談 玲，劉 怡，沈 素

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院西藥劑科，北京 100050）

亮丙瑞林為人工合成的促黃體生成釋放激素（LH-RH）的九肽類似物，通過(guò)作用于垂體特異性受體抑制垂體- 性腺系統(tǒng)功能，減少促性腺激素的分泌和釋放，還可降低睪丸和卵巢對(duì)促性腺激素的反應(yīng)及睪酮、雌激素的生成，臨床廣泛用于治療前列腺癌、子宮肌瘤或子宮內(nèi)膜異位癥、中樞性早熟等疾病，相關(guān)藥品不良反應(yīng)（ADR）的報(bào)道也較多，但不同人群的ADR 表現(xiàn)差異較大，其特點(diǎn)尚待討論。本研究中系統(tǒng)性地分析了國(guó)內(nèi)外關(guān)于亮丙瑞林ADR 的報(bào)道，探討其發(fā)生規(guī)律及特點(diǎn)，為臨床的合理應(yīng)用提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)及PubMed，Embase 數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)起至2020 年12 月31 日。中文檢索詞為“亮丙瑞林”“不良反應(yīng)”“副作用”，英文檢索詞為“Leuprorelin”“adverse reaction”“side effect”等。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：不良反應(yīng)個(gè)案報(bào)道；主要治療藥物為亮丙瑞林；符合不良反應(yīng)相關(guān)判斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)或同源文獻(xiàn)；二次文獻(xiàn)；非中、英文文獻(xiàn)；非全文文獻(xiàn)。

1.3 資料提取

提取內(nèi)容包括患者的年齡、性別、原患疾病，ADR臨床表現(xiàn)、發(fā)生時(shí)間、分布、治療與轉(zhuǎn)歸等。

2 結(jié)果

2.1 總體情況

共檢索出2 225 篇文獻(xiàn)，最終納入86 篇［1-86］，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。共納入105例患者，涉及亮丙瑞林ADR 147例次。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 ADR 相關(guān)因素

性別與年齡：105 例患者中，男性較多（56.19%），60歲以上患者較多（53.33%）。詳見表1。

表1 ADR報(bào)告中患者性別與年齡分布（n=105）Tab.1 Distribution of patients′ gender and age in ADR reports（n=105）

原患疾?。?05 例患者中，原患前列腺癌占比最大（55.24%），其次為子宮內(nèi)膜異位癥（15.24%）。詳見表2。

表2 ADR報(bào)告中患者原患疾病分布（n=105）Tab.2 Distribution of patients′ primary diseases in ADR reports（n=105）

使用藥物與聯(lián)合用藥：105例患者中，1例每日注射短效亮丙瑞林制劑；1 例先后使用短、長(zhǎng)效亮丙瑞林制劑，其余患者均使用亮丙瑞林長(zhǎng)效制劑；19 例藥品使用方法不詳，其余患者單次注射量為3.6 ～45.0 mg，用藥頻次為4 周至6 個(gè)月，用藥方式為肌肉或皮下注射。30例存在聯(lián)合用藥，其中與比卡魯胺（7例）、氟他胺（7例）合用最多。

發(fā)生時(shí)間：105 例（147 例次）患者中，16 例ADR 發(fā)生在注射后24 h 內(nèi)（10.88%），包括垂體卒中、藥物熱、肉芽腫等。其中垂體卒中5 例，發(fā)生時(shí)間為從注射后10 min 至數(shù)小時(shí)；過(guò)敏性休克4 例，均于注射后30 min內(nèi)發(fā)生，其中1 例為第2 次注射時(shí)發(fā)生。9 例在用藥2 年后發(fā)生（6.12%），包括股骨滑脫、脂肪肝、肝藥酶升高等。詳見表3。

表3 ADR發(fā)生時(shí)間分布（n=147）Tab.3 Distribution of the occurrence time of ADRs（n=147）

臨床表現(xiàn)：105 例患者中，注射部位分布最多（23.13%），主要表現(xiàn)為注射部位肉芽腫或無(wú)菌性膿腫；其次為神經(jīng)部位（16.33%）。詳見表4。

表4 ADR累及器官/系統(tǒng)及其臨床表現(xiàn)（n=147）Tab.4 Organs/systems involved in ADRs and their clinical mani?festations（n=147）

2.3 ADR 治療與轉(zhuǎn)歸

105 例（147 例次）患者的ADR 報(bào)告中，3 例次死亡，分別由于Gn-RH 激動(dòng)劑相關(guān)的黏液水腫繼發(fā)的胰腺炎、子宮內(nèi)膜腺癌、多器官衰竭；37 例次停藥后自行恢復(fù)；68例次藥物對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)或痊愈；22例次手術(shù)對(duì)癥治療后痊愈；17例次結(jié)局不詳。

3 討論

全文共納入86篇文獻(xiàn)，其中1篇文獻(xiàn)中3例兒童患者的性別不詳，1 篇文獻(xiàn)報(bào)道1 例患者無(wú)原患疾病，5 篇文獻(xiàn)中7 例患者未提及ADR 發(fā)生的具體時(shí)間。約54.4%的ADR 發(fā)生在用藥后2 個(gè)月內(nèi)，存在相對(duì)合理的時(shí)間關(guān)系。ADR 主要涉及注射部位損害、神經(jīng)紊亂、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害等，與亮丙瑞林市售制劑說(shuō)明書中已知的ADR 分布一致。停藥或減量后，25.2%的患者ADR 消失或減輕，61.2%的患者經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)或痊愈，3 例患者再次使用該藥物時(shí)出現(xiàn)相同的ADR，這說(shuō)明該ADR 的發(fā)生與亮丙瑞林相關(guān)性較強(qiáng)。老年患者常合并基礎(chǔ)疾病，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)ADR的監(jiān)測(cè)，避免嚴(yán)重ADR 發(fā)生，且亮丙瑞林ADR 與劑量相關(guān)性可能不強(qiáng)。

亮丙瑞林在國(guó)內(nèi)獲批的適應(yīng)證主要有子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、雌激素受體陽(yáng)性的絕經(jīng)前乳腺癌、前列腺癌和中樞性性早熟癥。本研究中約3.81%的患者因人工輔助生殖使用亮丙瑞林，由于其可促進(jìn)卵泡發(fā)育，提高人工輔助生殖妊娠率，并可有效降低卵巢過(guò)度刺激綜合征的發(fā)生［87］，但目前在國(guó)內(nèi)仍屬超藥品說(shuō)明書用藥，由于亮丙瑞林在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)可能導(dǎo)致胎兒骨骼形成異常，因此建議醫(yī)師在使用前應(yīng)充分排除患者妊娠，并在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)ADR的情況下使用。

過(guò)敏性休克4 例，均發(fā)生在注射后30 min 內(nèi)，其中3 例在首次注射后，1 例在首次注射后僅存在皮膚輕度反應(yīng)，第2 次注射后30 min 內(nèi)發(fā)生過(guò)敏性休克，提示在既往未發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的患者中也可能發(fā)生過(guò)敏性休克等嚴(yán)重速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)。4 例患者及時(shí)予腎上腺素、糖皮質(zhì)激素治療后均痊愈，無(wú)死亡情況發(fā)生。提示在制訂治療方案時(shí)，應(yīng)詳細(xì)了解患者的過(guò)敏史，建議在應(yīng)用亮丙瑞林后30 min 以內(nèi)加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)。如發(fā)生過(guò)敏，應(yīng)及時(shí)予腎上腺素抗過(guò)敏與支持治療，避免嚴(yán)重ADR發(fā)生。

亮丙瑞林相關(guān)ADR 涉及的身體系統(tǒng)較廣泛，注射部位肉芽腫和無(wú)菌性膿腫是出現(xiàn)頻率較高的臨床表現(xiàn)。亮丙瑞林作為一種水溶性多肽類藥物，易被胃腸道中消化酶降解失活，不宜口服給藥，且不易透過(guò)生物膜，于鼻腔等黏膜給藥的生物利用度極低，在用于治療多種激素依賴性疾病時(shí)，需較長(zhǎng)療程，目前臨床應(yīng)用大多為緩釋微球制劑，其可避免頻繁注射，通常1～6個(gè)月注射1次即可。但緩釋制劑引發(fā)的注射部位肉芽腫和無(wú)菌性膿腫多有報(bào)道，且再次注射可重復(fù)發(fā)生。亮丙瑞林微球制劑中輔料包括共聚物（聚乳酸、丙交酯乙交酯）、D-甘露醇、羧甲基纖維素鈉、表面活性劑（吐溫80），不排除因輔料中高分子物質(zhì)引起巨噬細(xì)胞參與免疫應(yīng)答，從而引起結(jié)節(jié)狀病灶或炎性反應(yīng)，形成無(wú)菌膿腫或肉芽腫。據(jù)報(bào)道，通過(guò)使用多磺酸粘多糖局部涂抹，可有效預(yù)防亮丙瑞林引發(fā)的皮膚膿腫反應(yīng)［88］，其中8 例無(wú)菌性膿腫患者均為兒童，提示使用亮丙瑞林緩釋制劑時(shí)，如產(chǎn)生硬結(jié)、腫物或紅腫，尤其是兒童患者，應(yīng)及時(shí)就診，必要時(shí)還可換用曲普瑞林注射液等；神經(jīng)紊亂也是亮丙瑞林發(fā)生率較高的ADR，因此患有精神系統(tǒng)疾病或睡眠障礙的患者在使用亮丙瑞林時(shí)，要重點(diǎn)監(jiān)護(hù)其精神癥狀，如抑郁、狂躁等，必要時(shí)更換替代藥品或予藥物對(duì)癥治療。

作為治療中樞性性早熟的有效藥物，亮丙瑞林可應(yīng)用于2歲以上兒童，其可通過(guò)抑制下丘腦-垂體-性腺軸減少性激素分泌，減緩中樞性性早熟患兒的骨齡進(jìn)展，增加成年后的身高。16例患兒中，報(bào)道了3例股骨滑脫的ADR，發(fā)生于2.15～6.75 年，表現(xiàn)為跛行、髖關(guān)節(jié)疼痛等，經(jīng)手術(shù)治療后預(yù)后均良好。這類患者用藥周期較長(zhǎng)，居家用藥過(guò)程中ADR 易被忽略。雖Gn-RH 治療一般對(duì)人體長(zhǎng)期峰值骨量和骨密度無(wú)影響，但骨骺板的雌激素刺激減少和骨代謝的短暫變化，可能是導(dǎo)致股骨滑脫的重要原因。雖然這種認(rèn)識(shí)是一種假設(shè)，但兒科醫(yī)師開具處方時(shí)應(yīng)關(guān)注并監(jiān)測(cè)此ADR，定期回訪，如發(fā)生跛行和髖關(guān)節(jié)疼痛，應(yīng)注意識(shí)別，并及時(shí)給予相應(yīng)治療。