杜 娟,俞喜鳳

控制性超促排卵(COH)是體外受精-胚胎移植(IVF-ET)中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，目前常用的促排卵方案有黃體期長(zhǎng)方案、拮抗劑方案、卵泡期長(zhǎng)方案等，其中卵泡期長(zhǎng)方案在改善子宮內(nèi)膜容受性及提高臨床妊娠率等方面優(yōu)勢(shì)明顯，然而其適用范圍不易掌握，對(duì)于卵巢高反應(yīng)患者來說，促排卵容易引起卵巢過度刺激綜合征(OHSS)，需取消新鮮胚胎移植，在卵泡期長(zhǎng)方案中若不能在新鮮周期移植，卵泡期長(zhǎng)方案優(yōu)勢(shì)無法發(fā)揮，患者不能獲益，反而會(huì)延長(zhǎng)治療時(shí)間，增加經(jīng)濟(jì)及精神負(fù)擔(dān)。因此找到適合卵泡期長(zhǎng)方案的人群并把握新鮮胚胎移植的關(guān)鍵點(diǎn)尤其重要。抗苗勒氏管激素作為卵巢反應(yīng)性的有效獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，可為超促排卵方案的實(shí)施提供重要的參考依據(jù)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)血清AMH在卵泡期長(zhǎng)方案及短效長(zhǎng)方案中對(duì)卵巢反應(yīng)性均具有預(yù)測(cè)價(jià)值[1-2]，但國(guó)內(nèi)尚未見基礎(chǔ)血清AMH在卵泡期長(zhǎng)方案中對(duì)OHSS預(yù)測(cè)的研究，本研究通過比較卵泡期長(zhǎng)方案中OHSS患者與非OHSS患者的基礎(chǔ)血清AMH水平，分析基礎(chǔ)血清AMH對(duì)OHSS的預(yù)測(cè)價(jià)值，以期為適用卵泡期長(zhǎng)方案治療的患者提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選自2018年1月至2020年5月于銀川市婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)中心行體外受精/卵泡漿內(nèi)單精子注射-胚胎移植(IVF/ICSI-ET)的患者193例。

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)：①促排卵方案為卵泡期長(zhǎng)方案；②年齡<35歲；③基礎(chǔ)FSH<10 IU/L。排除多囊卵巢綜合征。

1.1.2 OHSS診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：輕度為輕度腹脹或腹痛，卵巢直徑5～8 cm；中度為腹脹痛明顯且伴惡心、嘔吐，B 超下見腹水，卵巢直徑8～12 cm；重度為出現(xiàn)臨床腹水或胸水，尿量減少，低蛋白血癥，血細(xì)胞壓積>45%，卵巢直徑>12 cm。

1.1.3 分組：①OHSS組：共61例，其中34例因發(fā)生OHSS行全胚冷凍未移植，27例移植妊娠后發(fā)生OHSS，包括輕度11例，中度19例，重度31例；發(fā)生OHSS者給予改善血管通透性、擴(kuò)容對(duì)癥及抗凝治療，對(duì)胸腹水嚴(yán)重發(fā)生壓迫癥狀及血流動(dòng)力學(xué)異常的患者給予胸穿及腹穿放液緩解癥狀。②非OHSS組：共132例，為移植后妊娠且未發(fā)生OHSS者。

1.2 促排卵方案：患者采用卵泡期長(zhǎng)方案，月經(jīng)期第2～3天單次肌注長(zhǎng)效曲普瑞林3.75 mg進(jìn)行降調(diào)節(jié)，降調(diào)第30至37天檢測(cè)FSH、LH及E2，并行陰道超聲監(jiān)測(cè)卵泡及內(nèi)膜情況，達(dá)到垂體降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)后啟用人基因重組促卵泡激素或尿促性素，在2個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡達(dá)19mm時(shí)，當(dāng)晚皮下注射艾澤250 μg，36 h 后行采卵術(shù)，胚胎培養(yǎng)72 h,移植2～3枚優(yōu)質(zhì)胚胎，OHSS者行全胚冷凍。

1.3 標(biāo)本采集：月經(jīng)第2～3 d 抽取外周血測(cè)基礎(chǔ)FSH、LH、E2、T、PRL及AMH，降調(diào)第30～37 d 抽取外周血測(cè)FSH、LH及 E2。

1.4 測(cè)定方法：性激素采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光法免疫分析儀檢測(cè)，血清AMH濃度采用ELISA雙抗體夾心法進(jìn)行測(cè)定，采用上海生工生物公司生產(chǎn)的ELISA試劑盒，陰道超聲測(cè)量竇卵泡數(shù)目。

2 結(jié)果

2.1 2組患者一般情況的比較：OHSS組與非OHSS組相比，具有較高水平AFC、基礎(chǔ)血清AMH及基礎(chǔ)LH，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 2組患者一般情況的比較

2.2 2組患者臨床指標(biāo)的比較：OHSS組與非OHSS組相比，具有較高水平HCG日E2水平、獲卵數(shù)、受精數(shù)、正常受精數(shù)及優(yōu)胚數(shù)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；具有較低水平Gn總量及Gn天數(shù)，見表2。

表2 2組患者臨床指標(biāo)的比較

2.3 基礎(chǔ)血清AMH預(yù)測(cè)OHSS的ROC曲線：ROC曲線顯示，血清AMH與OHSS具有相關(guān)性，曲線下面積(AUC)為0.72，(95%CI0.641～0.800，P<0.05)，具有診斷價(jià)值。AMH最佳臨界點(diǎn)為4.49 ng/ml，靈敏度62.3%，特異度78%，見圖1(目錄后)。

3 討論

由于具有較強(qiáng)的垂體抑制作用，卵泡期長(zhǎng)方案過去常用于子宮內(nèi)膜異位癥或腺肌癥患者的促排卵治療，此方法不僅能夠方便患者，而且能夠控制COH過程中LH的分泌。同時(shí)由于GnRH-a降調(diào)節(jié)時(shí)間較黃體期長(zhǎng)方案長(zhǎng)，因此子宮內(nèi)膜處于靜止?fàn)顟B(tài)的時(shí)間更長(zhǎng)，進(jìn)而可抑制局部炎性反應(yīng)和自身抗體產(chǎn)生，改善生殖內(nèi)環(huán)境，增加子宮內(nèi)膜容受性，提高種植率和臨床妊娠率[4]。所以有學(xué)者提出正常反應(yīng)患者中應(yīng)用此方案的效果更好[5]，此方案在臨床中的運(yùn)用較為廣泛。

OHSS的主要危險(xiǎn)因素包括年齡低于35歲、低BMI及PCOS等，而OHSS的預(yù)防包括扳機(jī)的選擇、“滑行”coasting的運(yùn)用、選擇全胚冷凍、藥物對(duì)OHSS的預(yù)防及促排方案的選擇，GnRH降調(diào)節(jié)方案可增加患者對(duì)促性腺激素敏感性，使OHSS發(fā)生率增高。文獻(xiàn)報(bào)道卵泡期長(zhǎng)方案雖然可以提高臨床妊娠率，但其發(fā)生OHSS的風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增高[6]，因此高反應(yīng)人群應(yīng)權(quán)衡利弊根據(jù)患者具體情況選擇是否適用卵泡期長(zhǎng)方案，使卵泡期長(zhǎng)方案的應(yīng)用更加合理，患者能夠真正從卵泡期長(zhǎng)方案中獲益。AMH是目前公認(rèn)的反應(yīng)卵巢儲(chǔ)備功能最敏感的指標(biāo)，屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β超家族成員，由竇前卵泡和小竇狀卵泡的顆粒細(xì)胞分泌，通過旁分泌和自分泌的途徑發(fā)揮作用，主要通過降低小卵泡對(duì)FSH的敏感性，防止卵泡的過度募集從而起到保護(hù)卵泡池的作用[7]，且血清AMH平均濃度在整個(gè)月經(jīng)周期中的變化不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以作為不受下丘腦性腺軸反饋影響的獨(dú)立因素來評(píng)價(jià)卵巢儲(chǔ)備功能[8]。可根據(jù)基礎(chǔ)AMH水平判定卵巢反應(yīng)性進(jìn)而選擇合適的促排卵方案。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，OHSS組與非OHSS組相比，具有較高水平基礎(chǔ)血清AMH。ROC曲線顯示，血清AMH與OHSS具有相關(guān)性，提示基礎(chǔ)血清AMH可以在卵巢刺激開始之前提前預(yù)測(cè)OHSS的發(fā)生。

評(píng)價(jià)卵巢儲(chǔ)備功能的指標(biāo)常用于預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)性，其中 AFC 是評(píng)估卵巢反應(yīng)性最直接的指標(biāo)，與獲卵數(shù)呈正相關(guān)性[9]。本研究也顯示，OHSS 組與非 OHSS 組相比具有較高水平的AFC，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)。血清 LH 在卵泡發(fā)育的各個(gè)階段均有至關(guān)重要的作用，在卵泡早期，刺激卵泡膜細(xì)胞合成雄激素,在卵泡中期，顆粒細(xì)胞上出現(xiàn)LH 受體，LH促進(jìn)卵泡發(fā)育，排卵前促進(jìn)卵母細(xì)胞成熟及排卵,基礎(chǔ)LH 在一定閾值內(nèi)升高會(huì)使獲卵數(shù)增加。本研究顯示 OHSS 組與非 OHSS 組相比，具有較高水平基礎(chǔ)LH。卵泡期長(zhǎng)方案具有方便患者，有效改善生殖內(nèi)環(huán)境，增加子宮內(nèi)膜容受性的優(yōu)點(diǎn)，但其仍是目前探索中的方案，對(duì)其是否可用于卵巢高反應(yīng)人群仍有爭(zhēng)議。因此在制定促排卵方案前應(yīng)從患者利益最大化的角度考慮是否使用卵泡期長(zhǎng)方案，找到在卵泡期長(zhǎng)方案中有效預(yù)測(cè)OHSS風(fēng)險(xiǎn)的因子，減少促排卵并發(fā)癥的發(fā)生，今后還需要大樣本研究來證明基礎(chǔ)血清AMH 在卵泡期長(zhǎng)方案中預(yù)測(cè)OHSS的價(jià)值。