孟嬌玉 李領(lǐng)娥 王雅靜 劉倩穎 呂子月

1.河北中醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，河北石家莊 050091；2.河北中醫(yī)學(xué)院附屬石家莊市中醫(yī)院皮膚科，河北石家莊 050051；3.河北北方學(xué)院研究生學(xué)院，河北張家口 075000

銀屑病，是一種慢性、易反復(fù)的炎癥性皮膚病，根據(jù)臨床表現(xiàn)和皮損特點(diǎn)，本病可分為尋常型、紅皮病型、膿皰型和關(guān)節(jié)型4 種類(lèi)型[1]。尋常型銀屑病的皮損特點(diǎn)為皮膚表面是白色鱗屑，輕輕刮除后，出現(xiàn)淡紅色發(fā)亮的半透明薄膜，去除薄膜后，見(jiàn)點(diǎn)狀出血?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療銀屑病，盡管其見(jiàn)效快，但易反復(fù)，有確切的不良反應(yīng)[2]。而長(zhǎng)期的中醫(yī)臨床診療實(shí)踐表明中醫(yī)藥能有效地治療銀屑病。與此同時(shí)，研究人員也開(kāi)始注重運(yùn)用科學(xué)的方法來(lái)驗(yàn)證其有效性及探索其作用機(jī)制，有助于進(jìn)一步推動(dòng)中醫(yī)藥在診治銀屑病上的應(yīng)用與發(fā)展?，F(xiàn)回顧中醫(yī)治療尋常型銀屑病的臨床及作用機(jī)制研究，將其綜述如下。

1 病因病機(jī)研究

1.1 中醫(yī)辨證核心為血

中醫(yī)文獻(xiàn)里稱(chēng)銀屑病為“白疕”等。近現(xiàn)代醫(yī)家金起鳳、趙炳南及朱仁康皆認(rèn)為“血分有熱”是銀屑病的主要發(fā)病原因[3]；以楊嘉鑫為代表的醫(yī)家認(rèn)為銀屑病發(fā)病首先與外感風(fēng)邪有關(guān)，病機(jī)以風(fēng)邪血燥為主[4]；以秦萬(wàn)章為代表的醫(yī)家認(rèn)為銀屑病病因是“血熱為先，血瘀貫穿始終”。[5]由此可見(jiàn)，銀屑病辨證核心在血分。

1.2 銀屑病與免疫學(xué)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為免疫細(xì)胞及免疫反應(yīng)的異常，在銀屑病的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用。其中心環(huán)節(jié)是：環(huán)境誘發(fā)因素刺激角質(zhì)細(xì)胞釋放一系列細(xì)胞因子；這些細(xì)胞因子會(huì)促使樹(shù)突狀細(xì)胞活化；活化的樹(shù)突狀細(xì)胞在將抗原呈遞給初始T 淋巴細(xì)胞的同時(shí)分泌細(xì)胞因子，促使初始T 淋巴細(xì)胞分化為輔助性T淋巴細(xì)胞（helper T lymphocyte，Th）；后者分泌的細(xì)胞因子不僅具有炎癥效應(yīng)，還反過(guò)來(lái)刺激角質(zhì)細(xì)胞異常增生，進(jìn)而導(dǎo)致銀屑病皮損發(fā)生[6]。

1.2.1 銀屑病與Th1/Th2 失衡Th1 型細(xì)胞因子最終會(huì)導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞過(guò)度分化增生，表皮增厚，加重皮損炎癥反應(yīng)；Th2 是初始CD4+T 淋巴細(xì)胞被白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-4 誘發(fā)所得，IL-4 是由激活的初始Th 細(xì)胞、自然殺傷T 細(xì)胞、肥大細(xì)胞等分泌，Th2 除了可以分泌抗炎因子外，還能直接或間接抑制Th1 分泌促炎因子，共同達(dá)到減輕炎癥反應(yīng)的目的[7-9]。若Th1/Th2 處于平衡狀態(tài)時(shí)，人體處于健康狀態(tài)；若Th1 含量相對(duì)Th2 增多時(shí)，Th1/Th2 處于失衡狀態(tài)，這會(huì)造成人體表皮增厚，并伴有炎癥表現(xiàn)。因此，可以說(shuō)銀屑病是Th1 為主介導(dǎo)的細(xì)胞免疫性疾病。有研究[10]利用流式細(xì)胞術(shù)發(fā)現(xiàn)銀屑病患者體內(nèi)Th1 數(shù)量增高，Th2 數(shù)量降低，功能減弱，不能拮抗IFN-γ 介導(dǎo)的細(xì)胞免疫，加重疾病的發(fā)展，進(jìn)一步驗(yàn)證了此種說(shuō)法。

1.2.2 銀屑病與IL-23/Th17 軸Th17 細(xì)胞可分泌相關(guān)細(xì)胞因子如IL-17、IL-22 等，其中核心因子是IL-17。IL-17 是T 細(xì)胞誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的早期啟動(dòng)因子，可以通過(guò)促進(jìn)釋放前炎癥細(xì)胞因子來(lái)放大炎癥反應(yīng)，有較強(qiáng)的致炎性。Th17 相關(guān)因子過(guò)度表達(dá)造成的危害：可直接或間接作用于角質(zhì)形成細(xì)胞，致使角質(zhì)形成細(xì)胞過(guò)度增生；與角質(zhì)形成細(xì)胞上的受體結(jié)合可釋放炎癥因子，最終表現(xiàn)為紅斑、鱗屑[11-12]。由銀屑病皮損處的樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞及抗原呈遞細(xì)胞產(chǎn)生的IL-23 是使Th17 分泌IL-17 處于穩(wěn)定狀態(tài)的促炎癥細(xì)胞因子，且能促進(jìn)活化的Th17 不斷地增值和成熟，對(duì)Th17 分泌IL-17A、IL-17F、IL-22 等細(xì)胞因子有直接或間接的推動(dòng)作用[13]；Th17 可以表達(dá)IL-23R，是在一些細(xì)胞內(nèi)信號(hào)與某些細(xì)胞外因子如TGFβ1 等細(xì)胞共同的誘導(dǎo)下發(fā)生的，此表達(dá)加強(qiáng)了Th17細(xì)胞對(duì)IL-23 的反應(yīng)，使Th17 細(xì)胞更加活躍，使Th17分泌更多相關(guān)細(xì)胞因子，這種促進(jìn)Th17 細(xì)胞生成的過(guò)程，人為命名為IL-23/Th17 細(xì)胞軸，此細(xì)胞軸加重銀屑病紅斑、鱗屑等癥狀[12，14]。

2 中醫(yī)內(nèi)治

張廣中等[15]分析了2 651 例尋常型銀屑病中醫(yī)癥候分布情況，其中血熱證最為突出，占比最高，也是現(xiàn)代中醫(yī)著重研究治療的證型。

2.1 中藥湯劑

2.1.1 消銀湯 宋紅霞等[16-17]通過(guò)對(duì)比消銀湯與復(fù)方青黛膠囊，以及觀察窄譜中波紫外線聯(lián)合消銀湯治療尋常型銀屑病血熱證效果，發(fā)現(xiàn)消銀湯可能通過(guò)下調(diào)Th17 相關(guān)細(xì)胞因子及IL-23 活性表達(dá)，使Th17 形成通路活性降低；消銀湯對(duì)IL-23/Th17 軸的影響，通過(guò)抑制IL-6 表達(dá)以減弱IL-17 分泌，兩者協(xié)同作用加強(qiáng)臨床療效。此外，另有研究[18]表明，消銀湯可降低Th1型細(xì)胞因子，升高Th2 型細(xì)胞因子（IL-4、IL-10），恢復(fù)Th1/Th2 失衡狀態(tài)。

2.1.2 土苓飲 周玉媛等[19]通過(guò)比較土苓飲與復(fù)方青黛膠囊治療尋常型銀屑病血熱證效果，發(fā)現(xiàn)土苓飲組皮損面積與嚴(yán)重程度指數(shù)顯著低于復(fù)方青黛膠囊組；且治療后血清中IL-17、IL-23、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平均明顯低于復(fù)方青黛膠囊組，據(jù)此推測(cè)土苓飲的作用機(jī)制可能與抑制Th1型致炎細(xì)胞因子分泌及IL-23/Th17 軸活性表達(dá)相關(guān)。這和使用同樣研究方案的聶勇等[20]的研究結(jié)果是一致的。

2.1.3 清熱解毒湯（牛皮癬1 號(hào)）李珺瑩等[21]研究發(fā)現(xiàn)清熱解毒湯可明顯降低尋常型銀屑病血熱證患者血清中的TNF-α 水平，使PASI 評(píng)分明顯下降。這一結(jié)果表明其療效可能與降低血清中TNF-α 有關(guān)。李紅等[22]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)清熱解毒湯對(duì)銀屑病患者血清中IL-17、IL-23 的分泌有抑制作用，據(jù)此推測(cè)清熱解毒湯治療銀屑病血熱證的作用機(jī)制可能與降低Th1 型細(xì)胞因子分泌致炎因子、IL-23/Th17 軸過(guò)度活化分泌IL-17致炎因子相關(guān)。

2.1.4 桃紅二芍湯 張雪冰等[23]通過(guò)對(duì)比僅口服口服阿維A 與阿維A 加服桃紅二芍湯治療尋常型銀屑病，發(fā)現(xiàn)阿維A 加服桃紅二芍湯組總有效率和瘙癢評(píng)分下降幅度明顯高于僅口服阿維A 組；阿維A 加服桃紅二芍湯組干擾素-γ 下降及IL-4 上升程度較僅口服阿維A 組更為明顯，這也間接說(shuō)明桃紅二芍湯可抑制Th1 型細(xì)胞因子分泌，促進(jìn)Th2 型細(xì)胞因子分化，糾正Th1/Th2 失衡狀態(tài)。此外，另一項(xiàng)研究[24]的研究結(jié)果表明，阿維A 聯(lián)合桃紅二芍湯不僅可以改善皮損、瘙癢癥狀，還可以有效提高銀屑病患者生活質(zhì)量；并且從側(cè)面反映了桃紅二芍湯除了糾正Th1/Th2 失衡狀態(tài)外，還可以同時(shí)下調(diào)Th1、Th17 相關(guān)炎癥細(xì)胞因子及IL-23 水平，即抑制Th1、IL-23/Th17 軸活性，減弱Th1/Th17 協(xié)同作用，來(lái)改善臨床癥狀。

2.1.5 涼血活血湯加減 由皮科名醫(yī)趙炳南所擬定治療尋常型銀屑病血熱證的涼血活血湯，療效明確，后世醫(yī)家據(jù)此辨證加減，亦取得很好的療效[25]。

李里等[26]的研究表明，涼血活血湯能減輕血熱型銀屑病病情及皮損癥狀，其機(jī)制可能是通過(guò)降低Th17 相關(guān)因子及IL-23 表達(dá)，使IL-23/Th17 軸生成通路阻斷，達(dá)到緩解銀屑病癥狀的作用。祁站濤等[27]通過(guò)對(duì)比阿維A 膠囊與阿維A 膠囊聯(lián)合涼血活血湯（較趙老涼血活血湯加生地，減土茯苓），發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組血清中IL-17、IL-22、IL-23 均較阿維A 膠囊組顯著下降，且總有效率升高，因此聯(lián)合治療更能有效地改善銀屑病相關(guān)病理狀態(tài)，這可能與涼血活血湯抑制血清中IL-17、IL-22、IL-23（IL-23/Th17 軸）表達(dá)有關(guān)。張帥等[28]用加地膚子的加味涼血活血湯治療血熱型銀屑病，研究方案同上，再次驗(yàn)證了聯(lián)合用藥療效更佳，這可能與加味涼血活血湯抑制Th1 類(lèi)致炎細(xì)胞因子，促進(jìn)Th2 類(lèi)抗炎細(xì)胞因子分泌，糾正Th1/Th2失衡狀態(tài)有關(guān)。

中藥湯劑多從血分論治尋常型銀屑病，對(duì)減輕皮損紅斑、鱗屑、瘙癢等情況以及改善患者生活質(zhì)量，均取得了很好效果；聯(lián)合中成藥如復(fù)方青黛膠囊，或聯(lián)合西醫(yī)阿維A 膠囊、NB-UVB 等，療效更佳。其療效的產(chǎn)生可能與抑制Th1 型、Th17 型相關(guān)細(xì)胞因子及IL-23 分泌，促進(jìn)Th2 類(lèi)抗炎細(xì)胞因子分泌，進(jìn)而調(diào)節(jié)Th1/Th2 失衡狀態(tài)，打破IL-23/Th17 軸這一Th17細(xì)胞生成通路有關(guān)。

2.2 中成藥

2.2.1 復(fù)方青黛膠囊 楊春等[29]通過(guò)對(duì)比單一外用鈣泊三醇倍他米松軟膏與復(fù)方青黛膠囊聯(lián)合外用鈣泊三醇倍他米松乳膏治療銀屑病，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組總有效率高于單一治療組，聯(lián)合治療組血清中IL-17、IL-22、IL-23 等炎癥因子水平較單一治療組明顯下降，這一結(jié)果突出了聯(lián)合復(fù)方青黛膠囊治療銀屑病的優(yōu)勢(shì)；并且反映了復(fù)方青黛膠囊的作用機(jī)制可能與降低Th17型炎癥細(xì)胞因子分泌，抑制IL-23 表達(dá)有關(guān)，進(jìn)而阻斷銀屑病發(fā)病的關(guān)鍵通路IL-23/Th17 軸。馬燕等[30]和蔡婉靈等[31]的研究結(jié)果再次驗(yàn)證了復(fù)方青黛膠囊治療銀屑病有確切的效果，以及復(fù)方青黛膠囊可抑制Th1 型炎性細(xì)胞因子分泌，干預(yù)IL-23/Th17 軸來(lái)達(dá)到治療效果。

2.2.2 雷公藤多苷片 尹冬等[32]通過(guò)對(duì)比單一阿維A 與阿維A 聯(lián)合雷公藤多苷片為治療尋常型銀屑病，發(fā)現(xiàn)較單一治療組，聯(lián)合治療組總有效率及IL-10 水平明顯升高，而TNF-α 水平則顯著降低，這一結(jié)果表明，雷公藤多苷片可顯著改善尋常型銀屑病臨床癥狀，并調(diào)節(jié)了Th1/Th2 失衡狀態(tài)。胡艷紅[33]利用上述相同的研究方案再次驗(yàn)證了雷公藤多苷片可抑制IL-23/Th17 軸作用。此外，Tuekam 等[34]還表示雷公藤多苷片還可改善Th17/Treg 失衡狀態(tài)。

中成藥較中藥湯劑具有攜帶方便，服用方便，應(yīng)用較廣，易于推廣等優(yōu)點(diǎn)。在臨床應(yīng)用中，中成藥一般不單獨(dú)使用，通?？诜?lián)合阿維A 膠囊、甲氨蝶呤、中藥湯劑等，外用聯(lián)合卡泊三醇乳膏或類(lèi)固醇皮質(zhì)激素等，亦可聯(lián)合物理療法如NB-UVB，往往取得很好的臨床效果，機(jī)制可能是通過(guò)調(diào)節(jié)Th1/Th2 失衡狀態(tài)以及降低IL-23/Th17 軸活性來(lái)達(dá)到治療銀屑病目的。

3 中醫(yī)外治

3.1 火針療法

鄧婧靚等[35]的臨床研究結(jié)果證實(shí)，火針可有效糾正血瘀證銀屑病患者Th1/Th2 失衡偏移，突出中藥聯(lián)合火針治療血瘀證銀屑病的優(yōu)勢(shì)，值得臨床推廣。

吳盤(pán)紅等[36]的臨床研究結(jié)果顯示，火針聯(lián)合刺絡(luò)拔罐療法較單一外用西藥膏除了在改善皮損紅斑、鱗屑、浸潤(rùn)、瘙癢情況及恢復(fù)患者生活質(zhì)量有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)外，兼能改善病患心煩、口干、尿黃、便秘等中醫(yī)癥狀，擴(kuò)大了治療范圍，更加經(jīng)濟(jì)實(shí)用，并推測(cè)是通過(guò)抑制血清中IL-17A、IL-23 活性表達(dá)，阻斷IL-23/Th17 軸發(fā)揮作用。

3.2 中藥藥浴

王華等[37]的臨床研究結(jié)果說(shuō)明清熱化瘀方藥浴聯(lián)合耳穴埋豆比單一耳穴埋豆在緩解銀屑病皮損情況、患者生活質(zhì)量及中醫(yī)癥候方面效果更為突出；且經(jīng)聯(lián)合治療后血清中由Th17 分泌的IL-17A、Th1 類(lèi)相關(guān)細(xì)胞因子（TNF-α、干擾素-γ）水平下降更明顯，這可能與清熱化瘀方藥浴通過(guò)抑制Th1 類(lèi)、Th17 類(lèi)細(xì)胞因子活性表達(dá)，破壞Th1 與Th17 的協(xié)同作用有關(guān)，進(jìn)而促進(jìn)銀屑病皮損恢復(fù)，提高患者的生活質(zhì)量。曲莉穎[38]使用藥浴方進(jìn)行藥浴治療臨床研究結(jié)果證明，藥浴方藥浴聯(lián)合NB-UVB 更能抑制銀屑病患者中的炎癥因子表達(dá)，緩解疾病炎癥反應(yīng)，突出臨床療效，亦說(shuō)明藥浴方藥浴對(duì)糾正Th1/Th2 失衡狀態(tài)有明顯效果。

4 小結(jié)

銀屑病是一種T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫異常性、炎癥性皮膚病。由于各種因素，如飲食、情緒、遺傳、環(huán)境等，會(huì)造成銀屑病患者體內(nèi)Th1 類(lèi)細(xì)胞因子、Th17 細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子占優(yōu)勢(shì)，從而引起紅斑、鱗屑、瘙癢等銀屑病病理狀態(tài)的發(fā)生。在辨證施治理論指導(dǎo)下，中醫(yī)藥可能通過(guò)抑制Th1、Th17 等相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生達(dá)到治療銀屑病的目的。然而，在綜述中可以看出，現(xiàn)在有關(guān)中藥湯劑的臨床機(jī)制研究較多，而忽略了中醫(yī)外治及中成藥相關(guān)研究，以及具體何種機(jī)制來(lái)抑制Th1 類(lèi)、Th17 細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子，這些都是我們今后需要努力的研究方向。