黃振樂 何貴新 秦偉彬 甲子永 文 琦 劉誓海 劉善萍 詹玲君

(1 廣西中醫(yī)藥大學，廣西南寧市 530001；2 廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣西南寧市 530023)

【提要】 冠心病的致死率和致殘率高，嚴重危及人類的生命健康，給社會和個人帶來巨大的經(jīng)濟損失。冠狀動脈病變的發(fā)生、發(fā)展與腸道菌群的代謝有關。本文就近年來人體腸道菌群及其代謝產物與冠心病關系的研究進展，對腸道菌群與冠心病的關系、腸道菌群代謝產物與冠心病的關系、腸道菌群防治冠心病的方式，以及中藥調節(jié)腸道內環(huán)境防治冠心病進行綜述，以期為冠心病的臨床防治提供參考。

我國城鄉(xiāng)居民死亡的首要原因是心血管疾病，其中冠心病及其并發(fā)癥是引起心臟性猝死的主要病因，嚴重危害我國人民的生命健康。隨著年齡結構及生活方式的改變，冠心病發(fā)病呈年輕化趨勢?！吨袊难芙】蹬c疾病報告2019》[1]中的數(shù)據(jù)顯示，我國可能有1 139萬人罹患冠心病，且冠心病患者的死亡率呈上升趨勢。近年來，越來越多的證據(jù)顯示腸道菌群影響冠心病的發(fā)生和發(fā)展，本文就人體腸道菌群及其代謝產物與冠心病關系的研究進展進行綜述，旨在為構筑健康的腸道內環(huán)境以防治冠心病提供新思路。

1 腸道菌群的概述

人的消化系統(tǒng)中共生著大量的微生物，主要是普雷沃式菌和擬桿菌屬，菌群數(shù)量達1 000多個，細菌數(shù)量高達100萬億，遠遠超過了人體的細胞總數(shù)[2]。人類腸道細菌基因數(shù)量大致在430萬～690萬[3]。腸道菌群通過人體能量吸收、腸通透性、膽汁酸代謝、膽堿代謝等多個途徑參與人體的生命活動[4]。自出生起，分娩方式、喂養(yǎng)方式、衛(wèi)生條件和抗生素的使用等均可影響初始菌群的建立，且遺傳、宿主年齡、飲食、地理環(huán)境、衛(wèi)生習慣、心理因素及藥物等均會影響人類腸道菌群的多樣性、穩(wěn)定性及自身恢復力，從而塑造了個體的腸道內環(huán)境[5-6]。

2 腸道菌群與冠心病的關系

腸道菌群在冠心病的發(fā)生和發(fā)展過程中有著重要的作用。目前公認的冠心病的傳統(tǒng)危險因素中高血脂、肥胖、糖尿病、高血壓是可調控的，腸道內環(huán)境在上述危險因素中起促進作用[7-10]。陳揚平等[11]研究發(fā)現(xiàn)，相較于健康人群，各臨床分型冠心病患者的鏈球菌屬、埃希氏菌屬、考拉桿菌屬數(shù)量顯著增多，薩特氏菌屬、糞厭氧棒狀菌屬和羅氏菌屬數(shù)量顯著減少。相較于非冠脈病變者，各型冠心病患者及冠狀動脈粥樣硬化者的腸道內環(huán)境、菌群的多樣性發(fā)生變化，存在不同程度的腸道內環(huán)境失調[12]。另外，幽門螺桿菌可能通過影響患者的脂質及同型半胱氨酸代謝，以及血清高敏C反應蛋白水平和纖維蛋白原水平而誘發(fā)粥樣硬化斑塊的形成[13-14]。

3 腸道菌群代謝產物與冠心病的關系

目前已有大量研究表明，氧化三甲胺(trimethylamine oxide，TMAO)、短鏈脂肪酸(short-chain fatty acid，SCFA)、膽汁酸(bile acids, BAs)、脂多糖(lipopolysaccharides, LPS)等均為影響冠心病進展的重要腸道菌群代謝產物。

3.1 TMAO Gao等[15]研究報道，紅肉、海魚、雞蛋等富含膽堿、卵磷脂和左旋肉堿的食物進入腸道后，在腸道菌群的作用下，被三甲胺裂解酶催化分解形成三甲胺，三甲胺經(jīng)肝內循環(huán)，在黃素單加氧酶3催化下生成TMAO 。冠心病患者的血清TMAO水平升高，且TMAO 水平與冠心病嚴重程度呈正相關[16]。TMAO 可通過調節(jié)巨噬細胞清道夫受體活性、促進細胞熱休克蛋白、促炎癥細胞因子表達、提高血漿膽固醇水平等途徑參與動脈血管病變的發(fā)生、發(fā)展[17]。另有研究表明，TMAO可以通過提高血小板內質網(wǎng)鈣的釋放來促進血小板凝聚，進而導致血栓的形成[18]。TMAO還具有活化血管平滑肌細胞和內皮細胞的絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)、核因子-кB的作用，以及促進炎癥因子的產生及內皮細胞、白細胞黏附的作用[19]。

3.2 SCFA SCFA在腸道內主要由腸道菌群發(fā)酵產生，包含丁酸、乙酸、丙酸、異丁酸、丁酸、異戊酸、戊酸等。劉鳳云等[20]研究發(fā)現(xiàn)，藏族冠狀動脈粥樣硬化患者的腸道菌群組成和血脂發(fā)生變化，菌群和SCFA之間的關聯(lián)發(fā)生了變化。有研究報道，丁酸可以通過調節(jié)腸道緊密連接蛋白的表達、降低腸道的通透性、減少血液循環(huán)、調節(jié)內毒素脂多糖和炎癥因子水平而達到抗動脈粥樣硬化的效果[21]。另外，也有動物研究表明，丁酸鹽可以通過減少巨噬細胞的黏附，從而起到保護斑塊的作用[22]。

3.3 膽汁酸 膽汁酸在腸道消化吸收三酰甘油、脂溶性維生素、膽固醇等過程中起促進作用，腸道菌群與膽汁酸之間的聯(lián)系是雙向的，腸道菌群可以影響膽汁酸的代謝，反之膽汁酸也可對腸道菌群的多樣性產生影響[23]。有研究報道，TMAO可以通過改變膽汁酸譜來加速apoE-/-小鼠血管病變并通過減少Cyp7a1表達來進一步活化法尼醇X受體及小異二聚體伴侶受體的活性，從而抑制膽汁酸的合成并影響脂肪代謝[24]。腸法尼醇X受體可能通過調節(jié)肝膽固醇的分解及腸神經(jīng)酰胺的合成，促進動脈粥樣硬化形成[25]。

3.4 脂多糖 脂多糖是一種炎癥因子，是革蘭氏陰性菌細胞壁的主要成分，可以激活Toll樣受體、誘導核因子-кB活化、促進下游炎癥因子如核因子-κB、白細胞介素-1β、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α的釋放，以促進血管重構和動脈粥樣硬化形成[26-27]。另有研究報道[28]， 脂多糖水平升高是不穩(wěn)定性斑塊形成的危險因素，對冠狀動脈斑塊具有一定的預測價值。

4 腸道菌群防治冠心病的方式

4.1 調整飲食生活方式 目前地中海式飲食被認為是對心血管最有利的飲食結構之一。有研究報道，地中海式飲食模式富含多酚類物質、纖維和健康脂肪，動物脂肪和動物蛋白的攝入相對較少。傳統(tǒng)的地中海式飲食模式及限制熱量的綠色地中海式飲食模式(包括每天28 g的核桃，同時避免攝入紅肉或加工肉類，而攝入較多的植物性物質)可使體重下降更快，腰圍減少更多，同時可使舒張壓、胰島素耐受和C反應蛋白水平下降，高密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的比例增加，10年弗雷明漢風險得分大幅度下降[29]。運動已被認為是防治冠心病的必要措施之一，同時也有研究表明，運動可在一定程度上塑造腸道內環(huán)境，對人體健康有重要作用，但其具體的作用機制還存在一定的爭議[30-31]。

4.2 治療方面 (1)服用益生元、益生菌制劑：有研究發(fā)現(xiàn)，荷葉離褶傘醇可有效緩解實驗動物體重增加、脂肪積蓄和高脂血癥，改變腸道內環(huán)境，增加實驗動物膽汁酸分泌，激活TGR5通道，進而增加褐色脂肪組織的消耗[32]。相較于習慣性攝入較多纖維的人群，膳食纖維攝入不足人群在補充益生元后，SCFA水平的提升幅度更大[33]。(2)降低血清TMAO：近期有研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿可以通過腸道菌群介導的途徑，降低大便及血液中三甲胺及TMAO的含量，抑制細菌酶膽堿三甲胺-裂解酶和黃素含單加氧酶的活性，進而減少膽堿轉化，改善動物模型和患者的動脈硬化[34]。(3)糞便細菌移植：該技術是將健康人的腸道功能菌移植到患者腸道內，使其參與塑造腸道內環(huán)境。已有動物實驗表明，糞菌移植技術或有調控血壓的作用[35]。另有動物實驗發(fā)現(xiàn)，將正常脂肪飲食小鼠的腸道菌群移植給高脂飲食小鼠后，可降低后者的食物利用效率，顯著改善其代謝情況[36]。但目前該技術尚未在臨床心血管方面開展大量的研究。目前的臨床研究表明，通過腸道菌群移植來改善肥胖代謝的效果有限，并且其安全性未知[37-38]。

5 中藥調節(jié)腸道內環(huán)境防治冠心病

中藥及中藥方劑可通過改善腸道菌群結構和組成、調節(jié)腸菌產物來降低腸道菌群紊亂對心血管造成的負面影響，對動脈粥樣斑塊的發(fā)生、發(fā)展起抑制作用。丹參的有效成分中含有丹參酮ⅡA，在一項體外培養(yǎng)人臍靜脈內皮細胞的實驗中發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA可抑制TMAO誘導的內皮細胞炎癥反應，改善TMAO引起的人臍靜脈內皮細胞損傷、功能紊亂[39]。姜黃為破血行氣的中藥，可明顯改善實驗動物失調的腸道菌群，提高Cyp7α1 mRNA 的表達水平，對機體的脂質代謝具有積極的作用[40]。趙金理[41]通過HUVECs體外培養(yǎng)實驗發(fā)現(xiàn)，隨著姜黃素濃度的升高，細胞焦亡相關蛋白的表達水平降低；姜黃素能部分逆轉TMAO誘導的細胞焦亡分子活性氧生成，改善線粒體的功能，拮抗 TMAO 引起 ATP 水平下降等。由此認為，姜黃素可通過上調UQCRC1的表達來拮抗 TMAO 誘導的人臍靜脈內皮細胞焦亡及線粒體功能障礙。人參皂苷Rh1是人參提取物之一，可通過抑制TMAO上調人臍靜脈內皮細胞凋亡相關基因Caspase-3蛋白的表達，減緩內皮細胞的凋亡，進而起到減緩內皮損傷的作用[42]。另外，Yang等[43]研究發(fā)現(xiàn)，陳皮的有效成分之一川陳皮素可通過抑制核因子-кB和MAPK/ERK信號通路的表達來抑制TMAO刺激的血管炎癥反應，具有滋補肝腎的作用。有研究報道，女貞子可調節(jié)腸道菌群，降低血清TMAO水平，增加糞便膽固醇和膽汁酸的排泄，以減緩動脈粥樣硬化的發(fā)展[44]。對藥“茯苓-澤瀉”常應用于痰濁濕證，實驗研究表明，其具有調控實驗動物的微生物組成和功能，減少有害脂質、減輕體重及減少肝臟脂肪沉積等作用[45]。傳統(tǒng)經(jīng)方如大柴胡湯、桂枝湯等方劑均可通過調控腸道菌群來發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用[46-47]。

6 小結與展望

綜上所述，目前越來越多的研究顯示，人體內的腸道菌群會對人體的健康狀況產生影響，腸道菌群紊亂與冠心病的發(fā)生、發(fā)展關系密切。通過改善腸道菌群結構和組成，或調節(jié)腸菌產物，可以降低腸道菌群紊亂對心血管造成的負面影響，對動脈粥樣斑塊的發(fā)生、發(fā)展起抑制作用。隨著檢測水平的提升以及臨床研究的進一步深入，我們對腸道菌群與冠心病相關性的了解將更加全面，調控腸道菌群或將成為冠心病治療的新靶點。中藥在治療疾病的過程中，突出體現(xiàn)了多靶點、多途徑、多成分的特點，采用中藥治療腸道菌群紊亂引起的相關疾病將會得到進一步應用，中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢將進一步突出。隨著對腸道菌群研究的深入，一些腸道菌群的種類和豐度有可能成為預測冠心病患者病情、評估患者預后的檢驗指標。目前，干預腸道菌群的相關研究大多為動物實驗，尚缺乏臨床研究，在未來的研究中應納入腸道菌群的檢測、TMAO及SCFA等微觀指標，以進一步深入探討各類藥物對腸道菌群的干預作用，為中西醫(yī)協(xié)同防治冠心病提供更多的客觀依據(jù)。