丁戰(zhàn)玲 許美玲 蘇丹柯 劉軍杰*

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 1 超聲科，2 放射科，廣西南寧市 530021)

【提要】 隨著頸部檢查技術(shù)的不斷增多及技術(shù)更新，甲狀腺癌的檢出率呈現(xiàn)上升趨勢，新診斷的甲狀腺癌大多是甲狀腺微小乳頭狀癌(PTMC)。PTMC具有惰性，病程進(jìn)展緩慢且預(yù)后良好，其診療策略選擇相對多樣，主要包括主動監(jiān)測、消融治療、手術(shù)治療，但是目前國內(nèi)外專家對于PTMC的規(guī)范化治療方案意見不一。本文就PTMC的主動監(jiān)測、消融治療、手術(shù)治療相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行綜述。

隨著超聲設(shè)備分辨率的提高及其相關(guān)技術(shù)和頸部檢查技術(shù)(如超聲彈性成像、超聲引導(dǎo)下細(xì)針抽吸活檢和細(xì)針穿刺活檢、頸部磁共振、頸部CT等)應(yīng)用的增多，甲狀腺乳頭狀癌的檢出率逐漸升高，其中甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)所占比例較高[1]。甲狀腺乳頭狀癌占所有甲狀腺癌的80%～90%，患者遠(yuǎn)期預(yù)后通常較好，10年生存率高達(dá)98%[2]。PTMC是指最大直徑≤10 mm的甲狀腺乳頭狀癌，因其具有惰性特征，故而預(yù)后相對較好。

1 PTMC的監(jiān)測診療概況

目前，關(guān)于PTMC的隨訪策略及治療方案仍存在一定爭議。日本和美國分別于2010年和2015年將主動監(jiān)測納入低風(fēng)險PTMC管理指南[3]，而《甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療中國專家共識(2016版) 》[4]建議將外科手術(shù)作為該病的一線治療方法，同時還有一些專家認(rèn)為超聲引導(dǎo)下的消融手術(shù)是低危PTMC患者可以接受的治療方法[1]。按PTMC的組織生物學(xué)特性差異，可將其分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，不同的類型采用不同的診療方案。Ⅰ型包括偶然發(fā)現(xiàn)的沒有任何癥狀的PTMC，其具有惰性，進(jìn)一步惡化的風(fēng)險最低，因此主流方案多推薦定期隨訪(每6個月或12個月隨訪1次)，密切觀察其進(jìn)展情況。若隨訪期間出現(xiàn)以下情況則建議患者手術(shù)治療：(1)患者意愿改變，選擇手術(shù)治療；(2)PTMC侵犯喉返神經(jīng)、氣管或食管；(3)有明確的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(4)腫瘤增大，即腫瘤最大直徑較基線值增大≥3 mm。Ⅱ型指常見低危乳頭狀癌的早期。若隨訪期間腫瘤最大直徑較基線值增大≥3 mm或出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，可以通過腺葉切除術(shù)來治療。Ⅲ型指有臨床癥狀的PTMC(提示為高危癌癥)，建議立即擴(kuò)大切除范圍，然后進(jìn)行放射性碘治療和抑制促甲狀腺激素治療[5]。目前PTMC的各種治療方法各有利弊，應(yīng)在仔細(xì)進(jìn)行臨床風(fēng)險評估的基礎(chǔ)上，對不同患者進(jìn)行針對性、個體化治療。

2 PTMC的主動監(jiān)測

由于PTMC具有惰性且預(yù)后良好，為避免過度治療，低危PTMC患者可以先考慮進(jìn)行主動監(jiān)測。主動監(jiān)測是指運用細(xì)致的診斷模式來檢查疾病狀態(tài)的變化，而不立即采取治療措施，直到疾病的進(jìn)展明顯[6]。主動監(jiān)測作為低危PTMC患者的一種隨訪策略最先在日本使用，在日本Kuma醫(yī)院進(jìn)行的一項長達(dá)24年的研究[7]表明，PTMC患者對主動監(jiān)測的接受度逐漸增加，這為今后醫(yī)生向低危PTMC患者推薦主動監(jiān)測的隨訪方案奠定了重要的實踐基礎(chǔ)。2015年美國甲狀腺協(xié)會(American Thyroid Association，ATA)成人甲狀腺結(jié)節(jié)與分化型甲狀腺癌診療指南 (以下簡稱“ATA指南”)[8]建議，主動監(jiān)測可以考慮用于沒有臨床或放射學(xué)證據(jù)的低危PTMC患者，即對于臨床無明顯淋巴結(jié)、甲狀腺外侵犯(即侵犯甲狀腺帶狀肌肉或周圍軟組織以及其他鄰近結(jié)構(gòu)等[9])和/或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的低危PTMC，主動監(jiān)測可作為立即手術(shù)的替代方案[3]。其原因涉及多個方面：首先，對于PTMC，延遲手術(shù)的復(fù)發(fā)風(fēng)險并不高于立即手術(shù)[10]；其次，即刻手術(shù)的PTMC患者比進(jìn)行主動監(jiān)測的患者有更多的心理問題，包括抱怨、焦慮等，盡管這些心理差異可能是個人心理狀態(tài)所致[11]，但是心理問題或會影響療效和預(yù)后。此外，長期進(jìn)行主動監(jiān)測的費用遠(yuǎn)較手術(shù)治療及術(shù)后管理的費用少[12]。

雖然主動監(jiān)測是一個很好的隨訪策略，但是并不適用于每一位PTMC患者，需要對患者進(jìn)行準(zhǔn)確的風(fēng)險評估后方可應(yīng)用。目前理想的適用主動監(jiān)測的患者特征主要包括[13]：孤立性甲狀腺結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)邊緣清楚，結(jié)節(jié)周邊至少有2 mm的正常甲狀腺實質(zhì)，沒有甲狀腺外侵犯的證據(jù)，以往的超聲檢查顯示甲狀腺穩(wěn)定，無臨床區(qū)域淋巴結(jié)受累或臨床遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(腫瘤特征)；年齡較大的患者(≥ 60歲)，愿意接受主動監(jiān)測，理解未來可能需要手術(shù)干預(yù)，可以堅持每6個月進(jìn)行1次頸部超聲檢查，獲得家屬的支持，伴有危及生命的并發(fā)癥(患者特征)；經(jīng)驗豐富的多學(xué)科管理團(tuán)隊，高質(zhì)量的頸部超聲檢查，前瞻性數(shù)據(jù)收集，跟蹤/提醒計劃(醫(yī)療團(tuán)隊特征)。此外，對于鼠科肉瘤病毒癌基因同源物B1突變陰性的低危PTMC，亦推薦主動監(jiān)測[14]。主動監(jiān)測的禁忌證包括[15]：確診時存在臨床淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或臨床遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，存在侵犯喉返神經(jīng)或氣管的體征或癥狀，細(xì)胞學(xué)檢查提示高度惡性(如高細(xì)胞變異型甲狀腺乳頭狀癌和低分化癌)，腫瘤附著在氣管上或位于喉返神經(jīng)通路上。通過適當(dāng)?shù)倪x擇，主動監(jiān)測有望成為低危PTMC患者的一種安全的隨訪策略，但是隨訪中發(fā)現(xiàn)病情有進(jìn)展時(腫瘤直徑增大>3 mm；出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；患者改變意愿，要求手術(shù)[5])則應(yīng)采取手術(shù)治療。常推薦的隨訪方案為每6個月進(jìn)行1次頸部超聲檢查，直至記錄到甲狀腺具有穩(wěn)定性(連續(xù)2年頸部超聲檢查提示沒有進(jìn)展的跡象)為止，隨后可改為每1～2年檢查1次。同時建議每年進(jìn)行甲狀腺功能檢查，但對血清甲狀腺球蛋白測定不作硬性要求[3]。綜上，主動監(jiān)測對于低危PTMC患者來說可能是一個很好的選擇，但其在伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中的應(yīng)用效果有待考證，其對于其他患者的生活質(zhì)量及成本效益方面的應(yīng)用效果也有待進(jìn)一步研究探討。

3 PTMC的消融治療

由于對疾病進(jìn)展存在恐懼、焦慮等心理壓力，目前主動監(jiān)測仍不能被大多數(shù)PTMC患者接受。此外，若主動監(jiān)測隨訪期間發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或患者欲采用其他方式治療，則不適合繼續(xù)進(jìn)行主動監(jiān)測。外科手術(shù)是目前PTMC患者首選的治療手段，但是其導(dǎo)致的喉返神經(jīng)損傷、甲狀旁腺功能受損等術(shù)后并發(fā)癥不容忽視，因此人們追求其他具有療效好、術(shù)口小、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低等優(yōu)點的治療方式。隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，各種超聲引導(dǎo)下的熱消融方法成為除主動監(jiān)測和手術(shù)之外治療PTMC的另一新策略，包括射頻消融、激光消融、微波消融[1,16]。有研究發(fā)現(xiàn)[16]，超聲引導(dǎo)下的射頻消融、微波消融和激光消融均可顯著縮小PTMC的腫瘤體積，三者具有類似的療效和安全性。此外，與常規(guī)手術(shù)相比，超聲引導(dǎo)下的熱消融(包括射頻消融、微波消融和激光消融)在降低并發(fā)癥發(fā)生率、縮短手術(shù)時長、減少住院次數(shù)和費用方面均有顯著優(yōu)勢，兩者具有相似的復(fù)發(fā)率和無復(fù)發(fā)生存率[17]。這可能得益于超聲引導(dǎo)下的熱消融可進(jìn)行超聲動態(tài)觀察，根據(jù)病灶的具體位置選擇合適的進(jìn)針部位和路徑，從而避開粗大血管及重要臟器，精準(zhǔn)地進(jìn)入病灶進(jìn)行治療，且熱消融前在超聲引導(dǎo)下建立隔離帶可有效保護(hù)病灶周邊的正常組織。此外，遠(yuǎn)期隨訪發(fā)現(xiàn)[18]，將射頻消融用于治療低危PTMC患者是有效的，隨訪5年以上均無腫瘤進(jìn)展、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、手術(shù)相關(guān)死亡發(fā)生。而我國《甲狀腺良性結(jié)節(jié)、微小癌及頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)熱消融治療專家共識(2018版)》[19]指出，熱消融治療在PTMC中的應(yīng)用尚缺乏充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，故不推薦將熱消融作為治療PTMC的常規(guī)手段。但是經(jīng)過嚴(yán)格把握適應(yīng)證和充分的術(shù)前評估，患者充分知情，并在有資質(zhì)的專業(yè)人員規(guī)范操作的前提下，部分PTMC患者可以選擇超聲引導(dǎo)下的熱消融治療[20]。

總的來說，超聲引導(dǎo)下的熱消融對PTMC患者可能是一種有效、相對安全又比較經(jīng)濟(jì)的治療方法，其可作為不愿接受手術(shù)或主動監(jiān)測的PTMC患者的備選方案，特別是存在手術(shù)禁忌證或經(jīng)濟(jì)狀況不佳的情況下。但是目前關(guān)于超聲引導(dǎo)下的熱消融在PTMC患者中的應(yīng)用效果研究多為回顧性分析，且納入病例數(shù)較少，同時多為單灶性PTMC的研究，而其對于多灶性及有轉(zhuǎn)移的PTMC的療效尚不明確。消融治療的長期療效與安全性仍有待大樣本、多中心和前瞻性隨機(jī)對照試驗進(jìn)行驗證。

4 PTMC的手術(shù)治療

盡管PTMC具有惰性，但是大多數(shù)PTMC患者仍會選擇手術(shù)治療，這可能與大部分患者認(rèn)為將腫瘤切除能讓人更加安心有關(guān)。目前對于PTMC的手術(shù)治療方式包括甲狀腺葉切除術(shù)、甲狀腺全切除術(shù)，術(shù)后常規(guī)進(jìn)行放射免疫治療，有時還進(jìn)行頸淋巴清掃[21]。2015年的ATA指南[7]指出，在無頭頸部放療、家族性甲狀腺癌或臨床可檢測到頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況下，僅甲狀腺葉切除術(shù)就足以治療單灶性PTMC。對于高危PTMC(局部區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或甲狀腺外侵犯)、多灶性PTMC、二葉PTMC，可以選擇甲狀腺全切除術(shù)治療[22]。一項多中心研究[14]發(fā)現(xiàn)，鼠科肉瘤病毒癌基因同源物B1 V600E基因突變可用于評估低風(fēng)險PTMC的預(yù)后，對于鼠科肉瘤病毒癌基因同源物B1 V600E基因突變陽性的PTMC患者可推薦手術(shù)治療。一項薈萃分析結(jié)果[23]表明，與行甲狀腺全切除術(shù)的患者相比，行甲狀腺葉切除術(shù)的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險增加，但不會增加死亡率。此外，甲狀腺全切除術(shù)誘發(fā)暫時性或持續(xù)性聲帶損傷和甲狀旁腺功能減退癥的風(fēng)險為1%～2%，而甲狀腺葉切除術(shù)的風(fēng)險通常<1%[24]。上述研究表明，甲狀腺葉切除術(shù)可能比較適用于大多數(shù)PTMC患者的治療。

雖然PTMC通常進(jìn)展緩慢，預(yù)后良好，但是17%～64%的PTMC患者和80%的復(fù)發(fā)PTMC患者存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[24]。轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的超聲表現(xiàn)通常為鈣化、囊性壞死、高回聲、圓形、周圍或混合血管以及脂肪門丟失(表明腫瘤侵襲導(dǎo)致淋巴回流受阻)[21,25]。PTMC患者的中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與男性、年齡<45歲、甲狀腺外侵犯、多灶性和側(cè)室淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)[25]。一項關(guān)于腫瘤總直徑(每個腫瘤病灶的最大直徑之和)對PTMC的影響的回顧性分析[26]發(fā)現(xiàn)，與單灶性PTMC或腫瘤總直徑≤1 cm的多灶性PTMC相比，腫瘤總直徑>1 cm的多灶性PTMC患者出現(xiàn)甲狀腺外侵犯、中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和側(cè)室淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例明顯增高。在側(cè)室淋巴結(jié)清掃術(shù)中一般只常規(guī)清掃Ⅱ～Ⅴ區(qū)，僅當(dāng)放射學(xué)、細(xì)胞病理學(xué)或術(shù)中提示有轉(zhuǎn)移性病灶時，才對Ⅰ區(qū)進(jìn)行清掃[27]。中央淋巴結(jié)清掃是指清掃Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)[28]。有研究[22]指出，對于沒有臨床或放射學(xué)證據(jù)的乳頭狀甲狀腺癌患者，若符合以下所有標(biāo)準(zhǔn)則不建議常規(guī)行中央淋巴結(jié)清掃術(shù)：經(jīng)典型乳頭狀甲狀腺癌、年齡<45歲、單灶性腫瘤、最大直徑<4 cm、超聲檢查提示無甲狀腺外侵犯。側(cè)室轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)同時接受側(cè)室淋巴結(jié)清掃術(shù)與預(yù)防性中央淋巴結(jié)清掃術(shù)。存在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者采用淋巴結(jié)清掃術(shù)治療已成為共識，但是否需要進(jìn)行預(yù)防性淋巴結(jié)清掃及其清掃的范圍仍存在爭議。盡管預(yù)防性淋巴結(jié)清掃有助于腫瘤TNM分期中的N分期，但其對患者預(yù)后的影響尚未清楚，仍需要更高證據(jù)等級的研究來證實。

傳統(tǒng)的開放式甲狀腺手術(shù)雖能快速進(jìn)入腫瘤術(shù)區(qū)進(jìn)行治療，但是術(shù)后頸部會留下一個橫向手術(shù)瘢痕，盡管術(shù)口可采用美容縫合使瘢痕隱藏于皮膚皺褶，但瘢痕體質(zhì)存在的可能性以及患者對“無痕”的追求促進(jìn)了新技術(shù)的發(fā)展。隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，各種新的手術(shù)方式(如內(nèi)鏡手術(shù)、機(jī)器人手術(shù))和多種新的手術(shù)入路(包括經(jīng)腋乳入路、經(jīng)口腔入路、經(jīng)前胸入路等)開始應(yīng)用于PTMC的治療中[29]，但各種手術(shù)方式和手術(shù)入路各有優(yōu)點和局限性，與傳統(tǒng)手術(shù)入路相比，機(jī)器人手術(shù)或內(nèi)鏡腋下甲狀腺切除術(shù)具有以下優(yōu)勢：手術(shù)瘢痕不在頸部，術(shù)后頸部無感覺減退和前頸纖維攣縮；手術(shù)視野清晰立體、放大倍數(shù)大、鏡頭穩(wěn)定、操作靈活、定位準(zhǔn)確等。但是經(jīng)腋手術(shù)入路需經(jīng)過的解剖結(jié)構(gòu)增加，從而可能導(dǎo)致更多的并發(fā)癥，如尺骨和臂叢神經(jīng)損傷、肩痛和霍納綜合征等。機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)維護(hù)所需的人力、物力、財力成本高也限制了其在甲狀腺手術(shù)中的使用[30]。但隨著這些技術(shù)的進(jìn)一步成熟和逐步規(guī)范化，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率可能會有所下降，這在一定程度上促進(jìn)了其在臨床上的應(yīng)用，但其遠(yuǎn)期效果有待長期隨訪觀察證實。

手術(shù)治療后是否需要進(jìn)行額外的治療應(yīng)根據(jù)患者的腫瘤遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險而決定。術(shù)后輔助治療主要包括放射性碘治療和促甲狀腺激素抑制治療。2015年的ATA指南[7]指出，在沒有其他不良特征的情況下，對于單灶性PTMC患者，在甲狀腺葉切除術(shù)或甲狀腺全切除術(shù)后不推薦常規(guī)行放射性碘治療，但對于多灶性PTMC術(shù)后是否行放射性碘治療尚不確定?！都谞钕傥⑿∪轭^狀癌診斷與治療中國專家共識(2016版)》[4]提出了放射性碘治療的適應(yīng)證，促甲狀腺激素抑制治療術(shù)后需根據(jù)復(fù)發(fā)風(fēng)險進(jìn)行分層管理，針對不同危險層制定不同的治療目標(biāo)，并動態(tài)評估患者對治療的反應(yīng)，從而對治療方案進(jìn)行調(diào)整。

5 小結(jié)與展望

盡管目前對于PTMC患者的治療逐漸規(guī)范化，但是PTMC患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率仍相對較高，與此同時，PTMC患者的無復(fù)發(fā)率和總體生存率也較高，即預(yù)后良好，這使得該類患者的最佳治療方案仍存在爭議。目前關(guān)于低危PTMC的主動監(jiān)測有助于避免對低危PTMC患者進(jìn)行過度治療，但由于對腫瘤進(jìn)展存在恐懼或焦慮心理，大部分PTMC患者會拒絕將主動監(jiān)測作為一種可接受的選擇。此外，目前關(guān)于PTMC患者主動監(jiān)測的研究主要是在日本進(jìn)行的，此后還需要對多個國家和地區(qū)的不同人群進(jìn)行前瞻性研究，以探討主動監(jiān)測的長期安全性。超聲引導(dǎo)下的熱消融治療具有微創(chuàng)、費用少、耗時短、瘢痕小、恢復(fù)快等特點，同時具有良好的短期療效和安全性，因而其在未來的臨床實踐中具有廣闊的應(yīng)用前景。但是目前還沒有公認(rèn)的指南建議將其用于治療PTMC，關(guān)于不同熱消融方式的療效的研究報道甚少，其長期有效性和安全性有待研究探討。雖然目前大部分PTMC患者仍選擇手術(shù)治療，但最佳手術(shù)范圍仍有爭議，因手術(shù)造成的并發(fā)癥也不容忽視，同時是否需要進(jìn)行預(yù)防性淋巴結(jié)清掃術(shù)也尚未達(dá)成共識。關(guān)于術(shù)后輔助治療，放射性碘治療是否能降低PTMC患者的復(fù)發(fā)率尚未明確，目前仍缺乏評價促甲狀腺激素抑制治療療效的研究。

綜上所述，PTMC的高患病率、過度診斷與過度治療的現(xiàn)象已受到學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注，新的研究成果將不斷推進(jìn)PTMC患者的規(guī)范化治療。今后應(yīng)著重于大規(guī)模、前瞻性、臨床隨機(jī)對照試驗來提供充足、有效的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，以制定合適的個性化治療方案。