安 玉 梁 菊 綜述 劉志紅 審校

慢性腎臟病(CKD)已成為嚴重的全球公共衛(wèi)生問題。CKD起病隱匿,早期診斷和治療有利于延緩疾病進展,改善患者預后,但目前仍缺乏有效的早期干預措施,因此亟需推進腎臟病的新藥研發(fā),并通過隨機對照試驗(RCT)驗證其療效[1-2]。長期以來,腎臟終點的選擇制約著腎臟疾病臨床試驗的開展,尤其是對于早期的CKD人群。近年來,學術界提出腎小球濾過率(GFR)斜率可作為早期CKD人群臨床試驗的替代終點[3]。本文對臨床試驗中的腎臟終點作一概述,并探討了GFR斜率變化作為腎臟替代終點在臨床實踐中的應用價值。

傳統(tǒng)臨床試驗的腎臟終點指標

尿白蛋白和GFR尿白蛋白和GFR是CKD診斷和分期的標準,二者既是腎臟損傷的標志物,同時也是CKD患者發(fā)生心血管并發(fā)癥和死亡的最強風險預測因子之一,因而以其變化作為臨床試驗的終點具有合理性[4]。白蛋白尿主要反映腎小球濾過膜通透性,在許多CKD的發(fā)病過程中,尿白蛋白增加通常比GFR下降更早發(fā)生。但由于白蛋白尿的產(chǎn)生受多種因素影響,不同病因的CKD進展速度與蛋白尿之間的關系并不相同,且尿白蛋白增加并不一定會發(fā)展至腎衰竭,因而白蛋白尿作為臨床試驗腎臟終點的價值存在爭議[3]。

GFR是反映整體腎功能的指標,GFR的嚴重降低[<15 mL/(min·1.73 m2)或開始腎臟替代治療]即為終末期腎病(ESKD)。理論上,所有的GFR下降的CKD患者,若其病情平穩(wěn)、生存時間較長,最終都會進展為ESKD,但其通常需要經(jīng)歷較長的病程。以我國最常見的慢性腎小球腎炎IgA腎病為例,中國IgA腎病患者5年腎臟存活率為95%,10年腎臟存活率為83%[5]。因此以往美國食品與藥物管理局(FDA)也接受肌酐倍增(近似于GFR下降約57%)作為腎臟替代終點。

即便如此,為了獲得足夠有效的終點事件,仍然需要擴大樣本量、延長隨訪時間或篩選有快速進展風險或晚期的受試者群體,對于研究規(guī)模和成本提出了較高的要求。以腎素-血管緊張素抑制劑為例,1985年研究者先是通過對10例晚期糖尿病腎病患者進行為期8周的觀察,證實卡托普利可降低尿蛋白水平[6]。隨后在1993年,一項納入409例受試者、中位隨訪時間3年的RCT表明,卡托普利可降低糖尿病腎病患者血清肌酐倍增的風險[7]。直到2001年,著名的厄貝沙坦干預晚期糖尿病腎病的研究(IDNT研究)(n=1 715,平均隨訪2.6年)[8]和氯沙坦腎臟保護研究(RENAAL研究)(n=1 513,平均隨訪3.4年)[9]證明了厄貝沙坦和氯沙坦可將糖尿病腎病患者發(fā)生主要研究終點(包括血清肌酐倍增、ESKD或死亡)的風險降低16～20%,由此奠定了腎素-血管緊張素抑制劑在腎臟病患者中的治療地位。但上述研究所納入的均為有CKD進展風險的高危人群,即基線合并顯性蛋白尿和(或)血清肌酐升高的糖尿病腎病患者,而針對非糖尿病、非蛋白尿性的CKD人群的RCT長期處于停滯不前的狀態(tài)。

GFR下降30%或40%作為腎臟替代終點為了優(yōu)化CKD臨床試驗的設計,2012年美國腎臟基金會(NKF)和FDA共同贊助一項“基于GFR變化的替代終點”研究,主要研究結果于2014年發(fā)表在美國醫(yī)學會雜志《JAMA》上[10],后又在美國腎臟病雜志《AJKD》上進行了專題介紹[11-14]。該研究通過對多國大樣本隊列進行薈萃分析發(fā)現(xiàn),短時間內(nèi)較小幅度的GFR下降(如2年內(nèi)GFR較基線下降約30%或40%)與后續(xù)發(fā)生ESKD和死亡的風險呈現(xiàn)顯著而穩(wěn)定的相關性,但與ESKD或肌酐倍增相比,其發(fā)生率明顯增高、更易抵達,因而可作為替代終點事件應用于CKD臨床試驗。

以GFR下降30%或40%為腎臟替代終點提高了腎臟病臨床試驗的可行性,降低了試驗的成本投入[15]。以激素對于IgA腎病的治療效果研究(TESTING研究)為例,這是一項評估糖皮質激素對存在疾病進展高風險[尿蛋白≥1 g/d且GFR在20～120 mL/(min·1.73 m2)]的IgA腎病患者預后影響的RCT[16]。研究設計最初以50%GFR下降、ESKD和死亡為主要終點,需要1 300例受試者才能檢測到試驗組較對照組發(fā)生主要終點的風險降低30%,但若以40%GFR下降、ESKD和死亡為主要終點,在檢驗效能不變的情況下,只需500例受試者就可檢測到試驗組較對照組發(fā)生主要終點的風險降低40%。因此研究者對研究終點和樣本量進行了修正,研究結果發(fā)表在《JAMA》上[17]。

GFR下降30%或40%這一腎臟替代終點的確立是基于不同來源的多項大樣本研究數(shù)據(jù)的結果,其不足之處在于它不適合用于基線GFR較高或干預措施對GFR下降可產(chǎn)生急性效應的情況,因而在針對CKD早期階段和具有潛在血流動力學效應的藥物RCT中不適用。

GFR斜率作為腎臟替代終點

為了彌補上述缺陷,2018年3月NKF和FDA、歐洲藥品管理局(EMA)共同贊助一項“尿白蛋白和GFR變化作為早期CKD臨床試驗終點”的研究,分析了尿白蛋白變化與GFR斜率(即GFR下降的速率)與CKD臨床終點之間的關系,探討其作為臨床試驗替代終點在CKD早期階段的價值,研究主要結論于2019年在線發(fā)表于《AJKD》[3],數(shù)據(jù)分析過程作為獨立論著分別發(fā)表[18-22]。

觀察性研究的薈萃分析來自觀察性隊列的薈萃分析結果表明,GFR斜率和尿白蛋白/肌酐比(UACR)的變化均與后續(xù)發(fā)生ESKD(定義為開始腎臟替代治療)的風險密切相關,但GFR斜率的變化與ESKD的相關性更明顯[18,20]。一項納入28項隊列、包括近70萬受試者的薈萃分析表明,2年內(nèi)UACR較基線下降30%者,發(fā)生ESKD的風險下降17%,且這一相關性在基線UACR較高者更明顯,在基線UACR≥300 mg/g的人群,2年內(nèi)UACR下降30%可使10年內(nèi)發(fā)生ESKD的絕對風險下降1%以上[18]。另一項納入超過300萬例受試者、平均隨訪4.2年的薈萃分析結果表明,2年內(nèi)GFR每年下降0.75 mL/(min·1.73 m2)或更低者,發(fā)生ESKD的風險下降約30%,這一結論對無論對基線GFR≥60 ml/(min·1.73 m2)或是GFR<60 mL/(min·1.73 m2)者同樣適用,且隨著觀察時間的延長,GFR斜率的下降與發(fā)生ESKD和死亡的相關性更為顯著[20]。

臨床試驗的薈萃分析來自臨床試驗的薈萃分析得出與觀察性研究一致的結論,即GFR斜率和UACR變化均與發(fā)生臨床終點[定義為肌酐倍增、GFR<15 mL/(min·1.73 m2)或開始腎臟替代治療]的風險顯著相關[19,21]。一項納入41項RCT、包括29 979例受試者的薈萃分析表明,與對照組相比,治療組平均UACR每降低30%,發(fā)生臨床終點的風險可降低27%,這一相關性在基線UACR>30 mg/g的患者更為顯著[19]。然而,該相關性的可信區(qū)間很寬(2%～96%),表明這種相關性的強度存在很大的不確定性。相比之下,另一項納入47項RCT、包括60 620例受試者的薈萃分析表明,eGFR斜率與臨床終點呈現(xiàn)更穩(wěn)定的相關性。治療3年的總GFR斜率變化與慢性斜率變化(即從治療3月到試驗結束)均與臨床終點密切相關(95%貝葉斯可信區(qū)間分別為78%～100%和63%～100%)[21]。

臨床試驗設計的模擬研究者基于47項RCT的數(shù)據(jù)模擬GFR變化軌跡,評估了選擇不同終點事件情況下獲得足夠的統(tǒng)計學效能所需的樣本量。結果顯示在治療措施對GFR沒有急性效應的情況下,GFR斜率變化較現(xiàn)有的臨床終點(GFR分別下降30%、40%、57%或ESKD)具有類似或更好的統(tǒng)計效能,通?？墒寡芯侩S訪時間縮短至少一半,同時減少樣本量。當患者GFR水平越高時,GFR斜率變化作為腎臟終點的優(yōu)勢越明顯。然而,隨機化幾個月內(nèi)治療措施對GFR的急性效應可能對結論產(chǎn)生錯誤影響[22]。

基于以上結果,研究者總結UACR和GFR斜率變化都可在某些條件下作為CKD進展臨床試驗的替代終點,但GFR斜率較蛋白尿與臨床終點之間的關聯(lián)更強。早期UACR變化可作為受試者合并中大量蛋白尿的Ⅲ期RCT的替代終點,適用于以蛋白尿升高為特征的疾病,也適用于評估以減少蛋白尿為主要作用機制的干預措施,但需要對蛋白尿有較明顯的治療效果才能可靠地預測對臨床終點的治療效果,并需通過更大樣本量或更長的隨訪來評估GFR的變化或安全性。相比之下,GFR斜率可作為Ⅲ期RCT的有效替代終點,較長時間(通常需要2～3年)隨訪觀察到的斜率差異更能預測臨床終點獲益。對于基線GFR較高、隨訪時間較短、干預措施的治療效果較均衡的RCT而言,GFR斜率較事件時間分析(如GFR下降一定比例在某段時間內(nèi)的發(fā)生次數(shù))優(yōu)勢更明顯。干預措施對GFR的急性效應有可能對研究結果造成影響,因此應評估急性GFR斜率(如入組基線至治療3月)、慢性GFR斜率(如治療3月至研究終點)和總GFR斜率(基線到研究終點),以及治療前后GFR急性效應的可逆性[3]。

GFR斜率作為腎臟替代終點的后續(xù)研究上述研究發(fā)表后GFR斜率變化評估在CKD患者中的作用日益受到重視,但由于該薈萃分析納入的臨床試驗較為有限,多為觀察性隊列研究,不能排除不同的研究人群、檢測方法及結果定義的差異。此外,該研究僅評估了GFR斜率變化與CKD進展和全因死亡率的關系,其中全因死亡率僅在觀察性隊列中作為次要終點分析,未評估其與心血管事件等其他重要結局的關系。因此后續(xù)研究關注的重點包括不同CKD病種及CKD分期患者的GFR斜率變化、GFR斜率變化的影響因素以及GFR斜率變化對其他臨床終點的影響等[23-28]。

最近發(fā)表在《AJKD》上的一項研究評估了GFR斜率變化與主要心血管不良事件之間的關系[28]。通過對來自慢性腎功能不全隊列的2 438例受試者[基線平均GFR 47±17 mL/(min·1.73 m2)]每年評估數(shù)據(jù)的分析發(fā)現(xiàn),調(diào)整基線協(xié)變量后,GFR斜率每降低一個標準差[8 mL/(min·1.73 m2)/年)],發(fā)生心力衰竭的風險增加到1.28倍,發(fā)生主要心血管不良事件(包括心力衰竭、動脈粥樣硬化性心血管事件及死亡)的風險增加到1.11倍,提示GFR斜率變化與發(fā)生主要心血管不良事件的風險獨立相關。

如何避免藥物急性效應對研究結果造成的干擾也是目前關注的一個熱點[29-30]。近期發(fā)表在《JASN》上的一項薈萃分析評估了RCT中不同干預措施對GFR的急性效應[29]。研究共納入53項RCT、包括56 413例受試者,主要評估了隨機6月內(nèi)的GFR變化。研究結果顯示，所有受試者在隨機3月時對GFR斜率的平均急性效應為-0.21 mL/(min·1.73 m2) [95%置信區(qū)間-2.50～+2.08 mL/(min·1.73 m2)],但不同干預措施之間差異較大,其中腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑、鈉-葡萄糖轉運蛋白2抑制劑和血壓降低的急性效應表現(xiàn)為GFR降低,而免疫抑制劑的急性效應表現(xiàn)為GFR升高,其中基線GFR較高者的負向急性效應表現(xiàn)得更明顯。由于這種急性效應可能發(fā)生在不同的時間段,并且可能不是線性的,因此在CKD研究設計時應考慮急性效應的性質、程度及其與對長期治療效果的影響。

小結:選擇恰當?shù)哪I臟替代終點對于優(yōu)化腎臟病臨床試驗設計意義重大。一定時間內(nèi)GFR下降30%或40%與ESKD及死亡的發(fā)生率密切相關,可作為腎臟替代終點,但這一指標在基線GFR較高的人群應用價值有限。GFR斜率變化與ESKD及心血管事件等發(fā)生率密切相關,且這種相關性較UACR更顯著且穩(wěn)定,可作為早期CKD人群臨床研究的有效替代終點,但需注意干預措施對GFR的急性效應的影響。