蘇俊飛,尹來(lái)波,胡思遠(yuǎn),朱佳龍

(1.石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院,新疆 石河子 832000；2.石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院心胸外科，新疆 石河子 832000)

肺癌是全世界發(fā)病率和死亡率最高的癌癥[1]。有兩種主要類型：非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(SCLC)，NSCLC占所有新肺癌診斷的約85%。目前，NSCLC的臨床治療決策和預(yù)后預(yù)測(cè)是基于腫瘤(TNM)分期的,然而，盡管手術(shù)技術(shù)和輔助化療技術(shù)取得很大進(jìn)步，肺癌患者的術(shù)后總生存率(OS)仍尚短，給定疾病的診斷時(shí)患者已處于相對(duì)較晚的階段。因此，臨床實(shí)踐中應(yīng)包括更多潛在的生物標(biāo)志物，以改善NSCLC的預(yù)后預(yù)測(cè)。全身炎性反應(yīng)在腫瘤發(fā)生進(jìn)展起著重要作用，并且與術(shù)后患者生存相關(guān)聯(lián)[2-3]。幾種基于炎性因子的全身評(píng)分，如中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞之比(NLR)，血小板與淋巴細(xì)胞之比(PLR)以及全身免疫炎性指數(shù)(SII)，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)SII是腫瘤預(yù)后不良獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前臨床上很少研究其與NSCLC患者預(yù)后的關(guān)系。本研究通過(guò)檢測(cè)NSCLC患者初診時(shí)NLR、PLR、SII水平，觀察其與NSCLC患者預(yù)后的關(guān)系。本研究旨在探究術(shù)前SII與 NSCLC 患者OS的相關(guān)性,以調(diào)查和驗(yàn)證術(shù)前SII在非小細(xì)胞肺癌患者中的預(yù)后價(jià)值。

1 資料和方法

1.1一般資料：收集石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院2010年1月～2015年12月行根治性切除術(shù)的NSCLC患者110例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前具有完整的血常規(guī)分析檢驗(yàn)結(jié)果；②行肺葉切除+淋巴結(jié)清掃(開(kāi)胸手術(shù))；③術(shù)后病理證實(shí)為非小細(xì)胞肺癌；④所有均為初治，既往未實(shí)施放化療及手術(shù)治療的患者；⑤臨床病例資料和隨訪結(jié)果完整可靠。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者術(shù)前行化療或放療；②術(shù)前有臨床癥狀或微生物證實(shí)的感染患者；③患者合并有血液系統(tǒng)疾病或者合并自身免疫系統(tǒng)疾病；④手術(shù)前3個(gè)月內(nèi)使用影響血常規(guī)檢查結(jié)果藥物的病例，如服用激素類、粒細(xì)胞集落刺激因子等藥物；⑤非腫瘤原因的死亡。根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn),共有110例患者納入本研究，本次研究經(jīng)過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

1.2方法

1.2.1計(jì)算:術(shù)前7 d內(nèi)抽取患者外周靜脈血進(jìn)行血液學(xué)分析，檢測(cè)中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板等指標(biāo)；NLR=中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)÷淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)；PLR=血小板計(jì)數(shù)絕對(duì)數(shù)÷淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)絕對(duì)數(shù)；SII=血小板計(jì)數(shù)×中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。運(yùn)用 SPSS26.0 軟件，根據(jù)受試者工作特征(ROC)曲線分析，選定 NLR、PLR以及SII的分界值。

1.2.2隨訪：利用病案記錄，以首次治療作為觀察起點(diǎn)開(kāi)始隨訪，截至2020年6月30日，采用門診、短信或電話方式，根據(jù)病情行CT 或胸片、胸部B超等檢查。OS定義為從手術(shù)日期到死亡或最后一次隨訪日期。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。Kaplan-Meier 方法計(jì)算生存曲線，用 Log-rank 法進(jìn)行差異性檢驗(yàn)。生存分析采用Cox單因素及多因素分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1患者臨床資料：本研究最終納入110例NSCLC患者,男64例,女46例，年齡38～81歲，中位年齡63,平均61.41歲。 55例患者有吸煙史。其中49例發(fā)病部位在左肺，61例發(fā)病部位在右肺；周圍型肺癌80例，中央型肺癌30例；腺癌 70 例,鱗癌 40 例；低分化肺癌22例，中高分化肺癌88例； 根據(jù)《AJCC/UICC肺癌TNM分期》(第8版)行術(shù)后病理分期,Ⅰ期43例,Ⅱ期34例,Ⅲ期33例。

2.2NLR、PLR以及SII最佳截點(diǎn)的確定：根據(jù)ROC曲線(圖1)，NLR、PLR及SII的最佳截點(diǎn)分別為1.78、142.02和502.60，其曲線下面積分別為0.627、 0.663及0.680。 NLR<1.78 者47例，占 42.72%，NLR≥1.78者 63 例 ，占 57.27% ；PLR<142.02者83例，占75.45%,PLR≥142.02 者 27例，占 24.55%；SII<520.60 者68例，占 61.82%,SII≥502.60者42例 ，占38.18%。

圖1 NLR、PLR及SII與OS相關(guān)的ROC曲線

2.3術(shù)前炎性指標(biāo)與 NSCLC 患者臨床病理特征的相關(guān)性：表1中顯示了臨床病理參數(shù)與NLR、PLR和SII之間的相關(guān)性，術(shù)前NLR與性別相關(guān)(P<0.05)；術(shù)前PLR與TNM分期相關(guān)(P<0.05)；術(shù)前SII與TNM分期相關(guān)(P<0.05)。 未發(fā)現(xiàn)其他顯著差異。見(jiàn)表1。

2.4術(shù)前NLR、PLR及SII與預(yù)后的關(guān)系：NLR預(yù)測(cè)NSCLC患者預(yù)后的價(jià)值，低NLR組5年生存率為53.2%，高NLR組為28.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)；PLR預(yù)測(cè)NSCLC患者預(yù)后的價(jià)值，低PLR組5年生存率分別為54.2%，高PLR組為21.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)；SII預(yù)測(cè)NSCLC患者預(yù)后的價(jià)值，低SII組5年生存率為52.9%，高SII組為16.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。TNM分期預(yù)測(cè)NSCLC患者預(yù)后的價(jià)值，Ⅰ期5年生存率為55.8%，Ⅱ期5年生存率為38.2%，Ⅲ期5年生存率為18.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。見(jiàn)表2。

表1 術(shù)前NLR、PLR及SII與 NSCLC 患者臨床病理特征的相關(guān)性

表2 110例NSCLC患者手術(shù)切除后的臨床和實(shí)驗(yàn)室特征以及總生存期之間的關(guān)系

續(xù)表2 110例NSCLC患者手術(shù)切除后的臨床和實(shí)驗(yàn)室特征以及總生存期之間的關(guān)系

2.5影響 NSCLC 患者預(yù)后的單因素及多因素分析：所有患者隨訪時(shí)間2～120個(gè)月,中位隨訪時(shí)間39個(gè)月,平均隨訪時(shí)間47.9個(gè)月,總體人群5年生存率為39.1% 。 單因素 Cox 分析顯示TNM分期、NLR、PLR以及SII與OS有關(guān),P值分別為<0.001、0.017、 0.001、0.001(見(jiàn)表 4)。 將單因素分析中有意義的特征納入多因素分析,結(jié)果顯示，TNM 分期(HR：1.556,95%CI：1.137～2.128,P=0.006)，SII(HR： 2.238,95%CI：1.358～3.689,P=0.002) 是影響OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3、表4。

表3 影響非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的單因素 Cox 回歸分析

表4 影響非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的多因素 Cox 回歸分析

2.6為了進(jìn)一步評(píng)估基于全身炎性反應(yīng)預(yù)后評(píng)分的預(yù)后值，進(jìn)行了ROC分析，并比較了AUC值：見(jiàn)圖2。ROC曲線下面積可預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后的生存率。SII得分的AUC值(0.680；P=0.002)高于NLR、PLR和病理分期。見(jiàn)表5。

圖2 ROC曲線下面積可預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后的生存率

表5 基于四個(gè)因素的ROC曲線下方區(qū)域預(yù)后評(píng)分對(duì)110例術(shù)后總體生存率的預(yù)測(cè)

3 討論

在本研究結(jié)果中，NLR、PLR及SII的最佳截點(diǎn)分別為1.78、142.02和502.60，其曲線下面積分別為0.627、 0.663及0.680；術(shù)前NLR與性別相關(guān)(P<0.05)；術(shù)前PLR與TNM分期相關(guān)(P<0.05)；術(shù)前SII與TNM分期相關(guān)(P<0.05)。此外，通過(guò)單因素及多因素COX回歸分析顯示：術(shù)前SII是術(shù)前NSCLC患者OS的獨(dú)立預(yù)后生物標(biāo)志物，SII的預(yù)后能力優(yōu)于NLR和PLR。

近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)表明全身性炎性與癌癥的發(fā)展有關(guān)，炎性在癌變過(guò)程中起著多方面的作用,炎性促成癌變的可能機(jī)制如下：炎性是腫瘤發(fā)展的三個(gè)階段中不可或缺的組成部分: 起始、促進(jìn)和進(jìn)展。由組織損傷引起的炎性，通過(guò)刺激各種趨化因子和細(xì)胞因子的釋放，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，這些趨化因子使血管系統(tǒng)允許炎性細(xì)胞和介質(zhì)進(jìn)入組織微環(huán)境。這些炎性介質(zhì)可能導(dǎo)致氧化損傷，誘導(dǎo)DNA突變，以及微環(huán)境的其他變化，使其更有利于細(xì)胞轉(zhuǎn)化，提高細(xì)胞存活率和增殖[4]。

全身性炎性反應(yīng)可誘發(fā)腫瘤行為，并與各種類型實(shí)體瘤患者的臨床預(yù)后不良相關(guān)。NLR及PLR作為新興的炎性標(biāo)記物，在各種腫瘤預(yù)后中具備評(píng)價(jià)優(yōu)勢(shì)[5-6]。然而，這兩種炎性指標(biāo)僅整合兩種細(xì)胞類型，而SII是針對(duì)中性粒細(xì)胞、血小板和淋巴細(xì)胞，似乎是多種實(shí)體瘤的更強(qiáng)預(yù)后因素[7-8]，包括非小細(xì)胞肺癌[9]。

中性粒細(xì)胞是炎性過(guò)程的重要成分，其被視為抵抗感染的第一道防線，占人體循環(huán)中所有白細(xì)胞的50%～70%。TANs是腫瘤內(nèi)浸潤(rùn)的中性粒細(xì)胞，在機(jī)體內(nèi)腫瘤發(fā)生后，會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的趨化因子，血液循環(huán)中的中性粒細(xì)胞則可被趨化因子吸引，透過(guò)血管壁進(jìn)入腫瘤組織，從而形成TANs。TANs在腫瘤從惡性轉(zhuǎn)化到腫瘤進(jìn)展、細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)修飾、血管生成、細(xì)胞遷移和免疫抑制等多個(gè)方面都有重要的作用[10]；血小板是腫瘤發(fā)生發(fā)展中至關(guān)重要的因素,能夠促進(jìn)原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶腫瘤的生長(zhǎng)。在原發(fā)灶，血小板被募集到腫瘤微環(huán)境中，直接與腫瘤細(xì)胞相互作用， 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，另外還間接釋放很多生長(zhǎng)因子，包括促血管生成和促有絲分裂的蛋白。在轉(zhuǎn)移灶，血小板與腫瘤細(xì)胞相互作用形成癌栓，是腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)端定位的關(guān)鍵[11]；在炎性過(guò)程中，淋巴細(xì)胞先天免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答中起非常重要的作用，并且可以通過(guò)抑制細(xì)胞增殖或遷移根除腫瘤細(xì)胞[12]?；谝陨闲畔?，有較高的SII可能與腫瘤血管生成，侵入和轉(zhuǎn)移相關(guān)，從而導(dǎo)致較差的存活。因此，SII升高與癌癥患者的不良生存相關(guān)。

綜上所述，SII是手術(shù)切除的NSCLC患者的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，SII顯示出比NLR和PLR更好的預(yù)后能力。但本研究是單中心回顧性研究，因此選擇偏倚是不可避免的。必須進(jìn)行協(xié)作、多中心、前瞻性研究來(lái)確認(rèn)本研究結(jié)果。