楊志仙

國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(International League Against Epilepsy，ILAE)疾病分類學(xué)和定義工作組在2017年的首次會(huì)議上，將癲癇綜合征(epilepsy syndrome)定義為“一組具有特征性臨床和腦電圖(electroencephalographic，EEG)表型，且通常具有特定病因(結(jié)構(gòu)、遺傳、代謝、免疫及感染)的癲癇疾病”。癲癇綜合征的診斷有助于對(duì)患者預(yù)后的判斷和治療方案的選擇，例如：起病年齡、緩解年齡(自限性)、對(duì)發(fā)育的影響、可能的病因預(yù)判(如某些特殊的基因突變)及一線藥物治療的選擇等[1]。

癲癇綜合征具有明顯的年齡依賴性的特點(diǎn)，不僅起病年齡段存在顯著差異，且一些自限性癲癇綜合征在特定的年齡段可達(dá)到完全緩解，如自限性新生兒癲癇(self-limited neonatal epilepsy，SeLNE)、伴中央顳區(qū)棘波的自限性癲癇(self-limited epilepsy with centrotemporal spikes，SeLECTS)等，一直以來ILAE將癲癇綜合征均按起病年齡進(jìn)行分組[1]。此外，癲癇發(fā)病率亦與年齡有關(guān)，<5歲和≥65歲的人群中發(fā)病率最高，出生后第1年的嬰幼兒癲癇發(fā)病率遠(yuǎn)高于年齡較大的兒童[2]。在兒童早期就罹患癲癇的患兒要承受自幼就存在認(rèn)知障礙和行為共患病的高風(fēng)險(xiǎn)，以及更高的耐藥性和死亡率；50%的患兒在發(fā)病2年后出現(xiàn)全面性發(fā)育遲緩，藥物難治性癲癇和癲癇發(fā)作頻繁的患兒共患其它疾病的比例更高[3-6]。

2022年5月，ILAE疾病分類與定義工作組將癲癇綜合征根據(jù)起病年齡分為新生兒和嬰兒期起病、兒童期起病、可在各年齡段起病及特發(fā)性全面性癲癇(idiopathic generalized epilepsies，IGE)[2-5]。如果一種綜合征可以在≤18歲和≥19歲的患者(即兒童和成人患者)中發(fā)病，那么該綜合征的發(fā)病年齡為“可出現(xiàn)在各年齡段”。此次癲癇綜合征新分類為保持與2017年癲癇分類的一致性，進(jìn)一步根據(jù)發(fā)作類型將每個(gè)年齡組的癲癇綜合征細(xì)分為全面性癲癇綜合征、局灶性癲癇綜合征及全面性和局灶性癲癇綜合征，且為伴發(fā)育性和(或)癲癇性腦病(developmental and/or epileptic encephalopathies，DEE)的綜合征和伴進(jìn)行性神經(jīng)功能退化的綜合征建立了一個(gè)單獨(dú)的類別[6]。

本文在ILAE今年發(fā)布的最新指南的基礎(chǔ)上[1]，就年齡角度對(duì)癲癇綜合征新分類作一分析總結(jié)。

1 新生兒期和嬰兒期起病的癲癇綜合征

起病年齡為2歲以下的嬰兒(無論是早產(chǎn)兒還是足月兒)。新生兒和嬰兒起病的癲癇綜合征分為2大組：(1)自限性癲癇綜合征，即很可能有自發(fā)緩解；(2)DEE，即發(fā)育障礙與獨(dú)立于癲癇樣活動(dòng)的潛在病因和癲癇性腦病均相關(guān)，此年齡階段起病的大多數(shù)病因特異性的癲癇常常為DEE[2]。

在自限性癲癇組中，有一些綜合征在家族和非家族病例中新生致病和遺傳致病變異產(chǎn)生的電-臨床特征相似，癲癇發(fā)作通常藥物治療效果好，多數(shù)患兒認(rèn)知正?；蛴休p微認(rèn)知障礙。

DEE分為早期嬰兒DEE、僅在3個(gè)月以內(nèi)發(fā)病的DEE及通常在3個(gè)月后出現(xiàn)或具有包括早期和晚期嬰兒期的發(fā)病年齡譜的DEE。此類DEE的共同特點(diǎn)為新生兒期及嬰兒期出現(xiàn)頻繁的癲癇發(fā)作，隨著病程進(jìn)展發(fā)育遲緩愈加明顯，輔助檢查(影像學(xué)、代謝及遺傳學(xué))往往可精準(zhǔn)病因?qū)W診斷。

在新的分類中，一些新生兒期和嬰兒期起病的癲癇綜合征命名發(fā)生了變化，如許多嬰兒并不完全符合West綜合征的三聯(lián)征，可能缺乏EEG高度失律或認(rèn)知倒退，故ILAE提出了嬰兒癲癇性痙攣綜合征(infantile epileptic spasms syndrome，IESS)這一術(shù)語，通過特征性發(fā)作類型來定義綜合征，以便能進(jìn)行早期診斷和適當(dāng)治療。此外，嬰兒早期發(fā)育性癲癇腦病(early-infantile developmental and epileptic encephalopathy，EIDEE)包括了以前被歸類為新生兒和嬰兒期的Ohtahara綜合征和早期肌陣攣腦病，因?yàn)樵贠htahara綜合征和早期肌陣攣腦病之間有電-臨床特征重疊，而且有相似的潛在病因。同時(shí)有一些已知的癲癇綜合征具有特定的病因，其電-臨床表型與特定的病因有很強(qiáng)的相關(guān)性，這一部分被稱為病因特異性癲癇綜合征。

2 兒童期起病的癲癇綜合征

起病年齡在兒童期(2～12歲)的癲癇綜合征可分為3類：(1)自限性局灶性癲癇(self-limited focal epilepsies，SeLFE)，包括SeLECTS、伴自主神經(jīng)發(fā)作的自限性癲癇(self-limited epilepsy with autonomic seizures，SeLEAS)、兒童期枕葉視覺癲癇(childhood occipital visual epilepsy，COVE)及光敏性枕葉癲癇(photosensitive occipital lobe epilepsy，POLE)4種綜合征；(2)全面性癲癇，包括兒童失神癲癇(childhood absence epilepsy，CAE)、肌陣攣失神癲癇(epilepsy with myoclonic absences，EMA)及眼瞼肌陣攣癲癇(epilepsy with eyelid myoclonia，EEM)3種綜合征；(3)DEE，包括肌陣攣-失張力癲癇(epilepsy with myoclonic-atonic seizures，EMAtS)、Lennox-Gastaut綜合征(Lennox-Gastaut syndrome，LGS)、發(fā)育性癲癇性腦病伴睡眠期棘慢波激活(DEE with spike-and-wave activation in sleep,DEE-SWAS)、癲癇性腦病伴睡眠期棘慢波激活(epileptic encephalopathy with spike-and-wave activation in sleep,EE-SWAS)、偏側(cè)驚厥-偏癱-癲癇綜合征(hemiconvulsion-hemiplegia epilepsy syndrome，HHE)及熱性感染相關(guān)性癲癇綜合征(febrile infection-related epilepsy syndrome，F(xiàn)IRES)5種[3]。

兒童時(shí)期起病的局灶性癲癇通常為自限性癲癇，多數(shù)病因不明，目前為止還未發(fā)現(xiàn)有特異性的基因突變。SeLFE發(fā)病有明顯的年齡依賴性，患兒大腦通常無明確的結(jié)構(gòu)性異常，其出生史、新生兒期及既往史往往正常，認(rèn)知和神經(jīng)系統(tǒng)查體正常，且發(fā)作常在青春期緩解，藥物治療反應(yīng)好，存在遺傳傾向性的EEG特征。在大多數(shù)情況下，SeLFE患兒只具有一種特定綜合征的特點(diǎn)，而有些患兒可有混合性表現(xiàn)，或者隨著時(shí)間的推移，可能會(huì)從一種綜合征演變?yōu)榱硪环N綜合征。

兒童期遺傳性全面性癲癇是一組具有復(fù)雜遺傳學(xué)特征的遺傳性疾病，即存在多基因致病基礎(chǔ)，伴或不伴有環(huán)境因素影響。CAE患兒失神發(fā)作可通過過度換氣誘發(fā)，認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)通常發(fā)育正常，部分患兒可出現(xiàn)學(xué)習(xí)困難。而EMA及EEM的預(yù)后較CAE更多變，更易發(fā)生藥物難治性癲癇及認(rèn)知障礙相關(guān)共患病。

兒童期起病與新生兒及嬰兒期起病的DEE或癲癇性腦病(epileptic encephalopathy，EE)同樣對(duì)患兒的認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)發(fā)育有嚴(yán)重影響，頻繁的癲癇發(fā)作極大地影響患兒的生活品質(zhì)，給家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)。且IESS、EIDEE及嬰兒癲癇伴游走性局灶性發(fā)作(epilepsy of infancy with migrating focal seizures，EIMF)等一系列嚴(yán)重的嬰兒癲癇綜合征常可演變?yōu)長(zhǎng)GS，其中約20%由IESS演變而來，3.6%的癲癇患兒和19%的嬰兒期起病的癲癇患兒最終可發(fā)展為L(zhǎng)GS[3,7]。

兒童癲癇綜合征中最顯著的分類學(xué)變化發(fā)生在SeLFE、DEE-SWAS及EE-SWAS。SeLFE以前被稱為“良性”或“特發(fā)性”局灶性癲癇，而許多患兒可伴有相關(guān)的認(rèn)知和精神方面的合并癥，且對(duì)于每一種綜合征，使用的命名法反映了主要的表型特征，例如SeLECTS中的中顳區(qū)棘波、SeLEAS中的自主神經(jīng)發(fā)作、COVE中后頭部癥狀學(xué)及EEG特征，以及POLE中光誘導(dǎo)的局灶性感覺視覺癲癇發(fā)作及遺傳易感性，SeLFE的命名可反映自然史和臨床表型的關(guān)鍵特征。DEE-SWAS或EE-SWAS以前被稱為L(zhǎng)andau-Kleffner綜合征、睡眠中癲癇性電持續(xù)狀態(tài)(electrical status epilepticus during sleep,ESES)及EE，即睡眠期間的持續(xù)性棘慢波發(fā)放，DEE-SWAS和EE-SWAS的命名同樣可反映認(rèn)知倒退和特征EEG模式兩個(gè)基本組成部分。

3 可在各年齡段起病的癲癇綜合征

如果一個(gè)綜合征在年齡≤18歲和≥19歲的患者(即兒童和成人)中都有起病，那么這個(gè)綜合征就具有“可出現(xiàn)在各年齡段”的起病特點(diǎn)。分為以下幾組：具有多基因病因的全面性癲癇綜合征；推測(cè)為復(fù)雜遺傳的自限性局灶性癲癇綜合征；具有遺傳性、結(jié)構(gòu)性或遺傳-結(jié)構(gòu)性病因的局灶性癲癇綜合征；具有多基因病因的全面性伴局灶性癲癇綜合征；具有發(fā)育性腦病(developmental encephalopathy，DE)、EE或DEE，以及伴有進(jìn)行性神經(jīng)功能退化的癲癇綜合征；病因特異性癲癇綜合征。

具有多基因病因的全面性癲癇綜合征中，始于青春期和成年期的最常見的癲癇是IGE，即青少年失神癲癇(juvenile absence epilepsy，JAE)、青少年肌陣攣癲癇(juvenile myoclonic epilepsy，JME)及僅有全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作的癲癇(epilepsy with generalized tonic-clonic seizures alone，GTCA)。IGE是遺傳性全面性癲癇(genetic generalized epilepsy，GGE)的一個(gè)亞組，癲癇患者中約有15%～20%患有IGE[8]。始于青春期和成年期的IGE患者認(rèn)知通常是正常的，但可伴有輕度的認(rèn)知損傷，主要表現(xiàn)在注意力、執(zhí)行力及決策力等方面，若有明顯且嚴(yán)重的認(rèn)知障礙，則需考慮其他診斷。此外，患者的癲癇治療通常有效，但可能需要終身治療[9-11]。

SeLFE主要在兒童期起病，占所有兒童癲癇的25%[3]，但COVE和POLE可在不同年齡段起病。目前對(duì)于COVE及POLE還未發(fā)現(xiàn)有明確的致病基因，因此推測(cè)其可能是在易感年齡段有復(fù)雜的遺傳致病基礎(chǔ)?；颊叩陌d癇發(fā)作有望緩解，但并非所有患者都能得到最終緩解。COVE患者無論是否應(yīng)用抗發(fā)作藥物(antiseizure medications，ASM)，仍有50%～80%的患者在發(fā)病后2～7年內(nèi)得到緩解[4,12]。

可在各年齡段起病的具有遺傳性及結(jié)構(gòu)性或遺傳-結(jié)構(gòu)性病因的局灶性癲癇綜合征主要包括：睡眠相關(guān)過度運(yùn)動(dòng)性癲癇(sleep-related hypermotor epilepsy，SHE)、家族性內(nèi)側(cè)顳葉癲癇(familial mesial temporal lobe epilepsy，F(xiàn)MTLE)、伴可變?cè)畹募易逍跃衷钚园d癇(familial focal epilepsy with variable foci，F(xiàn)FEVF)及伴聽覺特征的癲癇(epilepsy with auditory features，EAF)。這4種綜合征的起病年齡段有較大跨度，且可由特殊基因突變導(dǎo)致，亦可因腦結(jié)構(gòu)性異常導(dǎo)致[4]。

多基因病因的全面伴局灶性癲癇綜合征主要是指癲癇伴閱讀誘發(fā)發(fā)作(epilepsy with reading-induced seizures，EwRI)，作為反射性癲癇的一種，EwRI患者具有相同的電-臨床特征、病因及預(yù)后，因此可區(qū)別于其他反射性癲癇(如光敏性相關(guān)癲癇)[4]。EwRI是由閱讀誘發(fā)的、累及口面部肌肉的反射性肌陣攣發(fā)作，癥狀可能會(huì)隨著閱讀持續(xù)進(jìn)一步加重，并可能出現(xiàn)全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作。EwRI預(yù)后良好，一般不會(huì)有自發(fā)性癲癇發(fā)作，而且經(jīng)ASM治療可有效控制癲癇發(fā)作，并可通過減少暴露于觸發(fā)刺激因素來避免發(fā)作。盡管一些患者的癥狀可能得到及時(shí)緩解，但大多數(shù)患者仍需長(zhǎng)期治療以控制癲癇的發(fā)作。

伴DE和(或)EE的癲癇綜合征，以及伴進(jìn)行性神經(jīng)功能退化的癲癇綜合征包括進(jìn)行性肌陣攣癲癇(progressive myoclonus epilepsies，PME)和FIRES。PME可由多種病因?qū)е?，且?種分型，但患者有以下共同特點(diǎn)：肌陣攣、進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知障礙、感覺障礙、小腦體征、EEG顯示背景活動(dòng)減慢、起病前認(rèn)知及發(fā)育正常等，且光敏感性是許多PME亞型的共同特征。FIRES可以在任何年齡段發(fā)病，但主要見于兒童期，成年期少見。

可在各年齡段起病的癲癇綜合征中，部分綜合征具有病因特異性，目前主要包括伴海馬硬化的內(nèi)側(cè)顳葉癲癇(mesial temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis，MTLE-HS)和Rasmussen綜合征(Rasmussen syndrome，RS)。特定病因累及的大多數(shù)個(gè)體具有明確、相對(duì)統(tǒng)一和獨(dú)特的臨床表型[臨床表現(xiàn)、發(fā)作類型、共患病、病程和(或)對(duì)特定治療的反應(yīng)]，以及一致的EEG與神經(jīng)影像學(xué)特征和(或)遺傳相關(guān)性[1]等。

4 特發(fā)性全面性癲癇

2017年，ILAE定義GGE是指具有全面性發(fā)作類型及廣泛性放電的一組癲癇疾病，且通過對(duì)雙胞胎和家族研究的數(shù)據(jù)推測(cè)其可能存在多基因遺傳因素影響[6]。IGE作為GGE的亞組，包括CAE、JAE、JME及GTCA等綜合征。按起病年齡分組，CAE為兒童期起病的癲癇綜合征，JAE、JME及GTCA則屬于可在各年齡段起病的癲癇綜合征。它們的共同特點(diǎn)主要為預(yù)后較好、癲癇發(fā)作通?？傻玫娇刂啤⒉粫?huì)演變成癲癇性腦病、EEG均表現(xiàn)為正常的背景活動(dòng)、2.5 Hz～6 Hz的廣泛性放電及可在過度換氣和閃光刺激下激活等。且CAE、JAE及JME之間有臨床重疊，可能會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)，由一種綜合征演變?yōu)榱硪环N綜合征，如CAE可演變?yōu)镴ME[5]。

5 結(jié)語

癲癇綜合征的診斷可以為病因篩查、治療選擇及預(yù)后判斷提供重要依據(jù)，而根據(jù)年齡組分類則能更好地去區(qū)分和鑒別綜合征，更能突出不同綜合征的特點(diǎn)，在復(fù)雜繁多的癲癇綜合征種類中梳理出清晰的診斷思路，從而在臨床工作中能更好地應(yīng)用這一癲癇綜合征新分類。在明確診斷的同時(shí)，也能為精準(zhǔn)治療鋪平道路。