經(jīng)抑制性惡性綜合征信號較顯著；齊拉西酮以肥胖、神經(jīng)抑制性惡性綜合征及2型糖尿病信號較顯著。兩藥ADE均涉及糖尿病、2型糖尿病、吞咽困難等。詳見表2。

表2 上報頻數(shù)前30位ADE信號檢測結(jié)果Tab.2 Detection results of ADE signals with top 30 reporting frequencies

ADE 信號清單篩選后奧氮平和齊拉西酮分別檢出11 種和8 種DME，均以橫紋肌溶解信號最顯著。詳見表3，共同檢出信號的ROR詳見圖1。

圖1 DME共同信號檢測結(jié)果Fig.1 Detection results of the common DME signals

表3 DME信號檢出情況Tab.3 The detection of DME signals

3 討論

本研究中基于FAERS 數(shù)據(jù)庫進行ADE 信號挖掘，探索性地分析了奧氮平和齊拉西酮在自發(fā)呈報系統(tǒng)中的高頻上報事件和DME 事件。兩藥的高頻上報事件多集中在神經(jīng)系統(tǒng)疾病，與趙澤青等［11］及馬敏康等［5］的研究結(jié)果一致。奧氮平和齊拉西酮對黑質(zhì)紋狀體多巴胺（D2）受體有阻斷作用［12］，故易出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)性ADE。兩藥高頻上報ADE 以神經(jīng)抑制性惡性綜合征信號較顯著［奧氮平，ROR= 50.31，95%CI（47.51，53.27）；齊拉西酮，ROR= 34.60，95%CI（31.16，38.42）］。該病為嚴重且可致命的疾病，接受過抗精神病藥物治療患者的發(fā)病率為3%，且非典型抗精神病藥物相比典型抗精神病藥物的致死率更高［13-14］，用藥時應高度警惕。

奧氮平與齊拉西酮均檢出了橫紋肌溶解信號。橫紋肌溶解常伴急性腎功能衰竭、電解質(zhì)紊亂、心律失常等癥狀，有肌痛、無力、水腫、茶色尿等常見臨床表現(xiàn)［15］。但當前研究中抗精神病藥物導致橫紋肌溶解的機制尚不明確。有研究顯示，抗精神病藥物可通過間歇性增加骨骼肌細胞膜的通透性促進肌酸激酶滲透；另一種中樞機制學說的解釋是，藥物通過阻斷紋狀體通路多巴胺受體而引起肌肉僵硬、不自主運動、靜坐不能和肌酸激酶升高［16］?；颊呓邮軍W氮平或齊拉西酮治療時如出現(xiàn)肌痛、肌無力、腹痛及茶色尿，醫(yī)務人員應及時監(jiān)測患者的肌紅蛋白、乳酸脫氫酶、肌酸激酶等肝腎功能指標，判斷是否發(fā)生了橫紋肌溶解，確診后根據(jù)其嚴重情況，及時給予停藥、利尿、堿化尿液等系列措施，必要時進行血液透析直至好轉(zhuǎn)［17］。

兩藥共同檢出的DME 信號中，均存在尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速及心源性猝死，齊拉西酮的信號值高于奧氮平，在檢測頻率排名前30 的PT 信號中，齊拉西酮也檢出了QT 間期延長，應引起重視。按心率校正的QT間期（QTc間期）作為反映心肌細胞復極過程的指標，可能與多源性室性期外收縮和多形性室性心動過速有關(guān)，可能導致暈厥、心源性猝死和心臟停搏等［18］。臨床試驗表明，齊拉西酮至少延長QTc 4.7 ms，超過基線的1%，過量時則中度延長QTc［19］。KAYE 等［20］的研究中，全球40萬例患者服用齊拉西酮后未發(fā)現(xiàn)與之相關(guān)的尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速。迄今為止，雖然齊拉西酮在臨床應用中還未出現(xiàn)QT 間期延長導致臨床ADE 風險性增加的現(xiàn)象，但有明顯心血管病史（如近期發(fā)生過急性心肌梗死、非代償性心力衰竭、心律不齊、QT 間期延長或家族性QT 間期延長綜合病史）的患者應避免使用齊拉西酮。QTc間期持續(xù)超過500 ms的患者應停用齊拉西酮［21］。奧氮平過量也未見QTc 延長，其延長QTc 間期的效應與氟哌啶醇或利培酮相似［19］。也有研究表明奧氮平會增加QTc 延長的風險［22］。因此，使用齊拉西酮與奧氮平時應密切關(guān)注患者QT 間期延長及尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速的發(fā)生。

文獻［4］中提到的“非典型抗精神病藥物導致的粒細胞缺乏”，在本研究中也有檢出，且奧氮平信號值［ROR= 6.54，95%CI（5.73，7.46）］大 于 齊 拉 西 酮［ROR= 3.90，95%CI（2.87，5.31）］。有研究認為，氯氮平會導致嚴重的粒細胞缺乏癥，而奧氮平則不會引起該癥，但奧氮平、齊拉西酮致粒細胞減少的報道［23-24］。鑒于非典型抗精神病藥物潛在的致粒細胞缺乏癥風險，臨床醫(yī)師應仔細詢問患者病史，有白細胞減少或骨髓抑制者應禁用或慎用該類藥品。嚴格按藥品說明書要求，于用藥前、治療中及停藥后監(jiān)測患者的白細胞及中性粒細胞計數(shù)，確保用藥安全。

本研究中通過數(shù)據(jù)挖掘，從大量ADE 數(shù)據(jù)中評價奧氮平和齊拉西酮較關(guān)注且嚴重的ADE，反映了藥品在真實世界的安全性。臨床應加強對奧氮平和齊拉西酮嚴重ADR 和新的ADR 信號的關(guān)注，以保障患者的用藥安全。需注意的是，本研究中信號檢測方法產(chǎn)生的信號不代表藥物和該信號存在必然因果關(guān)系，尚需更進一步的臨床研究確定。同時，數(shù)據(jù)庫中部分報告帶有的隨意性、內(nèi)容不完整性和低報漏報等也會對結(jié)果造成偏倚［25］。盡管如此，本研究仍以一種快速且低耗的方法，為藥品上市后的安全性評價提供了新的思路。