劉華斌，楊雅玲

重癥肌無力（Myasthenia Gravis，MG）是一種主要由乙酰膽堿受體（Acetyl Choline Receptor，AChR）抗體介導(dǎo)為主、細(xì)胞免疫和補(bǔ)體參與的神經(jīng)-肌肉接頭突觸后膜上AChR受損引起的獲得性自身免疫疾病。急性脊髓炎（acute myelitis，AM）是指各種感染后誘發(fā)，少數(shù)為疫苗接種或其他隱源性病因引起的自身免疫反應(yīng)所致的急性橫貫性脊髓炎性病變。MG 和AM 發(fā)生在同一患者臨床上罕見，國內(nèi)尚未見相關(guān)報(bào)道，現(xiàn)將我院收治的1 例MG 并發(fā)AM病例報(bào)告如下，探討可能的發(fā)病機(jī)制，提高臨床醫(yī)師對MG 及其相關(guān)免疫共病的認(rèn)識，有助于早期診斷和及時(shí)治療，改善患者預(yù)后。

1 病例資料

患者，女，23 歲，因“進(jìn)行性四肢無力、麻木5 d伴呼吸困難4 d”于2019年11月13日入院?；颊哂? d前感冒后出現(xiàn)四肢乏力伴麻木，起初可行走及生活自理，后逐漸加重，行走需間斷休息，入院前4 d自覺呼吸困難，無法正常行走。就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查顱腦+肺部CT 未見明顯異常，治療不詳，癥狀未見好轉(zhuǎn)，后轉(zhuǎn)診我院。入院當(dāng)天出現(xiàn)小便潴留。入科查體：體溫36.8 ℃，脈搏99次/分，呼吸24次/分，血壓100/60 mmHg；心肺腹未見明顯異常；神志清楚，音調(diào)低，對答切題；顱神經(jīng)陰性；四肢肌張力稍低，雙上肢近端肌力3級，遠(yuǎn)端肌力3－級，雙下肢近端肌力3－級，遠(yuǎn)端肌力2級；雙側(cè)肢體痛觸覺稍減退，四肢腱反射（+++），雙側(cè)巴彬斯基征、查多克征、奧本海姆征、霍夫曼征陽性；頸軟，雙克氏征、布氏征陰性。輔助檢查：腰穿腦脊液：壓力160 mmH2O，細(xì)胞數(shù)正常；葡萄糖6.71 mmol/L（正常2.5～4.5 mmol/L），氯117.5 mmol/L（正常120～132 mmol/L），蛋白定量正常；腦脊液免疫球蛋白IgG、IgA、IgM正常；墨汁染色未找到隱球菌，抗酸染色未找到抗酸桿菌。C-反應(yīng)蛋白51 mg/L（正常0～5 mg/L）。血常規(guī)：白細(xì)胞15.2×109/L（正常3.5～9.5×109/L）、中性粒細(xì)胞比率91.1%（正常40%～75%）。血生化、電解質(zhì)、血?dú)馕匆娒黠@異常?？购丝贵w譜：抗核抗體（antinuclear antibody，ANA）陽性、抗SS-A 陽性、抗Ro-52 陽性。甲功：超敏促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）0.39 mIU/L（正常0.49～4.91 mIU/L）、游離T4 22.68 pmol/L（正常7.64～16.03 pmol/L）、抗甲狀腺過氧化物抗體54.99 IU/mL（正常0～34 IU/mL），游離T3、促甲狀腺受體抗體、甲狀腺球蛋白抗體正常。CA125 61.0 U/mL（正常0～35 U/mL）。CEA、AFP、CA199正常。肺部CT示兩肺炎癥（圖1A）。臨床診斷：急性脊髓炎；肺炎；干燥綜合征可能；亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥。予丙種球蛋白0.4 g/(kg·d)+甲強(qiáng)龍500 mg 沖擊，B 族維生素營養(yǎng)神經(jīng)，頭孢噻肟抗感染等治療。入院后2 h 患者突發(fā)呼吸困難、面色紫紺、血氧飽和度下降，繼而出現(xiàn)意識不清、呼之不應(yīng)，雙側(cè)瞳孔散大，對光反射遲鈍，立即予纖支鏡經(jīng)鼻氣管插管后接呼吸機(jī)輔助呼吸后血氧飽和度上升至100%，患者神志轉(zhuǎn)清，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，對光反射靈敏。2019年11月14日查頭顱+頸胸部MR示：頸6、7、胸1相應(yīng)椎體水平的脊髓內(nèi)異常高信號影，考慮炎性病變可能；頭顱MR 未見明顯異常（圖1B）?；颊呒顾璨∽児?jié)段未累及高頸段，肺部感染不重，突發(fā)呼吸困難原因不明。追問患者，平素運(yùn)動能力差，行走較長距離出現(xiàn)疲乏無力現(xiàn)象。行新斯的明試驗(yàn)陽性：肌注新斯的明0.5 mg 后30 min 雙下肢疲勞試驗(yàn)相對評分改善60%。查肌電圖：神經(jīng)傳導(dǎo)見部分運(yùn)動傳導(dǎo)異常（以近端較明顯），輕收縮時(shí)運(yùn)動單位均減少；右小指展肌、左眼輪匝肌低頻重復(fù)電刺激試驗(yàn)陽性。視覺誘發(fā)電位：雙側(cè)正常視覺誘發(fā)電位。補(bǔ)充診斷：重癥肌無力（Ⅲ型）肌無力危象。繼續(xù)予激素沖擊（每3 d減半，因經(jīng)濟(jì)原因停用丙種球蛋白）、營養(yǎng)神經(jīng)、抗感染等治療，患者四肢肌力逐漸好轉(zhuǎn)。2019年11月18 日查體示雙上肢肌力5－級，雙下肢近端肌力4級，遠(yuǎn)端肌力3－級。四肢腱反射（++），深淺感覺正常，雙側(cè)巴彬斯基征、查多克征、奧本海姆征、霍夫曼征陰性。2019年11月19日試脫機(jī)成功，復(fù)查頸椎MRI平掃+增強(qiáng)未見明顯異常（圖1C、1D）。2019年11月22日外送金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所回報(bào)：腦脊液和血清AQP4抗體均陰性。血清AchR抗體＞20 nmol/L（參考區(qū)間＜0.45 nmol/L）。予加用溴吡斯的明改善肌無力。2019 年11 月27 日四肢肌力基本正常，予辦理出院。

圖1 患者影像學(xué)表現(xiàn)

2 討論

MG 是一種神經(jīng)肌肉接頭突觸傳遞功能障礙疾病，以受累骨骼肌病態(tài)疲勞、癥狀波動，經(jīng)休息和膽堿酯酶抑制劑治療有效為臨床特征。大約10%MG患者出現(xiàn)危象。成年型患者根據(jù)經(jīng)典的Osserman 分型可分為眼肌型（15%～20%）、輕度全身型（30%）、中度全身型（25%）、急性重癥型（15%）、遲發(fā)重癥型（10%）及肌萎縮型。AM在臨床上主要表現(xiàn)為病損平面以下的運(yùn)動障礙、傳導(dǎo)束性感覺障礙及自主神經(jīng)功能障礙。該患者有前驅(qū)感染史，進(jìn)行性四肢無力伴麻木、排尿障礙，平素存在骨骼肌無力和易疲勞現(xiàn)象，結(jié)合MRI檢查提示頸6、7、胸1炎性病變可能，新斯的明試驗(yàn)陽性，肌電圖低頻重復(fù)電刺激陽性以及血清AChR抗體陽性，故診斷MG（Ⅲ型）合并急性脊髓炎明確。患者脊髓病變未累及高頸段，考慮呼吸困難為肌無力危象表現(xiàn)。

MG 具體的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，除了已被證實(shí)的兩種致病性抗體：AChR 抗體和抗肌肉特異性酪氨酸激酶（muscle-specific tyrosine kinase，MuSK）抗體[1]外，有小部分患者血清中這兩種抗體均陰性，在這部分血清雙陰性MG 患者人群中，已有學(xué)者發(fā)現(xiàn)抗低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4（low-density lipoprotein receptor-ralated protein 4，LRP4）抗體具有致病性[2]。因此，近年來有學(xué)者提出以免疫學(xué)為基礎(chǔ)的多維度分型，根據(jù)自身抗體表達(dá)情況以及臨床特點(diǎn)的不同可分為AChR抗體陽性早發(fā)型（＜50歲）、AChR抗體陽性晚發(fā)型（＞50歲）、胸腺瘤相關(guān)性MG、MuSK抗體相關(guān)性MG、LRP4抗體相關(guān)性MG、抗體陰性全身型MG、眼肌型MG等[3]?？梢罁?jù)該分型不同亞型對藥物及胸腺手術(shù)的反應(yīng)性不同制定不同的治療方案，然而受目前抗體檢測技術(shù)的限制開展較困難。

MG患者除了骨骼肌受累外，常合并甲狀腺病變、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等多種免疫相關(guān)疾病，并有多種自身免疫抗體。MG 合并AM 病例報(bào)道較少。國外曾有過報(bào)道，而國內(nèi)尚未見到。Lindsey 等[4]于1992 年報(bào)道了一例45 歲男性MG患者，5 年內(nèi)出現(xiàn)4 次橫貫性脊髓炎。該患者實(shí)驗(yàn)室檢出抗ANA 和抗DNA 抗體陽性，且存在人類淋巴細(xì)胞抗原（human lymphocyte antigen，HLA）A1、B8和DR3單倍型，而未發(fā)現(xiàn)多發(fā)性硬化或結(jié)構(gòu)性脊髓損傷的證據(jù)。Ijichi 等[5]于1995 年報(bào)道了一例49歲的以急性橫貫性脊髓炎為臨床表現(xiàn)的MG女性患者，并發(fā)現(xiàn)其攜帶人類T淋巴細(xì)胞白血病病毒Ⅰ型。此外，合并多發(fā)性硬化[6]、視神經(jīng)炎[7]、視神經(jīng)脊髓炎[8]、包涵體肌炎[9]、吉蘭-巴雷綜合征[10]等自身免疫性疾病的MG病例均有報(bào)道。胸腺切除用于治療MG 療效肯定，約70%患者術(shù)后可明顯緩解或治愈。然而，已有學(xué)者報(bào)道成人胸腺切除后可能誘發(fā)視神經(jīng)脊髓炎，分析可能與胸腺切除后引起的免疫系統(tǒng)改變（抑制T細(xì)胞生成減少，B細(xì)胞過度增殖，自身免疫抗體的增加）及HLA抗原類型相關(guān)[11,12]。這些都提示MG和某些中樞性神經(jīng)系統(tǒng)炎性病變、脫髓鞘病變、炎癥性肌病等自身免疫性疾病合并共存并非偶然事件，可能存在共同的神經(jīng)免疫機(jī)制。MG合并其他多種自身免疫性疾病的機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為“泛化自身免疫學(xué)說”提供了較為合理的解釋[13]：①免疫范圍的泛化：MG 患者血清中除了有AChR抗體外還有乙酰膽堿酯酶抗體和β腎上腺素能受體抗體，提示由體液免疫泛化至細(xì)胞免疫和補(bǔ)體。②自身免疫攻擊靶的泛化：MG 患者除了攻擊神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜上AChR，還有針對抗骨骼肌抗體、抗橫紋肌抗體、膽堿酯酶、神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘組分、肌肉組織、結(jié)締組織、內(nèi)分泌器官組織等靶目標(biāo)的抗體。③神經(jīng)系統(tǒng)受累部位的泛化：MG可出現(xiàn)錐體束征，也可影響大腦皮質(zhì)、周圍神經(jīng)，引起癲癇發(fā)作、記憶下降及周圍神經(jīng)病變等。④器官系統(tǒng)的泛化：MG多合并毒性彌漫性甲狀腺腫、橋本甲狀腺炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、心肌以及肝臟損害等疾病。因此，某種自身免疫抗體產(chǎn)生的速度和量，自身免疫攻擊的強(qiáng)度和組織破壞嚴(yán)重程度的不同可出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀。近年來有文獻(xiàn)報(bào)道在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦脊液內(nèi)可檢測到AChR抗體，進(jìn)一步證實(shí)了該學(xué)說[14]。

本例患者表現(xiàn)為一種獨(dú)特的MG、急性脊髓炎和自身免疫抗體的組合。我們推測，遺傳和環(huán)境因素可能增加自身免疫疾病易感性，自身免疫抗體使MG的某些發(fā)病機(jī)制泛化，炎癥機(jī)制破壞血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而產(chǎn)生脊髓炎性病變。MG不是一種單一的疾病，在臨床上，應(yīng)系統(tǒng)性篩查是否合并其他自身免疫性疾病，完善相關(guān)免疫檢查，以免漏診及延誤治療。當(dāng)然，MG與其他免疫相關(guān)疾病的確切關(guān)系仍待進(jìn)一步研究。