董旭，孫江川

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科，重慶 400010）

宮頸癌是一種常見的惡性腫瘤，發(fā)病率逐年上升，在我國婦女中，宮頸癌在女性惡性腫瘤中的發(fā)病比例排名第二。宮頸癌的發(fā)生與HPV 病毒的持續(xù)性感染有關(guān)，尤其是HPV16、18 型的持續(xù)感染。宮頸癌的發(fā)生是一個(gè)緩慢的過程，一般要10 年以上的時(shí)間，因此存在一種長期的、可逆的癌前病變-宮頸上皮內(nèi)瘤變，早期發(fā)現(xiàn)宮頸上皮內(nèi)瘤變，并進(jìn)行個(gè)體化的治療是降低宮頸癌發(fā)病率和死亡率的重要措施[1]。本文簡要介紹了目前常見的宮頸癌篩查方法和CIN 病變的臨床處理。

一、子宮頸癌的篩查

（一）細(xì)胞學(xué)

子宮頸鱗柱交界處的細(xì)胞易受細(xì)菌、病毒及雌孕激素的周期性變化的影響，從而出現(xiàn)異形細(xì)胞，細(xì)胞學(xué)檢測的方法就是在宮頸鱗柱交界處用特殊的樣本刷刷取適量的細(xì)胞，觀察有沒有異形細(xì)胞，從而判斷有沒有瘤變和癌變。以往，細(xì)胞學(xué)檢測一般采用傳統(tǒng)制片法和巴氏診斷系統(tǒng)，盡管它的靈敏度和特異度都很高，但是它的分類范圍很廣，而且沒有相應(yīng)的組織病理學(xué)術(shù)語。所以，這兩種方法在臨床上的應(yīng)用并不多。隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的迅速發(fā)展，CCT、TCT 等新的檢測技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生。TCT 在臨床上有廣泛地使用，而且費(fèi)用低廉，在檢查時(shí)沒有疼痛，病人的依從性也很高。根據(jù)有關(guān)學(xué)者的研究，液基細(xì)胞學(xué)方法能明顯提高異常細(xì)胞的檢出率和涂片滿意率，并能降低假陰性，能快速讀片，減少不滿意的涂片比率，增加對宮頸細(xì)胞學(xué)的敏感性。以TBS 診斷體系為參考，采用標(biāo)準(zhǔn)化的診斷術(shù)語可以提高診斷的準(zhǔn)確率[2]。目前，隨著人工智能的快速發(fā)展，AI 輔助細(xì)胞檢測的研究也在不斷發(fā)展，據(jù)報(bào)道，AI 閱讀的靈敏度與資深細(xì)胞學(xué)專家相當(dāng)。因此，利用AI 進(jìn)行檢測可以彌補(bǔ)人工檢測效率低、準(zhǔn)確率低的缺點(diǎn)[3]。發(fā)達(dá)國家對宮頸癌的早期篩查主要是通過細(xì)胞學(xué)檢查來減少宮頸癌的發(fā)病率，但由于發(fā)展中國家的技術(shù)水平有限，對CIN 的診斷靈敏度較低，因此主要HPV 病毒檢測來進(jìn)行宮頸癌篩查。

（二）HPV檢測

HPV 是一種沒有包膜的病毒，能感染人體的皮膚和黏膜上皮細(xì)胞，按照HPV 的致病能力，可以分為高危型和低危型，93%的宮頸癌是由高危型HPV 持續(xù)感染引起的，同時(shí)部分肛門癌、陰道癌、口咽癌也與高危型HPV 感染密切相關(guān)。HPV 的低危型是引起生殖器疣和良性病變的原因。HPV 的高危類型主要有HP V16/18/31/33/35/39/45/51/5/56/58/58/5/56/58/3 5/39/39/39/45/51/51/5/56/58 等；HPV 低危型別主要有HPV6/11/40/4/43/44/54 型等。目前已有研究顯示，80%的有性行為女性曾經(jīng)患過HPV，但并不是每一個(gè)HPV 感染者都會(huì)發(fā)生宮頸病變，多數(shù)是由于抵抗力降低等因素造成的一過性感染，可以在一段時(shí)間內(nèi)自行清除，只有少數(shù)人不能利用自身免疫系統(tǒng)清除HPV，導(dǎo)致HPV 繼續(xù)感染，引起宮頸病變甚至宮頸癌。HPV 感染類型比HPV 負(fù)荷對宮頸疾病的影響更大。在丹麥哥本哈根的11088 位女性中，有研究人員追蹤了數(shù)年，發(fā)現(xiàn)兩次HPV 檢測陰性（間隔一年）的女性宮頸上皮內(nèi)瘤變的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)為1.0，第一次和第二次檢測都是陽性，感染型別至少有一種是相同的，導(dǎo)致高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)為813.0[4]。目前HPV的檢測主要有HPV DNA 和HPV RNA 兩種。HPV DNA 的檢測方法主要有雜交捕獲技術(shù)、Invader 酶切信號(hào)放大法、聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)等。目前最常用的是二代雜交捕獲技術(shù)，也就是HPV HC2 檢測，HPV 大于1.0 Pg/ml 就是陽性。在HPV 持續(xù)感染過程中，病毒DNA 會(huì)被隨機(jī)地結(jié)合到宿主基因組中，E6、E7 基因不受控制地表達(dá)，從而使細(xì)胞永生，進(jìn)而演變成腫瘤。HPV mRNA 的檢測主要是通過檢測E6、E7 基因的表達(dá)來判斷HPV 是否持續(xù)感染，所以HPVE6/E7mRNA 的檢測方法更具臨床價(jià)值，它能有效地篩除一次性感染，更具特異性和更高的預(yù)測性意義[5]。

二、宮頸上皮內(nèi)瘤變治療

（一）藥物治療

藥物治療多為局部陰道用藥。藥物治療適用于HPV 感染引起的低度CIN 病變、高度病變經(jīng)物理或切除治療后補(bǔ)充治療及因生育要求等原因拒絕物理和切除治療的患者。藥物治療操作簡便、費(fèi)用低且對HPV 病毒有明確效果，因此廣泛應(yīng)用于臨床。治療宮頸HPV 感染的藥物主要有三種，分別為免疫增強(qiáng)劑、抗代謝藥、乳桿菌制劑，概括如下。

1.免疫增強(qiáng)劑

免疫增值劑抗主要是調(diào)節(jié)人體局部免疫應(yīng)答，從而清除HPV 病毒感染，例如：免疫球蛋白、重組人干擾素等。目前臨床應(yīng)用較廣泛的是重組人干擾素。重組人干擾素的主要作用包括：促進(jìn)表皮細(xì)胞再生，減少創(chuàng)面的炎癥反應(yīng)，加速創(chuàng)面愈合；加速陰道病原菌清除，加強(qiáng)陰道自凈功能；激活抗病毒基因，抑制病毒DNA 復(fù)制和mRNA 轉(zhuǎn)錄，抑制病毒復(fù)制和增殖。已經(jīng)廣泛運(yùn)用于宮頸疾病的臨床治療[6-7]。馮美寧[8]等對LEEP 后是否聯(lián)合干擾素治療開展臨床對照研究，研究結(jié)果顯示手術(shù)后給予重組人干擾素的40 例病人與手術(shù)后未給予干擾素治療的40 例病人對比，前面一組的臨床有效率為95.0%，后面一組的有效率為75.0%。由此可見，重組干擾素對HPV 轉(zhuǎn)陰及CIN 變病的治療有一定的臨床意義。

2.抗新陳代謝藥物

臨床上較多的是嘧啶類的抗代謝藥物，代表藥物為5 氟脲嘧啶，其作用主要是減少胸腺嘧啶的形成，減少病毒DNA 及RNA 的合成，減少病毒的復(fù)制。近年來有研究表明，局部應(yīng)用氟尿嘧啶可清除宮頸HPV病毒，從而逆轉(zhuǎn)CIN 病變。肖楊等使用保婦康栓和氟尿嘧啶聯(lián)合用藥治療CIN 病變，可將治愈率提高到85%以上，與LEEP 切除病變的治愈率相比較無明顯差別，且藥物治療耐受性好，臨床療效肯定[9]。

3.乳桿菌制劑

乳桿菌是維持女性陰道微生態(tài)的重要優(yōu)勢菌，可維持陰道內(nèi)環(huán)境動(dòng)態(tài)平衡，有研究表明，陰道內(nèi)乳桿菌數(shù)量減少或沒有乳桿菌，優(yōu)勢菌被其他菌群取代，這樣的婦女持續(xù)感染HPV 的可能性明顯增高，即CIN 病變的發(fā)生及HPV 的持續(xù)感染可能與陰道微生態(tài)的破壞有關(guān)。有研究對影響CIN 患者陰道菌群失調(diào)的因素進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，乳桿菌減少可導(dǎo)致陰道PH 升高，而陰道為弱酸性環(huán)境，陰道PH 升高破壞了陰道微環(huán)境，破壞了陰道的自潔功能，增加HPV 持續(xù)感染的概率及發(fā)生CIN 病變的風(fēng)險(xiǎn)[10]。雷聲云等通過比較CINI、II、III 與正常病人的陰道菌群數(shù)量，結(jié)果CINⅠ組患者陰道菌群數(shù)量小于CINⅡ、Ⅲ組和對照組，而芽孢桿菌門數(shù)量高于CINⅡ、Ⅲ組和對照組，CINⅡ、Ⅲ組患者陰道乳桿菌數(shù)量高于CINⅠ組和對照組；CINⅠ組患者陰道加德納菌屬、奇特菌屬數(shù)量高于CINⅡ、Ⅲ組和對照組；對照組目標(biāo)陰道有益菌、ACE 指數(shù)值均小于CINⅠ組和CINⅡ、Ⅲ組[11]。乳桿菌數(shù)量高的組患者陰道加德納菌屬、奇特菌屬占有率均小于低乳桿菌數(shù)量組。不難看出，乳桿菌可減少CIN 的患病風(fēng)險(xiǎn)。

（二）物理療法

宮頸炎癥的物理療法主要包含激光、冷凍、聚焦超聲等方法。這些方式均具備使用方便，運(yùn)用覆蓋面廣；價(jià)格低廉，高性價(jià)比；對妊娠影響小等特性。

1.CO2激光

CO2激光治療作用機(jī)理主要是運(yùn)用熱效應(yīng)氣化、碳化病變組織，局部組織被破壞后加速正常組織再生[12]。同時(shí)CO2激光治療具有可精準(zhǔn)控制治療范圍和深度的優(yōu)勢，主要是因?yàn)樯车澜M織細(xì)胞可較好地吸收CO2，且CO2激光本身具有低穿透可定位的特點(diǎn)，同時(shí)具有損傷周邊正常組織小，出血少，愈合快等優(yōu)點(diǎn)。但也由于CO2激光治療深度有限，深處及隱蔽的病灶無法達(dá)到，有病變部位的復(fù)發(fā)或病變續(xù)存在的風(fēng)險(xiǎn)。對于復(fù)發(fā)的病灶，可反復(fù)予以CO2激光治療，治療的累積使得其治愈率更高，這也是CO2治療的另一優(yōu)點(diǎn)。李媛媛等選用CO2激光治療的子宮糜爛合并HPV 感染，而且伴臨床癥狀或體征的48 例病人為研究對象，來討論CO2激光對宮頸糜爛且合并HPV 感染病人的治療效果，結(jié)論顯示CO2激光治療后HPV 轉(zhuǎn)陰率是93.8%[13]。

2.冷凍治療

冷凍的優(yōu)點(diǎn)是其對醫(yī)護(hù)人員的技術(shù)要求低，且成本低廉，因而在鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院可大力開展。其原理是激起人體免疫系統(tǒng)消除HPV[14]。曹歡等選用CO2冷凍治療CIN 病變病人，數(shù)據(jù)顯示，CO2激光治療6 個(gè)月后，CIN 病變的臨床有效率為83.04%，HPV 轉(zhuǎn)陰率是73.75%[15]。

3.聚焦超聲治療

聚焦超聲治療CIN 病變的原理是利用超音波的穿透性，利用特定波長的超聲波透過正常組織，集聚在病變組織的上皮基底層，產(chǎn)生能量沉積，造成瞬間高溫，使局部病變組織壞死變性，從而達(dá)到靶向破壞病變的目的。雷愛春等[16]探討高危型HPV 感染而無宮頸上皮內(nèi)瘤變的患者，聚焦超聲治療與干擾素治療相比，治療三月后，聚焦超聲組治療有效率為96%，干擾素組治療有效率為52%。有研究表明，聚焦超聲（HIFU）治療CINⅠ的有效率為95.8%，治療CINⅡ有效率為94.7%，與其他的物理治療方式對比，無明顯差異[17]。

（三）手術(shù)治療

手術(shù)治療主要包含子宮冷刀錐切術(shù)、宮頸環(huán)狀電切術(shù)、全子宮切除術(shù)。現(xiàn)階段應(yīng)用較多的主要是兩種，分別是冷刀錐切術(shù)（coldknifeconization，CKC）和子宮環(huán)狀電切術(shù)（100pelec—trosurgicalexcisionproc edurecone，LEEP）。CKC 的優(yōu)點(diǎn)是可以充分保證術(shù)中切下的組織的完整性，與此同時(shí)對切緣的判斷擁有明顯的優(yōu)點(diǎn)。但鑒于其切除的范圍大，針對女性后期的妊娠會(huì)產(chǎn)生一定的影響，手術(shù)后可產(chǎn)生宮腔粘連，再次孕期發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)、急產(chǎn)的可能性增加。LEEP不良反應(yīng)相對性較小，但對標(biāo)本的完好性要求較高，否則會(huì)使檢測結(jié)果出現(xiàn)偏差。陳玉梅等[18]探討不同錐切方法對CINIII 患者的臨床療效，其中100 例患者行冷刀錐切，100 例患者行宮頸環(huán)狀電切，結(jié)果顯示，總體而言兩種方法療效相當(dāng)，但冷刀錐切患者術(shù)后復(fù)發(fā)率及HPV 持續(xù)感染率更低；宮頸環(huán)形電切術(shù)術(shù)中出血更少，手術(shù)時(shí)間更短，患者痛苦更小。相對而言，LEEP術(shù)治療CINIII 更為安全有效。宮頸上皮內(nèi)瘤變的發(fā)病年齡多為25-35 歲，隨著宮頸病變的逐漸年輕化，對于CINIII 且有生育要求的女性，宮頸冷刀錐切與全子宮切除術(shù)相比，兩者療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19]。