韶 月， 張黎川

社區(qū)獲得性肺炎(community acquired pneumonia, CAP)是指在醫(yī)院外罹患的感染性肺實質(zhì)(含肺泡壁，即廣義上的肺間質(zhì))炎癥，包括具有明確潛伏期的病原體感染在入院后于潛伏期內(nèi)發(fā)病的肺炎[1]。CAP為臨床中常見的呼吸系統(tǒng)疾病，大部分患者需要住院治療，且成為因疾病加重入住ICU最普遍的社區(qū)感染性疾病，產(chǎn)生的經(jīng)濟花費較高[2]。CAP目前仍是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致發(fā)病和死亡的重要因素[3]。據(jù)2019年世界衛(wèi)生組織(WHO)全球健康數(shù)據(jù)評估報告[4]顯示,下呼吸道感染是導(dǎo)致死亡的第四大因素。

1 CAP初始治療失敗概述

初始治療失敗是指初始治療后患者癥狀無改善，需要更換抗感染藥物，或初始治療一度改善又惡化，病情進展，認為初始治療失敗。臨床上主要包括兩種形式①進展性肺炎：在入院72 h內(nèi)進展為急性呼吸衰竭需要機械通氣支持或膿毒性休克需要血管活性藥物治療；②對治療無反應(yīng)：初始治療72 h，患者不能達到臨床穩(wěn)定標準。如符合下列所有5項指標，可判斷患者達到臨床穩(wěn)定：①體溫≤ 37.8 ℃；②心率≤ 100次/min；③呼吸頻率≤ 24次/min；④收縮壓≥ 90 mm Hg；⑤氧飽和度≥ 90%(或者動脈氧分壓≥ 60 mm Hg，吸空氣條件下)[1]。

部分多中心研究[5]結(jié)果顯示，CAP初始治療失敗發(fā)生率為6%～24%，重癥CAP患者治療失敗發(fā)生率可能高達31%。我國兩項研究[6-7]顯示，646例及18 043例CAP患者初始治療失敗發(fā)生率分別為11.0%和22.4%。Ott等[8]進行一項為期三年的前瞻性、多中心研究，分析德國22所社區(qū)醫(yī)院住院的1236例CAP患者，結(jié)果顯示，1236例患者中有197例治療失敗，其中77例(39.1%)患者治療失敗發(fā)生于治療的第3天。

有研究[9]指出，初始治療失敗的患者病死率達20%，遠遠超出初始治療成功的患者(0.3%～5.0%)。另一項研究[10]對251 947例門診CAP患者進行的分析結(jié)果顯示，抗菌藥物治療失敗患者全因病死率高于非治療失敗者(18.1% vs.4.6%)。

另兩項研究[7]對CAP患者初始治療失敗與住院時間和醫(yī)療費用的相關(guān)性進行分析，結(jié)果顯示，CAP初始治療失敗患者與治療成功患者相比住院時間明顯增加(16天vs.10天，P<0.0001)。此外，治療失敗患者30天CAP相關(guān)醫(yī)療費用平均值高于非治療失敗患者(2140美元 vs.54美元)[10]。

CAP初始治療失敗直接影響患者病死率、住院時間和醫(yī)療費用，其原因很多，分析CAP初始治療失敗危險因素，找到應(yīng)對措施，提高初始治療成功率顯得尤為重要。

2 CAP初始治療失敗原因分析

2.1診斷因素 正確診斷是CAP成功治療的關(guān)鍵，對診斷正確與否的評估應(yīng)當貫穿治療過程的始終。尤其在初始治療失敗時這一問題更為關(guān)鍵。臨床上初步診斷CAP并不困難，而合理排除非感染性疾病并非易事[11]。Musher等[12]研究295例以CAP入院的患者中17.0%被診斷為非感染性疾病，且45.9%的CAP患者未檢出病原體。因此，入院影像學(xué)擬診后要及時拓展鑒別診斷，需要鑒別的常見非感染性疾病包括心力衰竭、肺癌、肺栓塞、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)及間質(zhì)性肺疾病等。

2.2病原學(xué)因素

由于臨床很難獲得可靠病原學(xué)依據(jù)，CAP初始抗感染治療大多為經(jīng)驗性治療，掌握本國家、本地區(qū)甚至本醫(yī)院CAP病原體的分布、病原體的耐藥特點對于醫(yī)生做出抗感染藥物治療適當選擇意義重大[13]。初始治療時不能正確評估患者病原菌、沒有覆蓋感染病原體或病原體對抗感染藥物耐藥時容易導(dǎo)致治療失敗。

2020年Grudzinska等[14]的一篇綜述對歐洲成人CAP病原體組成進行歸納，肺炎鏈球菌(約68.0%)、流感嗜血桿菌(約12.3%)及肺炎支原體(約32.0%)是歐洲發(fā)達國家的主要病原體，病毒感染比例約為34.0%。2006年劉又寧教授牽頭的全國性CAP致病原流行病學(xué)調(diào)查[15]顯示，肺炎支原體(20.7%)是我國成人CAP主要病原體，其次為肺炎鏈球菌(10.3%)、流感嗜血桿菌(9.2%)、肺炎衣原體(6.6%)。2018年發(fā)表的系統(tǒng)性綜述[16]顯示，肺炎支原體(15.01%)及肺炎鏈球菌(11.68%)仍是我國成人CAP最常見致病菌。綜上，對于CAP的初始經(jīng)驗性治療應(yīng)考慮同時覆蓋肺炎鏈球菌、肺炎支原體等常見社區(qū)獲得性病原體，首選能夠覆蓋以上病原體的常見藥物，以提升初始治療成功率。目前臨床常用抗菌藥物及對于常見社區(qū)獲得性病原體的抗菌能力見表1[17]。

表1 臨床常見抗菌藥物抗菌譜

對特殊人群CAP的病原學(xué)評估，應(yīng)綜合考慮年齡、基礎(chǔ)狀況、免疫狀況，如糖尿病、慢性肝腎疾病的住院患者，應(yīng)覆蓋革蘭陰性(G-)腸桿菌科感染；結(jié)構(gòu)性肺病、慢性氣道疾病反復(fù)應(yīng)用抗菌藥物或激素者，需考慮覆蓋銅綠假單胞菌感染；對食道反流或有誤吸風(fēng)險的重癥患者，應(yīng)覆蓋厭氧菌及金黃色葡萄球菌感染。此外，也需考慮季節(jié)及前期感染對病原學(xué)的影響，如對于流感季節(jié)懷疑有病毒感染的CAP患者，需抗流感治療，還需警惕流感后繼發(fā)肺炎鏈球菌及金黃色葡萄球菌感染問題。對于重癥CAP患者，除需覆蓋上述菌譜外，對伴隨神經(jīng)系統(tǒng)及消化系統(tǒng)表現(xiàn)(如腹瀉者)，還需考慮軍團菌感染可能[18-19]。當然，近年來隨著免疫抑制患者的增多，部分患者還需警惕其他特殊菌感染(如隱球菌、曲霉菌、諾卡氏菌、結(jié)核分枝桿菌、耶氏肺孢子菌等)[20]。

近年來，細菌耐藥問題不斷上升，若不掌握常見病原體對常見抗菌藥物的耐藥性，則同樣會導(dǎo)致初始治療失敗。一項研究[21]對54個國家、3193名住院成人CAP受試者進行血液或呼吸樣本中耐藥肺炎鏈球菌(DRSP)的鑒定，評估了DRSP-CAP的患病率。全球DRSP-CAP的患病率為1.3%，非洲為7.0%，亞洲為1.2%，南美、歐洲和北美分別為1.0%。大環(huán)內(nèi)酯耐藥最常見于DRSP-CAP患者(0.6%)，其次為青霉素耐藥(0.5%)。而我國肺炎鏈球菌及支原體對大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥情況也不容樂觀。我國一項連續(xù)針對成人社區(qū)呼吸道感染致病菌的多中心耐藥性監(jiān)測平臺(CARTIPS)自2009年開始對我國成人社區(qū)獲得性呼吸道感染主要病原體耐藥性進行監(jiān)測，四次結(jié)果[22-25]顯示，成人CAP主要病原體對大環(huán)內(nèi)酯類、β-內(nèi)酰胺類藥物敏感度持續(xù)降低，對喹諾酮類、四環(huán)素類藥物始終保持高度敏感。一項全國多中心成人CAP調(diào)查[26]結(jié)果提示，我國肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥率可達63.2%。另一項對北京地區(qū)CAP患者肺炎支原體耐藥情況的多中心調(diào)查研究[27]顯示，53株肺炎支原體菌株中，紅霉素耐藥菌株占71.7%，阿奇霉素耐藥菌株占60.4%，未發(fā)現(xiàn)對喹諾酮及四環(huán)素類藥物耐藥菌株。上述經(jīng)驗適用于大多數(shù)CAP患者，但仍需警惕部分患者存在耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和耐多藥(MDR)革蘭陰性細菌感染的風(fēng)險，建議對此部分患者初始治療時同時覆蓋MRSA和銅綠假單胞菌[28]。

耐藥菌感染是CAP初始治療失敗的重要病原學(xué)因素之一。細菌耐藥率增加導(dǎo)致臨床治療失敗率增加。薈萃分析[29]顯示，耐藥肺炎鏈球菌CAP患者的治療失敗率增加1.15倍。與治療成功患者相比，大環(huán)內(nèi)酯類耐藥導(dǎo)致的治療失敗患者經(jīng)濟負擔(dān)明顯增加[30]。多重耐藥病原體感染的CAP患者初始治療失敗率(58%)明顯高于非多重耐藥病原體感染患者(37%)[31]。

初始經(jīng)驗性治療未覆蓋非典型病原體是CAP初始治療失敗的另一重要病原學(xué)因素。我國的一項研究[32]對治療失敗的CAP患者進行了多變量邏輯回歸分析，結(jié)果顯示，未覆蓋非典型病原體是CAP初始治療失敗的危險因素(OR=1.21，95%CI1.08～1.3,P=0.0013)，覆蓋非典型病原體可明顯降低治療失敗率(16.0% vs.24.1%，P<0.001)[7]。經(jīng)驗性治療未覆蓋嗜肺軍團菌，可使CAP初始治療失敗率增加2～4倍。

2.3藥物因素 任何抗菌藥物，除口服或局部應(yīng)用不吸收者外，給藥后在體內(nèi)均具有吸收、分布、代謝和排泄的過程。進入血液循環(huán)的藥物迅速分布至組織和除血液以外的體液中，并到達感染部位而發(fā)揮療效[33]?？咕幬镆_到治療有效，需滿足藥物本身藥代和藥效動力學(xué)(PK/PD)特性要求，根據(jù)時間依賴或濃度依賴特性設(shè)計正確的給藥方式，否則容易導(dǎo)致CAP初始治療失敗。時間依賴性藥物如 β-內(nèi)酰胺類的抗菌效應(yīng)和臨床療效主要與藥物和細菌接觸時間密切相關(guān)，而與濃度升高關(guān)系不密切，當血藥濃度高于致病菌最小抑菌濃度(MIC)的4～5倍以上時，即使繼續(xù)增加血藥濃度，其殺菌效應(yīng)也不再增加。此類藥物需要提高持續(xù)時間占給藥間隔的百分比(%，fT>MIC)來增加臨床療效，一般推薦日劑量分多次給藥和(或)應(yīng)用延長滴注時間的給藥方案。β-內(nèi)酰胺類的給藥方案需要關(guān)注抗菌藥物在輸液中的穩(wěn)定性，對于不穩(wěn)定的時間依賴性抗菌藥物可以考慮增加給藥頻次。而濃度依賴性抗菌藥物(如喹諾酮類)，其殺菌作用與濃度密切相關(guān)，則應(yīng)每日1次給藥[34]。此外，抗菌藥物殺菌速率和組織穿透力也是CAP患者選擇初始抗菌藥物治療方案時應(yīng)當考慮的重要因素[35]?？咕幬飫┝坎蛔阋鄷?dǎo)致治療失敗甚至耐藥菌產(chǎn)生。2007年美國感染病協(xié)會(IDSA)《成人社區(qū)獲得性肺炎的管理》指南鑒于肺炎鏈球菌對左氧氟沙星耐藥從而發(fā)生治療失敗的病例報道，將左氧氟沙星劑量從500 mg/d提高至750 mg/d[36]；我國一項研究[37]納入140名感染患者的研究發(fā)現(xiàn)，抗感染治療不足將明顯誘導(dǎo)耐藥菌的產(chǎn)生，采用高濃度的藥物防突變濃度(MPC)治療劑量在抗感染治療上的效果優(yōu)于較低濃度的MIC治療劑量。

2.4宿主因素 宿主自身因素是影響CAP患者初始治療失敗及病死率增加的獨立高危因素[35]。宿主合并基礎(chǔ)疾病、免疫力低下、初始感染程度嚴重，與CAP初始治療失敗有關(guān)[38-39]。病原學(xué)因素分析中已經(jīng)提到宿主狀況的評估直接影響對患者病原學(xué)判斷及初始治療藥物的選擇。忽視宿主因素是導(dǎo)致初始治療失敗的重要原因。見表2。

表2 CAP初始治療失敗的宿主因素

2.5年齡因素 在日本，98%的CAP患者是60歲以上的老年人[40]。我國一項針對23個省份的CAP發(fā)病率統(tǒng)計研究[41]結(jié)果顯示，老年CAP(60歲及以上)患者的發(fā)病率高于18～60歲的青壯年，為52.36/千人·年。年齡是影響治療失敗率的重要因素，我國最新一項研究[7]顯示，與80歲及以上人群相比，18～44歲(P<0.001)、45～64歲(P<0.001)和65～79歲(P=0.008)患者治療失敗率均有明顯差異。與年輕患者相比，老年患者更多接受住院治療，臨床上常伴有其他嚴重疾病，死亡風(fēng)險更高[42]。肺炎嚴重指數(shù)(PSI)評分和CURB-65評分都將年齡作為一個重要影響因子，應(yīng)用于CAP患者嚴重程度的評估。目前，老年人具有更高CAP發(fā)病率和病死率的原因仍不完全清楚，可能與老年人常伴有更多不同程度的合并癥有關(guān)，此外，因年齡升高、機體衰老所致的免疫系統(tǒng)和肺生理改變，也可能具有一定影響[43-44]。

2.6并發(fā)癥及合并癥

患者出現(xiàn)局部及全身并發(fā)癥如膿胸、ARDS、膿毒癥等是初始治療失敗的重要危險因素。此外有研究[11, 35]顯示，伴有惡性腫瘤、肺部疾病、老年癡呆等合并癥的CAP患者病死率最高；心血管疾病、肝臟疾病等是CAP患者30天病死率增加的高風(fēng)險因素；慢性阻塞性肺疾病(COPD)、免疫抑制、吸煙、糖尿病以及CAP住院治療史等也是CAP患者病情惡化的相關(guān)風(fēng)險因素。

宿主的自身狀況會直接影響治療方案的選擇及治療效果。除了年齡與合并癥，患者的來源(社區(qū)或者養(yǎng)老院)、近期是否住院、近期是否應(yīng)用過靜脈抗菌藥物、是否有深靜脈置管都應(yīng)綜合考量。如果忽略了對上述風(fēng)險因素的評價，勢必會影響臨床治療的結(jié)果，甚至造成治療失敗[11, 35]。

2.7輔助治療因素 在CAP的治療中，及時準確的抗菌藥物治療是關(guān)鍵，但是輔助治療中，如中、重癥患者的補液、保持水電解質(zhì)平衡、營養(yǎng)支持及物理治療也必不可少。合并低血壓的CAP患者應(yīng)實施早期液體復(fù)蘇，低氧血癥患者應(yīng)接受適當?shù)难醑熍c輔助通氣。重癥CAP患者應(yīng)及早進行血流動力學(xué)支持、呼吸支持以改善預(yù)后。目前激素治療仍存在爭議，需要更多數(shù)據(jù)支持。此外，重癥CAP的早期集束化管理也有益于CAP預(yù)后的改善[45]。

2.8其他相關(guān)因素 美國一項研究顯示，門診CAP的治療失敗率為22.1%，而門診患者未按規(guī)定用藥是CAP初始治療失敗的原因之一。因此，患者的依從性也應(yīng)該納入治療失敗的考量因素之中。臨床上，醫(yī)療工作者應(yīng)嚴格遵循CAP診療指南建議，充分考慮患者可能存在的危險因素，對患者進行診斷和治療。研究[7]表明，未遵循指南進行初始抗菌藥物治療患者的初始治療失敗和死亡風(fēng)險增加。

3 CAP初始治療失敗相關(guān)臨床研究

CAP主要病原體對β-內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物耐藥率的日益增加，使CAP和其他呼吸道感染相關(guān)性疾病的治療變得更加復(fù)雜。如何選擇抗菌藥物降低治療失敗發(fā)生率尤為重要。

Lee等[46]對臺灣地區(qū)2006年1月至2009年11月9256例成人CAP患者進行研究。其中1602例患者給予左氧氟沙星治療，2100例患者給予莫西沙星治療，505例患者給予大環(huán)內(nèi)酯類+ β-內(nèi)酰胺類治療，5049例患者給予β-內(nèi)酰胺類治療，研究旨在比較不同抗菌藥物治療方案的失敗率。研究中，治療失敗定義為存在二次抗菌藥物處方治療、因CAP住院治療、CAP導(dǎo)致急診或30天內(nèi)非事故相關(guān)性死亡(指排除任何意外事件的全因死亡)中的一種情況。研究結(jié)果顯示，總治療失敗率分別為莫西沙星組11.0%，左氧氟沙星組14.2%，β-內(nèi)酰胺類單藥治療組13.8%，大環(huán)內(nèi)酯類+β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合治療組14.7%。研究中，亞組分析結(jié)果顯示，65歲以上人群，莫西沙星與左氧氟沙星相比治療失敗風(fēng)險比為0.69(0.50～0.96)，莫西沙星與β-內(nèi)酰胺類單藥相比治療失敗風(fēng)險比為0.65(0.44～0.96)，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。大環(huán)內(nèi)酯類+β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合治療組與β-內(nèi)酰胺類單藥治療組相比，治療失敗風(fēng)險比為0.85(0.47～1.54)，無統(tǒng)計學(xué)意義。65歲及以下人群各治療方案之間、治療失敗風(fēng)險均無統(tǒng)計學(xué)意義。

Ewig等[47]對應(yīng)用莫西沙星和β-內(nèi)酰胺類單藥或聯(lián)合用藥治療成人CAP患者的療效進行研究，其中365例患者給予莫西沙星治療，1703例患者給予β-內(nèi)酰胺類單藥治療，研究結(jié)果顯示，與β-內(nèi)酰胺單藥相比，莫西沙星單藥治療CAP的治療失敗率明顯較低。

Eljaaly等[48]對成人住院CAP患者應(yīng)用覆蓋非典型病原體治療方案(呼吸喹諾酮類或β-內(nèi)酰胺聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類)與未覆蓋非典型病原體治療方案(β-內(nèi)酰胺類單藥)的隨機對照研究進行綜述，主要研究重點為CAP患者臨床失敗率。研究發(fā)現(xiàn)，CAP經(jīng)驗性治療覆蓋非典型病原體明顯降低患者臨床失敗率(P=0.037，RR=0.851，95%CI0.732～0.99)。

綜上所述，CAP初始治療失敗嚴重影響患者預(yù)后，容易導(dǎo)致患者病死率升高、使用抗菌藥物時間延長、住院時間延長等。因此，CAP初始抗菌治療應(yīng)引起足夠重視，對病原學(xué)的正確判斷是避免初始治療失敗發(fā)生的關(guān)鍵，要合理安排病原學(xué)檢查，準確評估病原體及其耐藥性，及時啟動有效經(jīng)驗性抗感染治療。肺炎支原體及肺炎鏈球菌是我國成人CAP主要病原體，大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥嚴重，有耐藥菌感染的患者治療時應(yīng)選擇敏感抗菌藥物。呼吸喹諾酮可以覆蓋以上CAP常見病原體(包括多重耐藥的肺炎鏈球菌)，對非多重耐藥腸桿菌科細菌均具有明確的抗菌活性，因此其在CAP的經(jīng)驗性治療中的地位顯而易見。其中，四代喹諾酮類藥物莫西沙星還具有抗厭氧菌活性，在CAP經(jīng)驗性治療中更具優(yōu)勢?？咕幬镌隗w內(nèi)的藥動學(xué)特征影響療效，應(yīng)按抗菌藥物的藥代動力學(xué)/藥效學(xué)特性用藥。忽略患者年齡、基礎(chǔ)疾病、合并癥等宿主因素也是導(dǎo)致CAP初始治療失敗的重要原因之一。因此，治療前需謹慎評估患者具體宿主狀況，警惕特殊病原感染可能，重癥患者盡可能覆蓋可能的致病菌，根據(jù)具體情況選擇適當?shù)目刮⑸锼幬?。此外，減少初始治療失敗還需增加對非感染性肺部疾病的警惕和認識，及時拓展鑒別診斷，完善相關(guān)的理化檢查?？傊?，CAP患者的初始治療應(yīng)根據(jù)當?shù)亓餍胁W(xué)情況，遵循指南，從多個環(huán)節(jié)進行評估和處理，適時調(diào)整診療策略，充分利用各種治療手段提高初始治療成功率，降低病死率。