焦錦程，酈明芳，劉 圣，崔 暢，程弘毅，賈振宇，施海彬，陳明龍*

1南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，2放射介入科，江蘇 南京 210029

心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）是心源性腦栓塞最常見(jiàn)的原因，約占急性缺血性卒中（acute isch?emic stroke，AIS）的20%～30%［1］。AIS的患者中有1/3是年齡≥80 歲的老年患者［2］。AF 的發(fā)生率及AF 相關(guān)腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨年齡的增加而顯著增加，尤其是≥80歲的老年患者，因此在AIS合并AF的患者中，老年人比例很高［3］。

2015 年，隨著針對(duì)AIS 機(jī)械取栓（mechanical thrombectomy，MT）治療的隨機(jī)對(duì)照研究［4］相繼發(fā)表，MT 已經(jīng)成了發(fā)病6 h 內(nèi)前循環(huán)大血管閉塞（large vessel occlusion，LVO）的一線治療方法。近年來(lái)，對(duì)時(shí)間窗在6～24 h內(nèi)且符合DAWN［5］或DEFUSE 3［6］入排標(biāo)準(zhǔn)的患者，也推薦行機(jī)械取栓治療。然而，5項(xiàng)RCT 研究的Meta 分析［7］顯示，年齡≥80歲的患者90 d 改良Rankin 量表評(píng)分（mRS）明顯高于年齡較小的患者。此外，最近研究發(fā)現(xiàn)［8］，相比保守治療，老年患者M(jìn)T 治療后90 d，臨床預(yù)后并未得到明顯改善，同時(shí)術(shù)后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)更高。

AIS合并AF的老年患者因存在合并癥多，器官功能下降、耐受性差、靜脈溶栓出血風(fēng)險(xiǎn)高等問(wèn)題，往往治療手段受限，保守治療預(yù)后差。與此同時(shí)，對(duì)于≥80 歲合并AF 的AIS 患者，MT 治療的獲益目前尚不明確。

本研究旨在評(píng)估AIS合并AF的老年患者M(jìn)T治療后的臨床結(jié)局及其影響預(yù)后的相關(guān)因素。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

這是一項(xiàng)單中心回顧性觀察研究。收集了南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院卒中中心2019 年1 月—2021年7月，所有接受MT治療的AIS患者。所有考慮AIS 的患者都接受了計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影（computed tomography angiography，CTA）檢查，明確顱內(nèi)LVO。2019 年9 月，CTA 被計(jì)算機(jī)斷層血流灌注平掃（computed tomography perfusion，CTP）取代。神經(jīng)內(nèi)科和神經(jīng)介入的醫(yī)生在對(duì)患者基本情況和影像學(xué)進(jìn)行評(píng)估后，制定相應(yīng)的治療策略。所有入組患者均符合美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)（American Heart Association/American Stroke Associ?ation，AHA/ASA）指南［9］中取栓治療的相關(guān)要求。

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)如下：①非AF；②院內(nèi)卒中；③基線資料丟失或失訪；④僅接受血管造影或動(dòng)脈內(nèi)溶栓；⑤椎基底動(dòng)脈閉塞。

本研究得到了南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（2014?SR?113），所有入組患者均簽署了知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 MT

所有AIS且有取栓適應(yīng)證的患者平臥手術(shù)床上，消毒、鋪巾、局部麻醉，股動(dòng)脈穿刺，造影評(píng)估栓塞部位，導(dǎo)絲越過(guò)栓塞部位，評(píng)估明確栓塞近端、遠(yuǎn)端血管情況，使用抽吸導(dǎo)管單純抽吸或釋放Solitaire AB 支架（Medtronic，Irvine，美國(guó)）進(jìn)行1次或多次取栓。每次取栓后評(píng)估血流恢復(fù)情況，對(duì)于原位狹窄重，取栓后仍有殘余狹窄的患者，予球囊成形或支架置入，必要時(shí)可行動(dòng)脈內(nèi)溶栓或?qū)Ч軆?nèi)注射替羅非班治療。

1.2.2 臨床基線資料收集及評(píng)估

收集患者年齡、性別、既往史［AF、高血壓、糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化疾?。╟ornhary atherosclerotic heart disease，CAD）、心力衰竭、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（transient Ischemic attack，TIA）、瓣膜性心臟病，以及抗血栓藥物使用史］。入院后立即評(píng)估并記錄患者美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評(píng)分、Alberta卒中計(jì)劃早期CT 量表（Alberta stroke program early CT score，ASPECTS）評(píng)分和CHA2DS2?VASc 評(píng)分（變量包括年齡、心力衰竭、高血壓、糖尿病、血管疾病、卒中和全身栓塞、性別）。

逐一記錄患者發(fā)病、入院、股動(dòng)脈穿刺、血管再開(kāi)通時(shí)間，取栓次數(shù)，末次造影血流再通分級(jí)，即改良腦梗死溶栓血流分級(jí)（modified thrombolysis in ce?rebral infarction scale，mTICI）。

采集患者外周血，送檢血常規(guī)、凝血功能、心肌肌鈣蛋白T（c?TnT）、心房腦鈉肽前體（NT?pro?BNP）、血清電解質(zhì)、肝腎功能等。

1.2.3 AF診斷及有效抗凝定義

在本研究中，AF的診斷是基于患者既往房顫病史、入院時(shí)記錄的心電圖或術(shù)中心電監(jiān)護(hù)捕捉到的AF發(fā)作。此外，對(duì)于不明原因栓塞患者（沒(méi)有AF證據(jù)，末次造影無(wú)明顯狹窄即缺血區(qū)供給血管因動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的動(dòng)脈血管腔狹窄＜50%），術(shù)后進(jìn)行1 次或者多次的24～72 h 長(zhǎng)程動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)。非陣發(fā)性AF被定義為永久性或持續(xù)性AF。服用華法林患者卒中當(dāng)日的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）≥1.7或卒中發(fā)作前48 h內(nèi)口服新型抗凝藥物（NOAC）被認(rèn)為有效抗凝［10］。

1.2.4 臨床預(yù)后

所有患者在卒中后90 d，通過(guò)門(mén)診復(fù)診或電話進(jìn)行隨訪。主要終點(diǎn)定義為腦卒中后90 d 改良后的Rankin積分（modified Rankin scale，mRS），mRS 0?2 為預(yù)后良好。次要終點(diǎn)是90 d 的全因死亡率、mTICI（2b?3 為血流開(kāi)通良好）和顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化（in?tracranial hemorrhage，ICH）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有統(tǒng)計(jì)分析均使用SPSS 軟件26.0。連續(xù)變量以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）或中位數(shù)四分位數(shù)［M（P25，P75）］表示。連續(xù)變量為正態(tài)分布時(shí)采用un?paired Student’s t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布時(shí)采用非參數(shù)檢驗(yàn)。分類(lèi)變量以百分?jǐn)?shù)表示，并用卡方檢驗(yàn)或Fish?er 精確檢驗(yàn)進(jìn)行比較。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用多因素Logistic 回歸分析年齡≥80 歲患者基線參數(shù)是否對(duì)機(jī)械取栓預(yù)后有獨(dú)立影響。將單因素分析中P值＜0.05的變量納入多因素Logistic回歸模型。計(jì)算比值比（odds ratio，OR）和相應(yīng)的95%CI（confidence interval，CI）來(lái)評(píng)估相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 基線及介入?yún)?shù)

共納入74 例前循環(huán)AIS 合并AF 的老年患者。男22例（29.7%），平均（84.4±3.1）歲，陣發(fā)性AF 19例（25.7%），CHA2DS2?VASc 平均（4.6±1.5）分，中位基線NIHSS 評(píng)分19（14，26）分。2.7%（2/74）患者腦梗前接受了有效的抗凝（表1）。發(fā)病至穿刺中位數(shù)時(shí)間284（216，456）min，取栓治療中位數(shù)時(shí)間81（46，117）min，中位取栓次數(shù)2（1，3）次（表2）。

表1 基線資料Table 1 Baseline clinical characteristics（n=74）

2.2 臨床預(yù)后

AIS 合并AF 的老年患者接受機(jī)械取栓治療，90d 良好預(yù)后（mRS 0?2）率為21.6%，血流良好再通（mTICI 2b?3）比例為77.0%，全因死亡率為36.4%，顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化率為35.1%（表2）。

表2 介入?yún)?shù)和臨床結(jié)局Table 2 Operation parameters and clinical outcomes

單因素分析性別、年齡、基線mRS、合并癥（高血壓、糖尿病、冠心病、卒中史、心衰）、卒中類(lèi)型、栓塞部位、血清學(xué)指標(biāo)、取栓次數(shù)、取栓方式、血流再通等級(jí)對(duì)患者預(yù)后無(wú)顯著影響，取栓前靜脈溶栓橋接治療（OR=2.57，95%CI：0.52～12.68）和高CHA2DS2?VASc 評(píng)分（OR=1.55，95%CI：0.97～2.49）有增加不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)。單因素、多因素Logistic回歸模型分析（表3）表明，非陣發(fā)性AF（OR=18.35，95%CI：1.98～169.77，P=0.010），基線NIHSS 評(píng)分（OR=1.42，95% CI：1.15～1.75，P＜0.001），從發(fā)病到取栓結(jié)束的總流程時(shí)長(zhǎng)（OR=1.01，95%CI：1.00～1.02，P=0.030）是不良預(yù)后（mRS 3～6）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（AUC=0.92，95%CI：0.84～1.00，P＜0.001，圖1）。

圖1 多因素分析預(yù)測(cè)模型ROC曲線Figure 1 ROC curve of multivariate logistic regression model

表3 不良預(yù)后（90 d mRS 3?6）的單因素和多因素分析模型Table 3 Univariate and multivariate logistic regression to predict unfavorable functional outcome（a Modified Rankin Scale score of 3?6）at 90 days

共有27 例患者在機(jī)械取栓治療后90 d 內(nèi)死亡。致死原因分別為：大面積腦梗死（13例）、腦出血（7 例）、嚴(yán)重肺部感染（6 例）、室性心動(dòng)過(guò)速（1 例）。Kaplan?Meier 生存曲線顯示（圖2），與陣發(fā)性AF 相比，非陣發(fā)性AF 的死亡率更高（HR=3.45，95%CI：1.04～11.47，P=0.034）。

圖2 陣發(fā)性AF 和非陣發(fā)性AF 取栓術(shù)后90 d 全因死亡率比較Figure 2 Comparison of all?cause mortality during 90 days after MT between paroxysmal and non?paroxysmal AF

在隨訪期間，47 例生存者中有26 例（55.3%）患

（n=74）者在機(jī)械取栓后口服抗凝藥；其中華法林4例，利伐沙班15例，達(dá)比加群7例。

3 討論

本次回顧性觀察性研究發(fā)現(xiàn)，AIS合并AF的老年患者取栓總體預(yù)后較差，血流再通等級(jí)差，病死率、出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)高。非陣發(fā)性AF、基線NIHSS 評(píng)分高、總流程時(shí)長(zhǎng)是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；同時(shí)非陣發(fā)性AF是影響全因病死率的重要因素。

AF 已被證實(shí)是AIS 患者預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［11］，合并AF 的AIS 患者靜脈溶栓、動(dòng)脈取栓后腦出血的風(fēng)險(xiǎn)較高，這可能與AF 相關(guān)的腦卒中患者血栓負(fù)荷重，容易導(dǎo)致顱內(nèi)大血管閉塞，進(jìn)而形成較大的缺血區(qū)域和核心梗死體積有關(guān)［12-13］。雖然指南推薦對(duì)符合取栓標(biāo)準(zhǔn)的AIS 患者進(jìn)行取栓治療，但MR CLEAN 亞組［14］研究和近期一項(xiàng)單中心觀察研究［15］的分析均發(fā)現(xiàn)，與無(wú)AF患者相比，接受取栓治療的AIS 合并AF 患者90 d mRS 評(píng)分更差。此外，另一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)AIS合并AF患者取栓術(shù)后出血轉(zhuǎn)化率更高［16］。

老年AF 患者的血管質(zhì)量較差，容易導(dǎo)致再通失敗和腦出血。ENDO?STROKE 研究發(fā)現(xiàn)［17］，患者年齡越大，特別是80 歲以上，前循環(huán)血管再通成功率越低。持續(xù)性或永久性AF 引起的異常血流所產(chǎn)生的剪切力可損傷腦血管內(nèi)皮，促使動(dòng)脈斑塊、動(dòng)脈粥樣硬化甚至狹窄的形成［18］，這可能會(huì)增加再通的難度，增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn)。NIHSS評(píng)分越高，提示累及功能區(qū)越多，腦損害越重，這在既往研究中多有報(bào)道，被認(rèn)為是預(yù)測(cè)卒中后不良結(jié)局的重要危險(xiǎn)因素［7］。

多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，總流程時(shí)長(zhǎng)越短，臨床預(yù)后越好。這主要是因?yàn)榕c頸動(dòng)脈粥樣硬化性腦卒中患者相比，AF 相關(guān)性腦卒中患者側(cè)支循環(huán)較少。既往研究表明，顱內(nèi)血管狹窄程度與側(cè)支循環(huán)的建立有關(guān)，嚴(yán)重的血管狹窄可促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的代償［19］。心源性卒中患者因血栓脫落導(dǎo)致顱內(nèi)大血管閉塞，此時(shí)側(cè)支循環(huán)尚不能及時(shí)建立，供血區(qū)腦組織血流供給顯著減少甚至中斷，短時(shí)間內(nèi)腦組織受累范圍廣、損害嚴(yán)重。本研究27 例死亡，13 例（48.1%）考慮大面積腦梗死致死，由此可見(jiàn)一斑。因此，對(duì)于AIS 合并AF 的老年患者來(lái)說(shuō)，需要盡可能縮短總流程時(shí)長(zhǎng)。

本研究還表明，與直接取栓相比，靜脈使用阿替普酶橋接治療有增加不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)。已有研究證實(shí)，在AIS患者大血管閉塞癥狀出現(xiàn)后4.5 h內(nèi)直接取栓與橋接治療相比，預(yù)后相似［20］。此外，溶栓不僅增加了取栓過(guò)程中腦出血風(fēng)險(xiǎn)，溶栓及溶栓后評(píng)估同時(shí)增加了血流再灌注的總時(shí)長(zhǎng)。因此直接取栓可能對(duì)老年AIS 合并AF 患者的臨床預(yù)后更有利。

因此，對(duì)于老年AIS 合并AF 的患者，尤其是合并非陣發(fā)性AF、高基線NIHSS 評(píng)分、發(fā)病時(shí)間久的患者，是否選擇取栓治療需更為謹(jǐn)慎，應(yīng)尤神經(jīng)內(nèi)科、介入科、急診、心內(nèi)科等多學(xué)科綜合評(píng)估患者基本情況，充分告知患者家屬風(fēng)險(xiǎn)及其預(yù)后。此外，抗凝藥物的使用可有效預(yù)防老年AF 患者發(fā)生腦卒中［10］。本研究中極少有老年AF 患者在AIS 發(fā)病前進(jìn)行有效抗凝?？紤]到老年AF 患者的取栓治療預(yù)后較差，提高在該人群抗凝藥物的使用率以預(yù)防腦卒中發(fā)生顯得尤為迫切。

本研究有一定局限性。首先，這是一個(gè)小樣本量的單中心回顧性分析；其次，本研究只分析了前循環(huán)閉塞的老年患者的臨床基線數(shù)據(jù)，對(duì)后循環(huán)取栓預(yù)后，以及其他未納入的潛在因素并未有效論證。因此，需要更大規(guī)模研究來(lái)闡明機(jī)械取栓對(duì)AIS合并AF的老年患者的治療效果。

老年AF 患者前循環(huán)急性缺血性腦卒中時(shí)，如合并基線NIHSS 評(píng)分高和/或非陣發(fā)性AF 時(shí)，選擇取栓治療要更慎重。此外，需進(jìn)一步提高老年AF患者的抗凝率預(yù)防腦卒中。