趙秀潔 王業(yè)文 宋倩倩 張全意

右美托咪定（DEX）作為一種高選擇性α2腎上腺素受體（α2AR）激動劑，在臨床上屬于一種十分常用的藥物，其與腎上腺素受體的結(jié)合比例α2∶α1接近1 620∶1[1]。2000 年3 月，DEX 在美國首次上市，2009 年，在美國食品藥物管理局批準下，開始應(yīng)用于全身麻醉手術(shù)患者中氣管插管及機械通氣中的鎮(zhèn)靜，同年該藥物在我國上市，之后被廣泛應(yīng)用于臨床。由于DEX 在不產(chǎn)生呼吸抑制的情況下還具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)活動等優(yōu)勢[2]，因此在臨床科室中廣為應(yīng)用。近年來很多的臨床研究及基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，對人體的各個器官來說DEX 都有一定的保護作用[3]，比如神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、肺、腎臟、肝臟和小腸。它可以通過減少器官的炎癥反應(yīng)來激活抗凋亡信號通路而發(fā)揮作用。因此DEX 之所以成為一種有前景的多器官保護藥物是基于它廣泛的臨床應(yīng)用和安全性。本文綜述了近幾年來DEX 與肺臟保護作用和相關(guān)機制的研究進展，以了解DEX 的臨床應(yīng)用價值。

1 DEX藥理學(xué)特點

DEX 是一種高選擇性α2AR 激動藥，α2AR 有三種亞型存在于人體內(nèi)，包括α2A、α2B 和α2C。它們在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)節(jié)、重要器官及血管中廣泛分布，α2A 和α2C 受體主要發(fā)現(xiàn)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，α2B 發(fā)現(xiàn)于血管平滑肌。當與具有三種亞型（α2A、α2B 和α2C）的G 蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合后，DEX 產(chǎn)生激動作用[4]。DEX 有約6 min的分布半衰期及約2 h（兩室模型）的最終消除半衰期。DEX 起效迅速而且作用持續(xù)時間也很短，而且是極具親脂性的，它幾乎完全被生物轉(zhuǎn)化并通過糞便（4%）和尿液（95%）排出。通過直接N-葡萄糖醛酸化的直接葡萄糖醛酸化（主要途徑）、脂肪族羥基化（主要通過CYP2A6）、N-甲基化及細胞色素P450 介導(dǎo)的代謝，這些都是DEX 的轉(zhuǎn)化途徑[1]，對于肝臟和腎功能損害的受試者，由于其清除率低于正常受試者導(dǎo)致該藥可能在劑量應(yīng)用上需要減少。

1.1 對神經(jīng)系統(tǒng)的影響 DEX 可以產(chǎn)生鎮(zhèn)靜及催眠作用，主要是通過作用于藍斑核α2受體，其次是激動內(nèi)源性促睡眠通路[5]，這種鎮(zhèn)靜催眠狀態(tài)有一個特點，即患者可以被語言或者是其他刺激喚醒，而在這個過程中，不會產(chǎn)生呼吸抑制。此外，在與其他鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物聯(lián)合使用時，DEX 表現(xiàn)出良好的協(xié)同效應(yīng)，可以使得其他鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物減量[6]。

1.2 對心血管系統(tǒng)的影響 DEX 對心血管系統(tǒng)的作用是α2AR 藥理學(xué)調(diào)節(jié)的結(jié)果。健康個體DEX靜脈推注，會出現(xiàn)雙相血壓反應(yīng)，DEX 推注負荷劑量時，尤其是在年輕、健康的患者中，會出現(xiàn)血壓短暫升高及反射性心率下降，這種最初的心血管反應(yīng)很可能是由于刺激血管平滑肌中的外周α2B 受體引起的[1]；而中樞α2A 受體的血管舒張作用占優(yōu)勢時便會發(fā)生低血壓。由于交感神經(jīng)緊張性降低介導(dǎo)，DEX 治療中出現(xiàn)劑量依賴性心動過緩。DEX 常見的不良反應(yīng)主要為低血壓和心動過緩[7]，但這種不良反應(yīng)僅見于低血容量者，在年輕患者中，由于迷走神經(jīng)興奮性增高，心動過緩更為常見。

1.3 對呼吸系統(tǒng)的影響 與其他鎮(zhèn)靜劑或麻醉劑不同，DEX 可引起最小的呼吸抑制，與輸注阿片類藥物、苯二氮類藥物或丙泊酚相比，輸注DEX 即使在使用較高劑量時依然可以安全進行氣管拔管[8]。DEX 的這種有利特性可以在清醒開顱術(shù)和清醒插管時對不良呼吸事件提供更好的保護。

1.4 對內(nèi)分泌系統(tǒng)影響 DEX對促腎上腺皮質(zhì)激素、催乳素沒有顯著的影響，且短期內(nèi)應(yīng)用時，對腎上腺素類固醇生成也沒有顯著影響。DEX 雖然可刺激位于胰島的α2AR 暫時抑制胰島素的釋放，從而使胰島素水平略降低，但不影響整體的血糖水平[9]。

2 DEX肺保護作用

2.1 急性肺損傷

2.1.1 缺血再灌注 肺缺血再灌注損傷（LIRI）是一種多見于心肺復(fù)蘇、肺栓塞、肺移植術(shù)中的無菌性肺損傷。DEX 可以通過在轉(zhuǎn)錄水平激活PI3K/Akt 信號通路來減輕LIRI[10]。DEX 還可改善大鼠腸缺血再灌注所致急性肺損傷，可能是通過改善AMPK 軸對NLRP3 炎癥小體激活起抑制作用，進而抑制caspase-1 的激活及其下游炎癥因子IL-1β、TNF-α、IL-18 的表達、分泌，減輕肺部炎癥損傷[11]。DEX 可通過促進α2AR 活化上調(diào)Cav-1 的表達來抑制腸I/R 所致肺損傷中p38 和NF-κB 的活化，減輕肺部炎癥損傷[12]。DEX 治療通過調(diào)節(jié)miR-21-5p/Nr4a1 信號通路減輕缺血-再灌注誘導(dǎo)的肺損傷[13]。

2.1.2 膿毒癥 膿毒癥是由嚴重感染和創(chuàng)傷引發(fā)的全身性炎癥狀況。由于肺的易感性，容易出現(xiàn)呼吸功能障礙，膿毒癥最常見和最嚴重的并發(fā)癥是急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征。DEX 通過上調(diào)TIPE2 和抑制NF-κB 和JNK 信號通路的激活，抑制膿毒癥刺激的急性肺損傷小鼠模型的急性炎癥和凋亡[14]。DEX 抑制膿毒癥中的氧化應(yīng)激，并通過增加血紅素加氧酶-1 活性部分減輕膿毒癥誘導(dǎo)的急性肺損傷[15]。DEX 通過調(diào)節(jié)P38 MAPK 信號通路減輕膿毒癥小鼠肺損傷[16]。在膿毒癥大鼠模型中，DEX 可能減少盲腸結(jié)扎和穿孔誘導(dǎo)的Ang2 表達上調(diào)，并且增加盲腸結(jié)扎和穿孔誘導(dǎo)的VE-cadherin表達的減少，并防止肺水腫。這些數(shù)據(jù)提供了支持DEX 治療膿毒癥的臨床應(yīng)用的分子證據(jù)[17]。

2.2 機械通氣 機械通氣（MV）可能會導(dǎo)致呼吸機相關(guān)性肺損傷（VILI），肺不張、氣壓傷、容積傷都是VILI 的機制，VILI 的可能觸發(fā)因素較多，有研究表明DEX 可以激活ERK1/2 信號通路，由此減少由VILI 引起的炎癥反應(yīng)和上皮細胞死亡[18]，還有研究表明DEX 通過抑制TLR4/NF-κB 信號通路，減少大潮氣量機械通氣引起的炎癥反應(yīng)并起到對VILI 的保護作用[19]。

2.3 單肺通氣 單肺通氣（OLV）是一種常見的通氣技術(shù)，與圍手術(shù)期肺損傷及炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。一項薈萃分析顯示，圍手術(shù)期給予DEX 可以減輕OLV 引起的炎癥從而改善肺氧合[20]，而這一作用可能有助于減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生及改善預(yù)后，通過抗炎、抗氧化應(yīng)激反應(yīng)減少患者圍手術(shù)期的肺臟損傷，降低一些不利的因為外科治療對患者產(chǎn)生的影響從而有利于患者的術(shù)后恢復(fù)[21]。

2.4 非肺部手術(shù) 一項有關(guān)單側(cè)膝關(guān)節(jié)置換術(shù)老年患者下肢缺血再灌注后遠端器官功能和氧化應(yīng)激的影響的研究顯示，DEX 應(yīng)用于老年患者手術(shù)中，可以抑制醫(yī)源性下肢缺血再灌注損傷后呼吸功能的惡化和氧化應(yīng)激反應(yīng)[22]，DEX 減少呼吸功能的惡化還可通過降低呼吸指數(shù)來實現(xiàn)。還有研究表明，在患有脊柱結(jié)核的患者中，應(yīng)用DEX 可以抑制圍手術(shù)期TNF-α 和IL-6 的釋放，從而通過抑制炎癥反應(yīng)來降低脊柱結(jié)核患者中術(shù)后肺部并發(fā)癥的發(fā)生率[23]。

2.5 特殊人群

2.5.1 慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者 除了鎮(zhèn)靜和心血管作用外，DEX 在動物和特定人群中具有良好的呼吸作用。在阻塞性肺疾病中，已經(jīng)有研究表明了DEX 對氧合和肺力學(xué)的影響。DEX 應(yīng)用于接受手術(shù)的COPD 患者中可減少死腔并改善肺順應(yīng)性和氧合情況[24]。

2.5.2 肺惡性腫瘤患者 有研究表明，DEX 可減輕老年肺癌根治術(shù)患者圍手術(shù)期肺組織炎癥反應(yīng)，通過降低氧化應(yīng)激反應(yīng)及改善肺氧合功能而產(chǎn)生肺保護作用[25]。DEX 可減輕老年肺癌患者胸腔鏡肺葉切除術(shù)后的肺損傷程度，其肺保護機制可能與DEX 抑制炎癥因子、改善氧化應(yīng)激、減少子結(jié)合蛋白同源蛋白介導(dǎo)的肺組織凋亡有關(guān)[26]。此外，DEX 引起肺腺癌（LUAD）中miRNAs 表達水平的改變，包括miR-493-5p 的顯著上調(diào)，MiR-493-5p 靶向RASL11B，從而抑制LUAD 中的細胞生長并誘導(dǎo)凋亡[27]。

2.5.3 吸煙人群 據(jù)報道，核因子-κB 和PI3K 與吸煙導(dǎo)致的肺損傷有關(guān)。長期吸煙會顯著增加患心臟病、COPD 和肺癌的風(fēng)險。氧化應(yīng)激、炎癥和支氣管及肺泡上的上皮細胞凋亡三種情況是煙霧吸入引起肺損傷的主要機制，有研究表明，DEX 可減少香煙煙霧提取物（CSE）對細胞活力的損傷，可部分減弱其誘導(dǎo)的TNFα、IL-1β 和IL-6 活性的升高[28]。DEX 還恢復(fù)了NF-κB 和COX2 的水平，以及mnSOD、過氧化氫酶和活性氧的水平。此外，DEX 還可緩解CSE 誘導(dǎo)的細胞凋亡增加和凋亡蛋白失衡，這表明DEX 通過抑制炎癥、氧化應(yīng)激和細胞凋亡減輕CSE 誘導(dǎo)的肺損傷，這些發(fā)現(xiàn)可以用于預(yù)防或治療煙霧引起的肺損傷。

3 展望

DEX 通過多種作用機制，在不同的人群、手術(shù)及各種動物模型中發(fā)揮肺保護作用。DEX 作為常用的臨床藥物，由于其有著廣泛的應(yīng)用價值而成為一種值得推廣的藥物，當然在考慮DEX 的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和各器官保護作用時，我們也需要探索這種藥物的不同給藥時機、適當劑量和用藥情況，這將有助于促進DEX 更好的應(yīng)用和發(fā)揮更大的應(yīng)用價值。