陳春橋，陸玉松，潘 旻，唐桂艷，黃明月，夏 燕，黃 輝

(桂林市人民醫(yī)院腫瘤放療科，廣西 桂林 541002)

直腸癌發(fā)生率在中國惡性腫瘤中排名第三，死亡率在世界惡性腫瘤中排名第二[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在診斷時(shí)15%～25%的結(jié)直腸癌患者已處于晚期[2]，即使接受手術(shù)治療仍有大約50%的可能性發(fā)展為復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，大約25%的結(jié)腸癌患者有肝轉(zhuǎn)移，超過60%的患者有異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移[3]。這種疾病的治療通常采用手術(shù)切除和術(shù)后化療，但患者預(yù)后并不好，80%～90%的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者在初診時(shí)就錯(cuò)過了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)。因此，尋找合適的治療方法是改善此類患者預(yù)后的關(guān)鍵。目前，化療與靶向療法相結(jié)合已延長了轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的生存期，但其客觀反映率太低，無進(jìn)展生存期尚未得到延長[4]。近年來，熱療逐漸發(fā)展成為結(jié)直腸癌綜合治療的重要手段。有研究表明，除自身良好的抗腫瘤作用外，熱療還可提高化療的療效[5]。目前，很少有關(guān)于熱療聯(lián)合化療在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中的應(yīng)用研究。本研究觀察了射頻深層熱療聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的療效和不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料 選取2018年1月至2020年3月本院的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者60例，分為研究組和對照組，每組30例。2組患者性別、年齡、病理類型、體力狀況(PS)評分、腫瘤分化程度、腹腔積液情況、腫瘤大小等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。本研究已通過本院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

表1 2組患者一般資料比較

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn) (1)經(jīng)組織病理學(xué)檢查診斷為結(jié)直腸癌并有肝轉(zhuǎn)移；(2)通過相關(guān)影像學(xué)檢查為T3-4N0M0或任何T、N+M1(Ⅱ/Ⅲ期)；(3)無化療、熱療禁忌證；(4)預(yù)計(jì)生存時(shí)間大于6個(gè)月；(5)無腸梗阻，可以進(jìn)食；(6)告知本研究目的與風(fēng)險(xiǎn)后簽署知情同意書。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡大于75歲；(2)體內(nèi)有金屬植入物；(3)嚴(yán)重肝、腎、心功能不全；(4)嚴(yán)重感染；(5)有出血傾向；(6)溫度調(diào)節(jié)和(或)感知干擾障礙。

1.1.4退出標(biāo)準(zhǔn) (1)出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)需減少或更換藥物；(2)由于各種原因未按要求完成治療過程，在治療中途放棄或失訪者；(3)因患者要求而非醫(yī)療原因而終止治療者。

1.2方法

1.2.1治療方案

1.2.1.1對照組 僅采用奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱方案化療：靜脈輸注奧沙利鉑130 mg/m2，第1天；口服卡培他濱850～1 000 mg/m2，每天2次，第1～14天；1個(gè)化療周期持續(xù)3周，完成8個(gè)化療周期。

1.2.1.2研究組 在采用奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱方案化療基礎(chǔ)上進(jìn)行深層腫瘤熱療?；煼椒ㄅc對照組相同。熱療方法：采用吉林邁達(dá)NRL-002內(nèi)源性腫瘤熱療儀，向患者及家屬說明禁忌證和適應(yīng)證，簽署熱療同意書。熱療的執(zhí)行時(shí)間為放療的第1天，第二時(shí)間間隔72 h，依此類推。治療區(qū)域主要在骨盆(CT模擬器位于熱療中心)，設(shè)定電壓為170～180 V，電流為570～580 mA，治療時(shí)間設(shè)定為60 min，預(yù)設(shè)溫度為41.5～42.5 ℃(直腸溫度)，使用Ⅰ號主機(jī)(左右電極板)和Ⅱ號主機(jī)(前后電極板)加熱肝臟腫瘤，用0.45%鹽水袋隔離防止皮膚灼傷并在5 min后達(dá)到預(yù)設(shè)溫度進(jìn)行治療。深層熱療治療時(shí)間在化療第1、4、8、12天，實(shí)施4次為1個(gè)周期。

1.2.2療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)國際實(shí)體瘤療效反映評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]判定療效：(1)完全緩解(CR)為所有靶病變消失；(2)部分緩解(PR)為基線病變長度減少30%及以上；(3)病變進(jìn)展(PD)為病變長徑基線總和增加20%及以上或出現(xiàn)新的病變；(4)病變穩(wěn)定(SD)為病變長徑基線總和減少但未達(dá)到PR或增加但未達(dá)到PD?？傆行?(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.2.3觀察指標(biāo)

1.2.3.1肝轉(zhuǎn)移情況 2組患者完成3個(gè)周期化療后進(jìn)行上腹部磁共振、增強(qiáng)檢查以評估肝轉(zhuǎn)移情況。

1.2.3.2不良反應(yīng) 定期檢查2組患者血常規(guī)和肝、腎功能。根據(jù)WHO抗癌藥物不良反應(yīng)0～Ⅳ度標(biāo)準(zhǔn)[7]對治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)進(jìn)行分級。分為血液學(xué)和非血液學(xué)毒性。

1.2.3.3生活質(zhì)量 根據(jù)美國東部合作腫瘤小組建立的PS評分標(biāo)準(zhǔn)評估2組患者治療后生活質(zhì)量改善情況[8]。

1.2.4隨訪 觀察2組患者治療后短期療效，隨訪至2020年8月31日，共隨訪0～26個(gè)月，中位11個(gè)月。2組患者中均為失訪者。

2 結(jié) 果

2.12組患者臨床療效比較 研究組患者總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者臨床療效比較

2.22組患者肝轉(zhuǎn)移情況比較 研究組患者治療后肝轉(zhuǎn)移均明顯萎縮，一些病變甚至轉(zhuǎn)變?yōu)榻咏＝M織，明顯優(yōu)于對照組。見圖1。

注：A.患者1治療前肝轉(zhuǎn)移灶；B.患者1治療后肝轉(zhuǎn)移灶情況； C.患者2治療前肝轉(zhuǎn)移灶； D.患者2治療后肝轉(zhuǎn)移灶情況。

2.32組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 研究組患者粒細(xì)胞下降、肝腎毒性不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組患者胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。2組患者中出現(xiàn)皮疹者無需治療即可自發(fā)緩解。

表3 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

續(xù)表3 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

2.42組患者治療后PS評分改善情況比較 研究組患者中治療后PS評分降低11例(36.67%)，對照組患者中治療后PS評分降低5例(16.67%)。研究組患者生活質(zhì)量改善率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.200，P<0.05)。

3 討 論

有研究表明，肝轉(zhuǎn)移在大腸癌患者中更為普遍，初診時(shí)8%～25%的大腸癌患者出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移；20%的患者在治療原發(fā)性腫瘤后出現(xiàn)[9]。肝臟的解剖學(xué)特征決定了其非常容易成為惡性腫瘤轉(zhuǎn)移和侵襲的靶標(biāo)。對無法切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者標(biāo)準(zhǔn)化綜合治療是目前臨床治療中的首選方法，包括化療、分子靶向藥物治療和熱療。

熱療不僅具有抗腫瘤作用，而且可加強(qiáng)化療的療效。因高溫可改善腫瘤組織血液供應(yīng)和氧氣供應(yīng)，所以，可逆轉(zhuǎn)某些化療藥物的耐藥性，還可增強(qiáng)化療藥物對細(xì)胞增殖的作用并通過調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體、腫瘤壞死因子和腫瘤壞死因子配體等促進(jìn)細(xì)胞凋亡[4]。熱療作為一種結(jié)直腸癌綜合治療的新興方法，通常與放療或化療結(jié)合或3種方法結(jié)合使用。有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞比正常細(xì)胞對熱損傷更敏感，對放療不敏感的腫瘤細(xì)胞通常處于S期或缺氧環(huán)境，對熱療高度敏感，熱療聯(lián)合化療具有協(xié)同的抗腫瘤作用[5]。熱療可改善人體對腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)[7]；熱療也會(huì)影響腫瘤相關(guān)基因如血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)，減少腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)[10]。另外，高熱能通過影響腫瘤細(xì)胞中理化因子的作用增加腫瘤細(xì)胞中化療藥物的濃度，從而逆轉(zhuǎn)耐藥性[11]。當(dāng)前包含納米粒子的高頻磁場熱療可增強(qiáng)化療藥物對腫瘤細(xì)胞的殺傷效果[12]。

本研究結(jié)果顯示，研究組患者總有效率(73.33%)明顯高于對照組(43.33%)，治療后肝轉(zhuǎn)移性病變的影像學(xué)表現(xiàn)明顯改善，表明深部高溫療法與化療相結(jié)合提高了療效，其機(jī)制可能與溫度升高有關(guān)，當(dāng)熱療治療時(shí)局部轉(zhuǎn)移灶細(xì)胞內(nèi)鈣離子流入增加，鈣離子增加使膜流動(dòng)性增高，從而影響細(xì)胞對藥物的滲透性[13]。同時(shí)，聯(lián)合治療也降低不良反應(yīng)發(fā)生率。本研究結(jié)果顯示，研究組患者粒細(xì)胞下降、肝腎毒性不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于對照組；與對照組比較，研究組患者生活質(zhì)量得到明顯改善。一方面熱療可增加免疫原性表面受體(如膜表面主要組織相容性復(fù)合物Ⅰ類鏈相關(guān)分子A、主要組織相容性復(fù)合物Ⅰ等)數(shù)量，進(jìn)而增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞和CD8+細(xì)胞的作用和功能，提高患者自身免疫[14]；另外熱療還可通過熱效應(yīng)擴(kuò)大腫瘤周圍正常組織血管，促進(jìn)局部組織微循環(huán)和代謝活動(dòng)，加速炎癥因子，如內(nèi)皮素、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、緩激肽、腫瘤壞死因子-α、轉(zhuǎn)化生長因子的代謝，改善組織供氧，以達(dá)到止痛作用[15]；并改善患者生活能力?；颊甙Y狀的改善又可顯著改善患者睡眠質(zhì)量，消除患者焦慮、緊張感，從而增加患者認(rèn)知功能，如注意力集中，最終改善了患者的生活質(zhì)量。本研究觀察2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況時(shí)從血液學(xué)毒性角度看，2組患者均主要是Ⅰ級骨髓抑制。熱療和化療的結(jié)合并沒有加重結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者骨髓抑制程度。2組患者非血液學(xué)毒性——周圍神經(jīng)不良反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹瀉等)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明熱療并沒有明顯增加化療不良反應(yīng)。

綜上所述，深層熱療和化療相結(jié)合比單獨(dú)使用化療具有更好的效果。綜合治療是腫瘤療法未來發(fā)展的必然趨勢。在以往的研究中熱療被多次證實(shí)能增強(qiáng)化療的療效，本研究結(jié)果也符合該結(jié)論。而值得注意的是，本研究中一些接受熱療的患者肝轉(zhuǎn)移灶明顯縮小或有所減少，提示熱療可能可作為評價(jià)化療方案敏感性的依據(jù)，指導(dǎo)術(shù)后化療方案的選擇，如降低化療藥物的劑量或減少?zèng)]有必要的手術(shù)；同時(shí)，對一些接受熱療治療的患者也為化療提供了窗口期，以觀察有無新的或無法切除的轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)。另一方面，熱療結(jié)合輔助化療可能改善了患者的預(yù)后，本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合熱療不會(huì)增加化療的不良反應(yīng)，可減輕患者損傷且臨床癥狀也得到明顯改善。表明化療治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者時(shí)聯(lián)合深部熱療是一種選擇，可改善患者的臨床癥狀并減輕患者痛苦。