崔亞瓊，劉薇

2019年12月至今，由新型冠狀病毒（SARSCoV-2）引起的新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）在全球迅速蔓延，許多國(guó)家或地區(qū)出現(xiàn)大量感染患者和死亡病例。與成年感染者相比，兒童COVID-19患者所占比例較小，且大多數(shù)患兒癥狀輕微或無(wú)癥狀［1-2］。2020年春季COVID-19流行高峰期間，歐洲和美國(guó)報(bào)道了部分SARS-CoV-2感染的兒童和青少年出現(xiàn)川崎病（Kawasaki disease，KD）樣或多器官功能受損的過(guò)度炎癥反應(yīng)［3］。Funk等［4］報(bào)道的包括3 222例感染SARS-CoV-2的兒童和青少年在內(nèi)的大規(guī)模前瞻性研究中，約3%感染SARS-CoV-2的患兒在急診治療后2周內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重的全身性炎癥反應(yīng)。2020年3—7月，美國(guó)40個(gè)州衛(wèi)生部門、哥倫比亞特區(qū)和紐約市共報(bào)道了570例此類患兒［5-7］。多數(shù)出現(xiàn)過(guò)度炎癥反應(yīng)的患兒SARS-CoV-2核酸或抗體檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性，或有近期接觸COVID-19患者病史［8］。隨后該病被美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心（CDC）和世界衛(wèi)生組織（WHO）命名為兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征（multisystem inflammatory syndrome in children，MIS-C）［3］。

高致病性SARS-CoV-2可引起機(jī)體過(guò)度的炎癥反應(yīng)，此種免疫病理模式誘發(fā)的細(xì)胞因子風(fēng)暴（cytokine storm，CS）及隨后產(chǎn)生的急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）和多器官衰竭是患者死亡的重要原因［9-11］。本文主要綜述了COVID-19感染相關(guān)MIS-C的臨床特征和CS的炎癥表現(xiàn)及誘因，就MIS-C和CS的關(guān)系進(jìn)行探討，以期為MIS-C的機(jī)制研究和臨床診斷提供參考。

1 MIS-C

1.1 MIS-C的定義及其臨床表現(xiàn)目前，MIS-C有3種定義，分別由美國(guó)CDC、WHO及英國(guó)皇家兒科與兒童健康學(xué)院（RCPCH）提出。雖然3種定義不完全一致，但共同的疾病特征包括發(fā)熱、過(guò)度炎癥反應(yīng)、多器官受累、可能接觸COVID-19感染者病史或有SARS-CoV-2感染史并除外其他感染因素，這些定義包括了完全或部分符合KD診斷標(biāo)準(zhǔn)的兒童［12］。Kaushik等［13］系統(tǒng)回顧了包括655例COVID-19相關(guān)MIS-C患兒在內(nèi)的16項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)MIS-C患兒出現(xiàn)發(fā)熱、胃腸道癥狀和KD樣癥狀，其中約70%的MIS-C患兒出現(xiàn)嘔吐、腹瀉和腹痛等非特異性的胃腸道癥狀。Radia等［14］回顧分析了包括783例診斷為MIS-C的兒童和青少年患者的35項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)82%的患兒出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速，61%的患兒出現(xiàn)低血壓，而呼吸道癥狀出現(xiàn)比例相對(duì)較小。Jiang等［15］系統(tǒng)分析了MIS-C患兒發(fā)病期表現(xiàn)，其中出現(xiàn)皮膚黏膜癥狀者占73%，休克者占66%，急性心肌炎者占57%，腎功能不全者占43%，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者占38%，冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張者占15%，冠狀動(dòng)脈瘤占8%，最終3%的患兒死亡。

1.2 MIS-C的實(shí)驗(yàn)室檢查及其他相關(guān)檢查MIS-C患兒炎性因子水平普遍升高。Kaushik等［13］回顧分析的655例MIS-C患兒的C反應(yīng)蛋白（CRP）水平和B型利鈉肽（BNP）水平均升高。Magboul等［16］發(fā)現(xiàn)多數(shù)MIS-C患兒出現(xiàn)白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板減少等血細(xì)胞計(jì)數(shù)異常，超過(guò)一半的患兒出現(xiàn)鐵蛋白、D-二聚體和纖維蛋白原升高。Moreews等［17］發(fā)現(xiàn)多數(shù)MIS-C患兒的白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-10、IL-18、腫瘤壞死因子（TNF）-α和干擾素（IFN）-γ水平升高，但I(xiàn)L-1水平正常。Pierce等［18］發(fā)現(xiàn)MIS-C患兒血清IL-17A和IFN-γ水平較同期COVID-19患兒明顯升高，且IL-17A和IFN-γ水平與年齡呈負(fù)相關(guān)。多項(xiàng)系統(tǒng)綜述指出約32%的患兒心室射血分?jǐn)?shù)低于0.55，約23%的患兒出現(xiàn)了心肌炎的證據(jù)，約10%的患兒冠狀動(dòng)脈出現(xiàn)輕微擴(kuò)張［13，19-20］。心電圖表現(xiàn)為非特異性變化，包括ST段壓低、T波異常、PR間期延長(zhǎng)和QTc延長(zhǎng)等［21］。13%~41%的患兒胸片或胸部斷層掃描出現(xiàn)磨玻璃影和肺部浸潤(rùn)等病變［8］，但部分患兒未出現(xiàn)明顯的影像學(xué)異常［6，22］。

1.3 MIS-C與KD鑒別診斷為MIS-C的患兒表現(xiàn)出明顯的伴或不伴休克的炎癥反應(yīng)，需要與中毒性休克綜合征、KD、KD休克綜合征或巨噬細(xì)胞活化綜合征進(jìn)行鑒別診斷［23］。大多數(shù)MIS-C患兒的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果與KD相似，但兩者間存在一定的差異。KD患兒的發(fā)病年齡往往在5歲以下，多數(shù)在10個(gè)月左右發(fā)病，且主要集中在日本、韓國(guó)等東亞國(guó)家［24］。MIS-C多出現(xiàn)在兒童和青少年，報(bào)道的病例多集中在歐美國(guó)家，人群多為非裔和西班牙裔，亞洲地區(qū)少有報(bào)道［25］。臨床表現(xiàn)中，心功能障礙在MIS-C中較在KD中更為普遍和嚴(yán)重。多項(xiàng)隊(duì)列研究顯示MIS-C患兒冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張并發(fā)率在14%~48%［26-28］。心臟MRI在T1加權(quán)和T2加權(quán)成像上顯示高信號(hào)影，該表現(xiàn)與彌漫性心肌水腫MRI表現(xiàn)一致，在晚期釓成像上信號(hào)增強(qiáng)，提示出現(xiàn)了心肌纖維化［29］。Gaitonde等［30］在比較MIS-C和KD患兒的超聲心動(dòng)圖特點(diǎn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，MIS-C患兒的整體左心室縱向應(yīng)變明顯低于KD患兒。Sharma等［23］在比較MISC和KD患兒臨床特點(diǎn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀在MIS-C中更常見。Diorio等［31］發(fā)現(xiàn)炎性因子如CRP、IL-6、INF-γ和降鈣素原（PCT）在MIS-C患兒中升高較KD患兒更明顯。Abrams等［32］回顧性分析MIS-C患兒的臨床特點(diǎn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，急性期MIS-C患兒心肌損傷指標(biāo)肌鈣蛋白、BNP和D-二聚體水平明顯升高。Ouldali等［33］在一項(xiàng)包括29例MIS-C患兒的隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，52%的兒童出現(xiàn)持續(xù)高熱和伴有高水平的炎性標(biāo)志物的多系統(tǒng)癥狀。急性期MIS-C炎癥反應(yīng)較KD更嚴(yán)重的原因尚未明確，研究認(rèn)為與MIS-C中出現(xiàn)的CS有關(guān)［34-35］。

2 CS

2.1 CS的定義CS是病原體、腫瘤、藥物、自身免疫性疾病或單基因疾病等引起的，表現(xiàn)為機(jī)體免疫細(xì)胞過(guò)度活化和細(xì)胞因子水平顯著升高，嚴(yán)重時(shí)危及生命的病理現(xiàn)象［36］?；颊叱１憩F(xiàn)為高熱或持續(xù)發(fā)熱、頭痛、肌肉關(guān)節(jié)疼痛、皮疹、腹瀉和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。這些癥狀可能是直接由細(xì)胞因子誘導(dǎo)的組織損傷或疾病急性期的生理變化，也可能是由免疫細(xì)胞過(guò)度活化引起的反應(yīng)。此后，患者表現(xiàn)為單系統(tǒng)或多系統(tǒng)過(guò)度炎癥反應(yīng)，如迅速發(fā)展為彌散性血管內(nèi)凝血，并伴有血管閉塞或凝血障礙、低血壓、止血失衡、血管舒張性休克。許多患者存在呼吸系統(tǒng)癥狀，包括呼吸困難、低氧血癥甚至發(fā)展為ARDS［37-38］。此外，CS患者還可出現(xiàn)急性肝損傷、腎衰竭及應(yīng)激性心肌炎等多器官衰竭，進(jìn)而危及生命［39］。

2.2 CS的誘因引起CS的因素包括醫(yī)源性、病源性、單基因或自身免疫性疾病等。目前尚未見分析引起CS不同因素所占比例的報(bào)道，但感染可能是CS最常見的觸發(fā)因素［40］。機(jī)體免疫系統(tǒng)在試圖清除病原體時(shí)所造成的附帶損害可能比病原體本身更致命。某些細(xì)菌，包括鏈球菌和金黃色葡萄球菌，可以產(chǎn)生超抗原，交聯(lián)主要組織相容性受體和T細(xì)胞受體，導(dǎo)致T細(xì)胞激活和細(xì)胞因子大量分泌［36］。播散性病毒感染也可引起嚴(yán)重的CS。對(duì)病原體有高度炎癥反應(yīng)的患者通常在病原體識(shí)別、免疫系統(tǒng)活化和反應(yīng)機(jī)制方面存在缺陷。功能性穿孔素對(duì)治療感染和炎癥至關(guān)重要。有研究報(bào)道，缺乏功能性穿孔素的患者感染EB病毒或巨細(xì)胞病毒時(shí)，體內(nèi)CD8+T細(xì)胞持續(xù)產(chǎn)生IFN-γ和TNF-α，導(dǎo)致嗜血細(xì)胞綜合征相關(guān)CS的發(fā)生［40］。

3 MIS-C與CS的關(guān)系

目前MIS-C的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，盡管MIS-C在COVID-2019大流行期間出現(xiàn)，且此類高炎癥反應(yīng)綜合征是由SARS-CoV-2并發(fā)感染引起，但MIS-C和SARS-CoV-2的關(guān)系尚未經(jīng)研究證實(shí)［41］。研究發(fā)現(xiàn)IFN對(duì)SARS-CoV-2感染的應(yīng)答時(shí)間可能因病毒載量和宿主應(yīng)答的遺傳差異而不同，這是引起MIS-C的重要因素：當(dāng)病毒載量較低時(shí)，Ⅰ型和Ⅲ型INF參與免疫應(yīng)答有助于清除病毒，導(dǎo)致輕度感染；當(dāng)病毒載量高和（或）遺傳因素降低宿主的抗病毒反應(yīng)時(shí)，病毒大量復(fù)制會(huì)延遲Ⅰ型和Ⅲ型IFN的抗病毒效應(yīng)，致使適應(yīng)性免疫機(jī)制清除病毒前出現(xiàn)CS，從而導(dǎo)致包括MIS-C在內(nèi)的嚴(yán)重的多系統(tǒng)炎癥反應(yīng)［42］。因此，SARS-CoV-2感染可能是MIS-C發(fā)生的先決條件。

免疫學(xué)認(rèn)為抗原（病毒）由抗原提呈細(xì)胞向CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞呈遞，此類細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞因子和趨化因子分泌激活體內(nèi)免疫系統(tǒng)，釋放大量的信號(hào)分子來(lái)清除抗原（病毒）。此類抗原（病毒）除激活正反饋清除機(jī)制清除抗原（病毒）外，還可導(dǎo)致免疫系統(tǒng)平衡失調(diào)，引起免疫系統(tǒng)過(guò)度反應(yīng)并持續(xù)產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，如TNF-α、INF-γ、IL-1、IL-6和IL-18，從而引起全身免疫反應(yīng)［43］。Nakra等［3］指出MIS-C患兒促炎及炎癥因子如CRP、IL-4、IL-6、IL-12、IL-23、IL-1β、TNF-α水平均有所升高。Moreews等［17］報(bào)道的MIS-C和KD的單中心隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)大多數(shù)MIS-C患兒的CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞水平降低，而B淋巴細(xì)胞的減少則不明顯。對(duì)成人COVID-19的研究表明，淋巴細(xì)胞減少和細(xì)胞因子的分泌與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)［44］。與COVID-19患兒相比，MIS-C患兒PCT水平明顯升高；與KD患兒相比，MIS-C患兒CRP、鐵蛋白、肌鈣蛋白、D-二聚體和纖維蛋白原水平升高［13，19-20］。這些證據(jù)表明MIS-C中存在更嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)和CS。藥物治療和臨床管理方面，現(xiàn)階段尚未見明確的MIS-C治療指南，目前的治療原則是抗炎治療、對(duì)癥治療、支持治療和抗病原體治療?，F(xiàn)有藥物治療主要包括靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）和糖皮質(zhì)激素，口服阿司匹林等［45］。因不能除外SARS-CoV-2感染，可經(jīng)驗(yàn)性使用抗病毒藥瑞德西韋治療，但該藥對(duì)MIS-C療效尚不明確，因?yàn)镸IS-C可能是IFN效應(yīng)、巨噬細(xì)胞激活和CS引起的，而不是由活躍的病毒復(fù)制直接引起的［12］。在2022年WHO評(píng)價(jià)中藥治療新冠肺炎專家會(huì)議中，專家們一致認(rèn)為現(xiàn)有研究中所使用的中藥對(duì)COVID-19的治療是有益的，有助于降低COVID-19從輕中度發(fā)展為重癥的風(fēng)險(xiǎn)［46-48］。中藥可以抑制中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞等免疫細(xì)胞過(guò)度活化，調(diào)節(jié)不同免疫細(xì)胞的病理性失衡，并通過(guò)調(diào)節(jié)不同免疫因子及趨化因子的表達(dá)來(lái)達(dá)到抗炎的作用，因此中藥一定程度上可控制CS［49-51］。目前尚未查閱到中藥治療COVID-19相關(guān)MIS-C的報(bào)道，因此亟需研究評(píng)估中藥在COVID-19相關(guān)MIS-C的臨床作用。

綜上所述，目前研究證實(shí)MIS-C中存在嚴(yán)重的CS，但其中具體的免疫學(xué)和病理學(xué)機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。我國(guó)尚未見明確報(bào)道的MIS-C病例，但全球疫情尚在流行，針對(duì)COVID-19在兒童中的傳播及后續(xù)可能發(fā)生的MIS-C仍需密切關(guān)注和積極防控。