黃子倩，林榮芳

（1.江西省贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，贛州 341000；2.福建省福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，福建 350000）

食管胃底靜脈曲張出血是肝硬化失代償期常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，肝硬化患者中食管胃底靜脈曲張的發(fā)生率約50%，它是肝硬化患者死亡主要原因之一，指南、相關(guān)研究均推薦選用非選擇性的β-受體阻滯劑普萘洛爾作為食管靜脈曲張出血的二級(jí)預(yù)防用藥[1-2]。本文通過(guò)一例酒精性肝硬化失代償期合并2型糖尿病患者預(yù)防再出血方案調(diào)整的病例，分析藥師如何協(xié)助臨床醫(yī)生調(diào)整用藥方案并進(jìn)行監(jiān)護(hù)，以保障患者的用藥安全。

1 病例摘要

1.1 基本信息 患者，男，55歲，身高169 cm，體重56公斤，以“眼黃30余年”為主訴，半年前曾因食管胃底靜脈曲張破裂出血入院。長(zhǎng)期不規(guī)則飲酒，已戒酒3年，既往2型糖尿病5年，使用德谷胰島素聯(lián)合門冬胰島素控制血糖，監(jiān)測(cè)空腹血糖控制在6～8mmol/L之間，餐后兩小時(shí)血糖控制在9～11mmol/L。此次為行內(nèi)鏡下靜脈曲張?zhí)自g(shù)入院。

1.2 治療經(jīng)過(guò) 入院后完善相關(guān)檢查，診斷為“1.肝硬化失代償期（酒精性）肝硬化伴食管胃底靜脈曲張 脾靜脈曲張（及臍靜脈曲張）門靜脈高壓2.2型糖尿病?！比朐旱谄咛旎颊咝袃?nèi)鏡下靜脈曲張?zhí)自g(shù)，第八天恢復(fù)流質(zhì)飲食心率98次/分，第九天恢復(fù)正常飲食后給予普萘洛爾10 mg bid po降低門脈壓；第十天患者早7:30突感頭暈、表情淡漠，反應(yīng)遲緩，多汗，急測(cè)血糖2.8 mmol/L，心率75次/分，臨床給予口服葡萄糖2分鐘之后癥狀緩解，測(cè)得血糖5.76 mmol/L，心率72次/分，半小時(shí)后，癥狀基本消失，血氨正常。臨床醫(yī)生與藥師討論用藥方案調(diào)整，藥師建議停用普萘洛爾，更換為卡維地洛6.25 mg qd預(yù)防再出血，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血糖。患者心率控制在65～75次/分，未再出現(xiàn)低血糖，不定期三次空腹血糖均在7～9 mmol/L之間。

2 分析與討論

2.1 患者發(fā)生低血糖與普萘洛爾關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià) 根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》采用的不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷：（1）時(shí)間相關(guān)性：患者使用普萘洛爾后出現(xiàn)了低血糖（2）有普萘洛爾引起低血糖的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道以及機(jī)制研究[3]（3）患者停用普萘洛爾換用卡維地洛后，未再出現(xiàn)低血糖（4）嚴(yán)重肝功能不全是低血糖的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但患者既往血糖控制良好，故可排除原發(fā)疾病的影響。結(jié)合判定標(biāo)準(zhǔn)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)判定為“很可能”。

2.2 該患者使用普萘洛爾發(fā)生低血糖可能的機(jī)制肝硬化失代償期患者服用普萘洛爾易發(fā)生嚴(yán)重低血糖。在肝細(xì)胞中，β-2受體興奮激活Gs信號(hào)級(jí)聯(lián)即啟動(dòng)了一系列細(xì)胞內(nèi)磷酸化過(guò)程，導(dǎo)致糖原磷酸化激活，糖原代謝分解[4]，患者服用普萘洛爾后阻斷了β-2受體激活進(jìn)而抑制了胰高血素、糖異生底物如乳酸、丙氨酸和甘油[5]的釋放阻止了糖原異生和降低了糖原分解，使血糖迅速下降。肝臟的代謝功能減弱，導(dǎo)致普萘洛爾在血藥濃度升高，更易發(fā)生相關(guān)不良反應(yīng)[6]。發(fā)表在柳葉刀上的研究顯示在肝糖原儲(chǔ)備不足的情況下，普萘洛爾阻斷低血糖狀態(tài)的人體肌肉中肌糖原轉(zhuǎn)化為血糖，可進(jìn)一步加重低血糖[7]。同時(shí)普萘洛爾阻斷β-腎上腺素受體表達(dá)，可能會(huì)使低血糖發(fā)生時(shí)的交感神經(jīng)興奮的癥狀減輕[8]，從而在沒(méi)有警覺的情況下出現(xiàn)更加嚴(yán)重甚至不可逆的神經(jīng)癥狀，最終將累及延髓而致呼吸循環(huán)功能障礙[9]。

2.3 患者食管靜脈曲張出血的二級(jí)預(yù)防的替代治療方案建議2016年《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》指出卡維地洛是一種新的β-受體阻滯劑，可通過(guò)阻斷α-受體而擴(kuò)張血管。它可降低肝內(nèi)血管阻力，較傳統(tǒng)非選擇性β-受體阻滯劑更能降低HVPG，從長(zhǎng)期的血液動(dòng)力學(xué)應(yīng)答看，卡維地洛優(yōu)于普萘洛爾[1]。因此在食管靜脈曲張出血的二級(jí)預(yù)防藥物替換方案可以考慮選用卡維地洛。

對(duì)血糖的影響方面，卡維地洛的低血糖風(fēng)險(xiǎn)低于普萘洛爾，且益于控制血糖。多個(gè)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的研究中，卡維地洛有著良好的脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)能力特別是對(duì)于血糖的控制。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究的數(shù)據(jù)表明，卡維地洛能提高糖尿病患者胰島素敏感性并且不會(huì)推遲低血糖和葡萄糖的恢復(fù)，也不干擾胰島素試驗(yàn)后胰高血糖素和腎上腺素的反應(yīng)[10]。發(fā)表在Diabetologia上的一項(xiàng)研究得出卡維地洛還能預(yù)防非糖尿病復(fù)發(fā)性低血糖大鼠的反調(diào)節(jié)失敗和低血糖意識(shí)受損[11]。Kathleen Dungan1等人研究顯示：卡維地洛具有α-1受體阻斷作用，因此可以減輕傳統(tǒng)非選擇性的β-受體阻滯劑普萘洛爾引起低血糖的不良反應(yīng)，雖然先前研究表明，對(duì)實(shí)驗(yàn)性低血糖的腎上腺素能反應(yīng)可能不能充分反映慢性疾病或嚴(yán)重疾病中的反饋調(diào)節(jié)，但多個(gè)應(yīng)激源可導(dǎo)致阿片受體激活，部分通過(guò)腎上腺中的α-1受體激活，進(jìn)而損害低血糖的反調(diào)節(jié)[12]，因此推斷卡維地洛的α-1阻斷作用可能是低血糖風(fēng)險(xiǎn)較普萘洛爾低的原因。

2.4 結(jié)合患者病情實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)和用藥教育 治療過(guò)程中藥師針對(duì)該患者制定個(gè)體化藥學(xué)監(jiān)護(hù)計(jì)劃并實(shí)施：（1）關(guān)注患者的晨起心率：根據(jù)指南結(jié)合患者病情，二級(jí)預(yù)防藥物起效的晨起心率應(yīng)為73.5次/分左右，3個(gè)月長(zhǎng)期用藥后晨起心率的控制目標(biāo)為50~60次/分左右。（2）繼續(xù)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血糖：空腹或餐前血糖應(yīng)為：7.8~10.0 mmol/L，餐后2 h或隨機(jī)血糖為7.8~13.9 mmol/L。（3）密切關(guān)注是否會(huì)出現(xiàn)頭暈、直立性低血壓、心動(dòng)過(guò)緩等卡維地洛相關(guān)不良反應(yīng)，維持收縮壓＞90 mmHg、心率＞50次/min。用藥教育：⑴服用普萘洛爾等普通藥片可研粉服用，特殊劑型（如緩釋片，控釋片等）則不能研磨成粉（易影響藥效）需在醫(yī)生指導(dǎo)下服用。（2）戒酒，低鹽低脂糖尿病飲食，少渣軟食，忌煙忌酒忌辛辣食物，可選用一些高熱量高蛋白食物，補(bǔ)充維生素、定時(shí)定量進(jìn)食等以利于血糖控制。

3 小結(jié)與體會(huì)

本例患者酒精性肝硬化失代償期合并2型糖尿病，二級(jí)預(yù)防再出血使用普萘洛爾致患者發(fā)生嚴(yán)重的低血糖，如不及時(shí)處理可能會(huì)造成不可逆的神經(jīng)損傷乃至死亡。臨床藥師在不影響疾病治療的前提下，通過(guò)建議臨床醫(yī)生換用對(duì)血糖影響較小的卡維地洛[13]，患者晨起心率達(dá)標(biāo)，未再出現(xiàn)低血糖，為臨床解決了實(shí)際問(wèn)題。

通過(guò)這次治療事件體會(huì)到，臨床藥師要在日常工作中應(yīng)加強(qiáng)與臨床醫(yī)護(hù)的溝通協(xié)作，善于找到藥學(xué)服務(wù)的切入點(diǎn)，利用自身的藥學(xué)專業(yè)優(yōu)勢(shì)結(jié)合國(guó)內(nèi)外前沿藥學(xué)訊息發(fā)現(xiàn)問(wèn)題解決問(wèn)題，體現(xiàn)藥師價(jià)值，與醫(yī)護(hù)一起以患者為中心，提供更加優(yōu)質(zhì)的藥學(xué)服務(wù)。