李格格，于慧，馮雪芹，付紅偉，張凡勇

1.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，山東濟(jì)寧 272067；2.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院產(chǎn)科，山東濟(jì)寧 272000

近年來，妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus, GDM）的發(fā)病率逐年上升，嚴(yán)重威脅母嬰安全。腸道菌群與宿主的物質(zhì)代謝密切相關(guān)，大量定植于人體消化道內(nèi)的腸道菌群，直接參與宿主的物質(zhì)代謝。孕期是腸道菌群容易失衡的時(shí)期，由于孕期體內(nèi)激素、免疫生化因子和新陳代謝的改變，人體微生物寄生的環(huán)境，如pH 值、濕度、溫度、含氧量、微量元素等也在變化，這種改變會(huì)影響孕婦的腸道菌群。研究顯示，GDM 患者腸道菌群中雙歧桿菌、厚壁菌等益生菌菌落數(shù)量減少，腸球菌、腸桿菌等致病菌數(shù)量增加，炎癥因子水平升高。有研究指出，GDM 的發(fā)生與腸道微生物的改變有一定關(guān)系?，F(xiàn)從GDM 的腸道菌群變化、可能機(jī)制等方面，對(duì)腸道菌群失調(diào)與妊娠期糖尿病關(guān)系的研究進(jìn)展綜述如下。

1 GDM 概述

GDM 是指妊娠后首次出現(xiàn)或首次診斷的糖代謝異常，這是因?yàn)槎喾N因素導(dǎo)致的胰島素抵抗，使胰島素代償不足，從而使糖代謝紊亂，是妊娠期最常見的內(nèi)分泌代謝障礙性疾病[1]。目前，GDM 在全世界各國(guó)報(bào)道的發(fā)病率在3%～20%，各種族之間的差異較為明顯，我國(guó)GDM 的發(fā)病率約為15%[2]，但我國(guó)人口基數(shù)大，所以存在龐大的GDM 患病人群。隨著人民生活水平提高以及國(guó)家三胎政策開放，數(shù)值可能進(jìn)一步升高。GDM 會(huì)對(duì)孕婦和胎兒造成很多不良影響，如感染、產(chǎn)道損傷、產(chǎn)后出血、羊水過多、巨大兒和新生兒低血糖等，對(duì)母嬰安全都構(gòu)成較大威脅。近年來國(guó)內(nèi)外的研究指出，GDM 的發(fā)病機(jī)制可能與腸道菌群失調(diào)以及其代謝產(chǎn)物有關(guān)[3]。

2 腸道菌群概述

人體胃腸道內(nèi)寄居許多微生物，被統(tǒng)稱為腸道菌群。在人類胃腸道內(nèi)的微生物可構(gòu)成一個(gè)巨大而復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)。正常成年人體腸道內(nèi)存在的微生物菌體約為100 兆個(gè)，有100～500 個(gè)不同的種類。人體健康與腸道內(nèi)的微生物群結(jié)構(gòu)息息相關(guān)。腸道菌群在漫長(zhǎng)的發(fā)展變化中，經(jīng)過個(gè)體的適應(yīng)和自然選擇，菌群中不同種類之間，菌群與宿主之間，菌群、宿主與環(huán)境之間，始終處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)中，形成一個(gè)互相依存、相互制約的系統(tǒng)。因此，腸道微生物菌群以及它們的代謝物對(duì)機(jī)體的生命活動(dòng)起著重要作用[4]。

3 GDM 與腸道菌群的關(guān)系

GDM 的發(fā)病機(jī)制目前不是十分明確，妊娠期由于激素水平、飲食習(xí)慣等變化，對(duì)腸道菌群造成影響是誘發(fā)妊娠期糖尿病的一個(gè)原因。平衡的腸道菌群對(duì)機(jī)體的穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，當(dāng)平衡狀態(tài)被打破時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致相關(guān)疾病發(fā)生或加重原有病情，腸道菌群失衡是多種疾病的根源。研究顯示，GDM 患者腸道菌群中雙歧桿菌、厚壁菌等益生菌菌落數(shù)量減少，腸球菌、腸桿菌等致病菌數(shù)量增加，炎癥因子水平升高。有研究指出，GDM 發(fā)生與腸道微生物的改變有一定關(guān)系[5]，GDM 患者腸道菌群失調(diào)及其代謝產(chǎn)物可能從以下幾個(gè)機(jī)制參與GDM 的發(fā)生發(fā)展。

①腸道菌群-內(nèi)毒素與GDM：脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）是革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁外壁層中特有的一種化學(xué)成分，也是細(xì)菌內(nèi)毒素的主要成分，它與腸道的完整性有很大關(guān)系。在機(jī)體處于穩(wěn)態(tài)期間，腸道屏障可以有效阻止腸道菌群及其產(chǎn)生的毒素，如LPS 從腸道向循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)。當(dāng)GDM 患者因?yàn)楦咧嬍郴蚱渌蛩兀瑢?dǎo)致腸道菌群失調(diào)，有益菌群比例明顯降低，革蘭氏陰性菌數(shù)量明顯增加，腸道屏障被破壞，通透性發(fā)生改變，LPS 及其他的腸道毒素生成增多，進(jìn)入循環(huán)，引起了內(nèi)毒素血癥[6]，單核巨噬細(xì)胞表面的CD14 和TLR-4 受體被激活，并作用于骨骼肌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞，促進(jìn)了炎癥反應(yīng)，并激活了絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）[7]，造成母體持續(xù)炎癥，導(dǎo)致胰島β 細(xì)胞壞死，胰島素絕對(duì)分泌不足和胰島素抵抗。

②腸道菌群-短鏈脂肪酸與GDM：短鏈脂肪酸是腸道菌群的主要代謝產(chǎn)物，主要包括乙酸、丙酸、丁酸等，它可以調(diào)節(jié)腸黏膜免疫系統(tǒng)和腸道系統(tǒng)[8]。其中大多數(shù)的短鏈脂肪酸都是由腸上皮吸收，它們能夠直接影響到胰腺β 細(xì)胞的數(shù)目和功能。短鏈脂肪酸受體屬于G 蛋白偶聯(lián)受體，GPR41 和GPR43作為調(diào)節(jié)脂代謝和糖代謝的重要調(diào)控因子，可以直接被短鏈脂肪酸激活。其中，丁酸、丙酸與腸內(nèi)L細(xì)胞上的G 蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合，從而促進(jìn)腸道肽的分泌，如胰高糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1,GLP-1），以及胃腸肽類激素酪酪肽[9]。丙酸能夠與淋巴細(xì)胞上表達(dá)的GPR43 結(jié)合，從而保持腸道的免疫防御能力，而丙酸則是通過腸道吸收進(jìn)入血液，大部分都被肝臟所代謝，從而減少血清中的膽固醇和葡萄糖含量；結(jié)腸上皮細(xì)胞的主要供能者是丁酸，它可以通過激活氧化物酶體增殖物活化受體γ(peroxisome proliferators activated receptorγ, PPARγ)刺激GLP-1 的分泌，以及通過抑制中性粒細(xì)胞、效應(yīng)T 細(xì)胞的募集和促進(jìn)炎癥的作用，提高調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞的數(shù)目及活力，以降低炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)胰島素敏感性[10]；另外可以通過激活β-氧化線粒體中的丁酸消耗腸腔氧氣，從而保持腸道菌厭氧環(huán)境，防止某些兼性厭病原體增加腸道菌群失調(diào)引起短鏈脂肪酸生成下降，會(huì)造成胰島β 細(xì)胞的損害導(dǎo)致胰島素分泌減少，從而導(dǎo)致血糖進(jìn)一步上升。

③腸道菌群-膽汁酸與GDM：腸道菌群、腸道和肝臟是促進(jìn)膽汁酸轉(zhuǎn)化和調(diào)控的重要因素，F(xiàn)XR 及TGR5，參與肝內(nèi)膽汁酸的合成，以及腸道膽汁酸重吸收[11]，在脂質(zhì)、葡萄糖和能量代謝中扮演著重要角色。FXR 通路：激活FXR 代謝通路以維持葡萄糖代謝的穩(wěn)態(tài)。腸道菌群紊亂可使膽汁酸活化降低，游離膽汁酸以及次級(jí)膽汁酸產(chǎn)生均減少，F(xiàn)XR 受體激活減弱，導(dǎo)致糖代謝異常。TGR5 通路：腸道菌紊亂導(dǎo)致膽汁酸激活減少，游離膽汁酸以及次級(jí)膽汁酸產(chǎn)生減少，TGR5 受體激活減弱，導(dǎo)致BA-YGR5-cAMP-D2-T3 通路：BA 減少引起TGR5 受體激活被削弱，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)cAMP 水平降低，D2 激活減少；另一方面可以促使GLP-1 水平降低，胰島素分泌減少，食欲增加，血糖升高[12]。

4 以腸道菌群為靶點(diǎn)在GDM 中的運(yùn)用

①膳食纖維：膳食纖維具有調(diào)節(jié)腸道菌群、抗炎癥、免疫、促進(jìn)新陳代謝的作用，還能分泌短鏈脂肪酸，改善腸道屏障功能。添加高膳食纖維對(duì)于GDM 孕婦來說是有效的飲食控制手段，同時(shí)對(duì)妊娠期糖尿病的防治有重要意義[13]。不溶性纖維對(duì)腸道的蠕動(dòng)有很大的促進(jìn)作用，可溶性纖維的黏附力更強(qiáng)，可以延遲糖吸收。目前已有研究發(fā)現(xiàn)，高纖復(fù)合膳食纖維對(duì)GDM 孕婦的血糖有明顯的改善作用，其中包括空腹血糖、餐后2 h 血糖以及糖化血紅蛋白。膳食纖維還能減緩或減少小腸中某些碳水化合物吸收，從而使身體產(chǎn)生更多的胰島素；另外，膳食纖維還能在大腸桿菌中發(fā)酵生成短鏈脂肪酸，從而促進(jìn)腸道內(nèi)微生物平衡，同時(shí)還可以促進(jìn)胰島素分泌[14]。所以較多食用總膳食纖維和不溶性膳食纖維不但減少炎癥水平，還能減少GDM 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

②益生菌：最常見的有益菌為雙歧桿菌，而在糖尿病患者的腸道中，雙歧桿菌的數(shù)目明顯下降[15]?；羰险鏃U菌將人體腸道內(nèi)的膳食纖維轉(zhuǎn)變成短鏈脂肪酸，這些短鏈脂肪酸可以促進(jìn)機(jī)體的能量平衡，從而促進(jìn)腸內(nèi)糖的異生，并能維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)，以此來達(dá)到抑制胰島素抵抗目的[16]。已有研究發(fā)現(xiàn)，添加益生菌可以改善孕婦的腸道菌群結(jié)構(gòu)，通過口服益生菌，補(bǔ)充腸道有益菌，可以抑制有害菌的增殖，恢復(fù)腸道菌群平衡，改善糖、脂代謝，以及胰島素抵抗。

③糞菌移植：糞菌移植（fecal microbiota transplantation, FMT），是指將健康人糞便中的功能菌群，移植到患者胃腸道內(nèi)，重建新的腸道菌群，實(shí)現(xiàn)腸道及腸道外疾病的治療。目前FMT 作為重建腸道菌群的有效手段，已用于難辨梭狀芽孢桿菌感染等多種菌群相關(guān)性疾病的 治療，并被認(rèn)為是近年的突破性醫(yī)學(xué)進(jìn)展[17]。Wang H 等[18]用FMT 重建了食用高脂飲食和鏈脲佐菌素的2 型糖尿病小鼠腸道菌群，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FMT 治療后2 型糖尿病小鼠的血糖水平降低，胰島素抵抗明顯改善；同時(shí)用ELISA 法檢測(cè)胰腺組織炎癥標(biāo)志物和免疫組化，提示炎癥反應(yīng)減弱。但是想要在GDM 患者中使用FMT，還需要大量的臨床實(shí)驗(yàn)來證實(shí)這一觀點(diǎn)。

5 小結(jié)

社會(huì)經(jīng)濟(jì)不斷發(fā)展，我國(guó)“三胎”政策也逐漸完善，人類飲食習(xí)慣發(fā)生改變，GDM 已成為全球性的健康問題之一。腸道微生物作為人體最龐大、最復(fù)雜的微生物群落，與機(jī)體的生理代謝密切相關(guān)。孕婦腸道內(nèi)促進(jìn)糖尿病的菌群增多可造成機(jī)體物質(zhì)代謝失調(diào)并發(fā)生慢性低度炎癥，進(jìn)而誘發(fā)GDM。臨床可通過益生菌、高膳食纖維、FMT 等方式改變腸道菌群以防治GDM。