趙益，黃平

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科，重慶 400010）

原發(fā)性肝癌是全球第六大最常見(jiàn)的惡性腫瘤，同時(shí)也是第四大癌癥相關(guān)死亡原因，而肝細(xì)胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）患者數(shù)量占原發(fā)性肝癌患者總數(shù)的四分之三以上。盡管手術(shù)切除是肝細(xì)胞癌患者優(yōu)先考慮治療方案，但大多數(shù)患者在初次診斷時(shí)已經(jīng)失去了最佳手術(shù)時(shí)機(jī)。因此，對(duì)于無(wú)法行手術(shù)切除治療的中晚期肝細(xì)胞癌患者，介入治療、射頻消融治療、靶向及免疫治療等方式的單獨(dú)或聯(lián)合使用越來(lái)越受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的重視。

肝動(dòng)脈灌注化療（Hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）作為一種介入治療方式，最早由日本學(xué)者提出，通過(guò)導(dǎo)管直接向腫瘤供血?jiǎng)用}中輸注化療藥物，達(dá)到殺滅腫瘤并降低全身毒副反應(yīng)的作用。經(jīng)過(guò)30 多年的發(fā)展及演變，HAIC 治療在日本、韓國(guó)等國(guó)家得到了廣泛應(yīng)用。根據(jù)最新版日本肝病學(xué)會(huì)（JSH）共識(shí)聲明和建議[1]，對(duì)于合并大血管侵犯（Vp3和Vp4）或腫瘤標(biāo)志物升高而預(yù)期肝功能受損或腫瘤快速生長(zhǎng)，以及肝功能Child-Pugh B 級(jí)的HCC患者，推薦將HAIC 作為一線治療。

本文主要根據(jù)已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果，對(duì)近幾年HAIC 在中晚期HCC 治療中的應(yīng)用情況進(jìn)行闡述。

一、HAIC化療方案介紹

傳統(tǒng)的HAIC 方式主要有兩種，一種是順鉑單一療法HAIC 方案，經(jīng)動(dòng)脈導(dǎo)管輸注順鉑單藥，劑量通常為65mg/m2，時(shí)間約30 分鐘，輸注結(jié)束后拔除導(dǎo)管，下一周期重復(fù)操作。另一種是基于5-氟尿嘧啶（5-FU）的HAIC（主要是5-FU+順鉑，或5-FU+ 干擾素方案），插入動(dòng)脈導(dǎo)管后，連接皮下儲(chǔ)存式輸液裝置，經(jīng)輸液裝置持續(xù)數(shù)天給藥，一個(gè)療程一般為2周：(1)5-FU+順鉑：每周第1 至第5 天持續(xù)給予動(dòng)脈輸注5-FU 和順鉑，每天24 小時(shí)輸注5-FU 劑量300mg x 體重（kg），順鉑劑量為8mg x 體重（kg）；(2)5-FU+干擾素：每周第1 至第5 天持續(xù)給予動(dòng)脈輸注5-FU，每天24 小時(shí)輸注劑量300mg x 體重（kg），同時(shí)每周的第1、3 和5 天肌肉注射干擾素。一項(xiàng)回顧性研究[2]對(duì)這兩種HAIC 方式進(jìn)行了比較，結(jié)果表明：在Child-Pugh 評(píng)分5-7 分的晚期HCC 患者中，基于5-FU 的HAIC 治療組的緩解率（response rate，RR）明顯高于順鉑單一療法HAIC 組（36.1%vs.15.4%，P=0.020），而疾病控制率（DCR）、總生存期（OS）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）等指標(biāo)兩組間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另外一項(xiàng)大型回顧性研究比較了使用5-FU+順鉑，5-FU+干擾素和單用順鉑的HAIC 方案的結(jié)果，三組的中位OS 分別為10.5、11.2 和7.8 月（P=0.948），三種治療方案未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[3]。

近年來(lái)，我國(guó)學(xué)者首次采用以?shī)W沙利鉑、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶為主的FOLFOX 化療方案的HAIC（簡(jiǎn)寫(xiě)為FOLFOX-HAIC），在中位進(jìn)展時(shí)間（6.1 月）、肝內(nèi)腫瘤進(jìn)展時(shí)間（7.1 月）、客觀反應(yīng)率（RECIST 標(biāo)準(zhǔn)：28.6%，mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)：40.8%）、生存率（6 個(gè)月和12 個(gè)月的生存率分別為71.4%和55.1%）等方面達(dá)到良好的效果，為晚期HCC 治療提供了又一種有效選擇[4]。此后，隨著FOLFOX-HAIC 在我國(guó)肝癌治療中不斷探索和優(yōu)化，其在晚期肝細(xì)胞癌，尤其是合并門(mén)靜脈癌栓的患者，以及腫瘤直徑大于7cm 的大肝癌等患者的治療中取得了令人滿(mǎn)意的成果[5-7]。在最新發(fā)表的一項(xiàng)隨機(jī)III 期試驗(yàn)中，接受FOLFOX-HAIC 治療的晚期HCC 患者的中位OS 達(dá)到13.9 月，顯著優(yōu)于索拉非尼（8.2 月），另外有12.3%的患者腫瘤成功降期并接受手術(shù)或消融治療[8]。

二、HAIC與索拉非尼對(duì)比研究

索拉非尼是首個(gè)被批準(zhǔn)用于HCC 治療的系統(tǒng)治療藥物，也是目前常用的一線治療藥物。在HCC 各種治療方式的對(duì)比中，索拉非尼經(jīng)常被作為對(duì)照組參與試驗(yàn)。在2017 年來(lái)自日本的一項(xiàng)回顧性研究中，對(duì)于合并門(mén)靜脈癌栓（Vp3、Vp4）的晚期HCC 患者，與索拉非尼相比，5-FU 聯(lián)合順鉑的HAIC 組客觀緩解率更高（31.3%vs.0），疾病控制率更高（56.3%vs.28.6%），中位生存時(shí)間更長(zhǎng)（309vs.120 天，P=0.009），因不良事件引起的停藥顯著降低（P=0.002），可作為合并門(mén)靜脈癌栓的晚期HCC 患者的一線治療[9]。隨后，在日本進(jìn)行的另一項(xiàng)納入了541 名HAIC 患者、1465 名索拉非尼患者的大型回顧性研究結(jié)果表明，對(duì)于合并有大血管浸潤(rùn)但沒(méi)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期HCC患者，HAIC 組的OS 高于索拉非尼組（10.1vs.9.1月，P=0.018），可作為潛在的一線治療選擇[3]。來(lái)自韓國(guó)大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的一項(xiàng)對(duì)照研究提示，在伴有門(mén)靜脈癌栓的晚期HCC 患者中，順鉑聯(lián)合5-FU 方案的HAIC 治療組與索拉非尼組之間中位OS 無(wú)顯著差異（10.0vs.6.4 月，P=0.139），但HAIC 組中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間比索拉非尼組長(zhǎng)（6.2vs.2.1 月，P=0.006），DCR 也優(yōu)于索拉非尼組（76%vs.37%，P=0.001）[10]。

我國(guó)學(xué)者也進(jìn)行了多項(xiàng)有關(guān)HAIC 與索拉非尼對(duì)比的研究。中山大學(xué)腫瘤防治中心趙明教授等進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究提示，F(xiàn)OLFOX-HAIC 在晚期HCC 患者治療中的中位PFS 和中位OS 明顯優(yōu)于 索 拉非尼組（PFS：7.4vs.3.6 月，P＜0.001；OS：14.5vs.7.0 月，P ＜0.001）[4]。該 團(tuán) 隊(duì) 后 續(xù) 又 針 對(duì)晚期HCC 患者進(jìn)行了一項(xiàng)III 期試驗(yàn)，結(jié)果顯示：FOLFOX-HAIC 組的中位OS 為13.9 月，顯著高于索拉非尼組（8.2 月，P ＜0.001）；在高風(fēng)險(xiǎn)亞群中，F(xiàn)OLFOX-HAIC 組的OS 仍顯著長(zhǎng)于索拉非尼組（10.8vs.5.7 月，P ＜0.001）[8]。

因此，對(duì)于晚期，尤其合并有門(mén)靜脈癌栓但無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的HCC 患者，無(wú)論FOLFOX-HAIC 或5-FU 聯(lián)合順鉑的HAIC，均是優(yōu)于索拉非尼的有效治療選擇。

三、HAIC與TACE對(duì)比研究

TACE 被公認(rèn)為是治療不可切除HCC 的常用方法之一，但是TACE 存在對(duì)部分HCC 患者治療效果不滿(mǎn)意、不良反應(yīng)發(fā)生率較高、栓塞綜合征等情況[9]。理論上，相比TACE，HAIC 能夠明顯增加化療藥物總劑量，延長(zhǎng)高濃度化療藥物的作用時(shí)間，并且不使用栓塞劑，可以避免栓塞綜合征、異位栓塞等不良事件的發(fā)生，具有更好的安全性和有效性[11]。為了證實(shí)這一點(diǎn)，研究者們先后進(jìn)行了多項(xiàng)臨床對(duì)比研究。

對(duì)于最大病灶直徑7cm 以上的巨大HCC 患者，我國(guó)中山大學(xué)腫瘤防治中心石明教授等進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅱ期研究表明，mFOLFOX 方案的HAIC 的ORR和DCR 均 高 于TACE（ORR：54.1%vs.9.8%；DCR：83.8%vs.52.5%），中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間（TTP）更長(zhǎng)（5.9vs.3.6 月），可行手術(shù)切除治療的患者人數(shù)更多（10vs.3 人），3-4 級(jí)不良事件和嚴(yán)重不良事件發(fā)生率更低[12]。隨后，石明教授團(tuán)隊(duì)繼續(xù)針對(duì)腫瘤≥7cm 的HCC 患者，進(jìn)行了一項(xiàng)大型、隨機(jī)、多中心Ⅲ期試驗(yàn)，結(jié)果顯示FOLFOX-HAIC 組的中位OS 為23.1 月，而TACE 組 為16.1 月。FOLFOXHAIC 組的ORR 高于TACE 組（mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)：48%vs.33%；P=0.004），中 位PFS 更 長(zhǎng)（9.6vs.5.4月，P ＜0.001），不良事件發(fā)生率更低（19%vs.30%，P=0.03）[7]。另外，在合并PVTT 的HCC 患者中，Hu 等[13]研 究 表 明：與TACE 相 比，F(xiàn)OLFOXHAIC 組 的 中 位OS（20.8vs.4.0 月）、中 位PFS（9.6vs.1.5 月）、ORR（59.1%vs.22.7%）等結(jié)果更具優(yōu)勢(shì)，副作用也比較輕微。

因此，對(duì)于腫瘤直徑≥7cm 的不可切除HCC患者，或合并PVTT 的HCC 患者，F(xiàn)OLFOX-HAIC 是更安全、更有效的替代TACE 治療的手段。

四、HAIC聯(lián)合索拉非尼治療

索拉非尼作為常用的全身治療藥物，是國(guó)際公認(rèn)的晚期HCC 的標(biāo)準(zhǔn)療法。而HAIC 作為一種特殊的介入治療手段，近年來(lái)在HCC 的治療中也顯示出令人驚喜的成果。另外，既往研究中已證實(shí)索拉非尼與化療藥物具有協(xié)同作用[14]。因此，各國(guó)研究者們先后進(jìn)行臨床試驗(yàn)以探索HAIC聯(lián)合索拉非尼的治療效果。來(lái)自日本的一項(xiàng)隨機(jī)II 期試驗(yàn)表明，對(duì)于晚期HCC，順鉑HAIC 聯(lián)合索拉非尼較單用索拉非尼治療的中位OS 顯著更長(zhǎng)（10.6vs.8.7 個(gè)月，P=0.031），中位進(jìn)展時(shí)間和緩解率兩組未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，不良事件發(fā)生頻率更高[15]。緊接著該團(tuán)隊(duì)繼續(xù)進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性III期研究（SILIUS 試驗(yàn)），結(jié)果顯示，對(duì)于晚期HCC，HAIC（5-FU+順鉑方案）聯(lián)合索拉非尼組與索拉非尼單藥組中位OS 相似（11.8vs.11.5 個(gè)月，P=0.99），而且HAIC 聯(lián)合索拉非尼組3-4 級(jí)不良事件發(fā)生率更高[16]。隨后，在Kondo 等[17]進(jìn)行的一項(xiàng)多中心隨機(jī)II 期研究中結(jié)果仍是陰性，順鉑HAIC 聯(lián)合索拉非尼組的中位OS 與索拉非尼單藥組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（10.0vs.15.2 月，P=0.78）。

然而，來(lái)自中山大學(xué)腫瘤防治中心的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)于伴門(mén)靜脈浸潤(rùn)的HCC 患者，與索拉非尼單藥組相比，索拉非尼聯(lián)合FOLFOXHAIC 組的中位總生存期顯著延長(zhǎng)（13.37vs.7.13 月，P＜0.001），有效率高于索拉非尼組（40.8%vs.2.46%，P＜0.001），中位PFS 更長(zhǎng)（7.03vs.6 月，P＜0.001），3-4 級(jí)不良事件發(fā)生率稍高[6]。另外，在Liu 等[18]進(jìn)行的前瞻性II 期研究中，索拉非尼聯(lián)合FOLFOXHAIC 治療中晚期HCC 也取得了較滿(mǎn)意的成果。

綜合以上研究結(jié)果，F(xiàn)OLFOX-HAIC 聯(lián)合索拉非尼時(shí)可以在晚期HCC 治療中產(chǎn)生較好的效果，而以順鉑為基礎(chǔ)的HAIC 聯(lián)合索拉非尼治療效果并不理想。

五、HAIC聯(lián)合靶向及免疫藥物治療

隨著HCC 各種治療方式的不斷探索，系統(tǒng)抗腫瘤治療聯(lián)合局部治療策略已成為近期關(guān)注熱點(diǎn)，并且取得了令人滿(mǎn)意的成果。在FOLFOX-HAIC 聯(lián)合侖伐替尼、特瑞普利單抗治療晚期肝癌中，與單用侖伐替尼相比，聯(lián) 合治療組PFS 更長(zhǎng)（11.1vs.5.1 月，P ＜ 0.001），OS更長(zhǎng)（未達(dá)到vs.11月，P ＜ 0.001）、ORR更高（RECIST標(biāo)準(zhǔn)：59.2%vs.9.3%，P＜ 0.001），并且具有可接受的毒性作用[19]。另外，在一項(xiàng)針對(duì)晚期肝癌的前瞻性研究中，與PD-1 抑制劑聯(lián)合侖伐替尼組相比，F(xiàn)OLFOXHAIC聯(lián)合PD-1抑制劑和侖伐替尼治療組的ORR更高（40.0%vs.16.0%，P=0.038）、DCR更高（77.6%vs.44.0%，P＜0.001）、中位OS（15.9vs.8.6，P=0.0015）和中位PFS（8.8vs.5.4，P=0.032）也更長(zhǎng)[20]。

六、總結(jié)及展望

FOLFOX-HAIC 無(wú)論是單用還是與靶向藥物、免疫抑制劑聯(lián)合使用均表現(xiàn)出了良好的治療效果和可接受的毒性，是中晚期HCC 治療的有效選擇之一。而以順鉑為基礎(chǔ)的HAIC 方案療效不穩(wěn)定。另外，F(xiàn)OLFOX-HAIC 單一療法可能是晚期HCC未來(lái)系統(tǒng)治療的基石，隨著研究的不斷深入，或許FOLFOX-HAIC 聯(lián)合靶向及免疫抑制劑可以取得更好的療效，并有望成為中晚期HCC 的首選治療方式之一。

然而，國(guó)內(nèi)外目前正在使用的HAIC 方案較多，即使國(guó)內(nèi)常用的FOLFOX 化療方案的HAIC 也存在FOLFOX4、FOLFOX6、mFOLFOX6 等用 藥 差 別，聯(lián)合使用靶向或免疫抑制劑的選擇也較多，而且各研究單位使用的HAIC 操作流程也各有出入，最終導(dǎo)致療效差異較大。因此需要探索出一套最安全有效的HAIC 操作流程及用藥方案，作為標(biāo)準(zhǔn)HAIC 治療并進(jìn)行全面推廣，以利于中晚期HCC 患者的治療及管理。另外，現(xiàn)階段，HAIC 治療主要局限于亞洲國(guó)家，以日本、韓國(guó)和我國(guó)為主，西方國(guó)家很少使用。因而我們的結(jié)論是否適用于其他國(guó)家及其他種族人群仍需要進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)。