余思味，常淑芳

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科，重慶 400010）

女性尿失禁根據(jù)國際大陸協(xié)會和國際泌尿外科協(xié)會的定義，被定義為非自愿的漏尿，分為壓力性尿失禁（stress urinary incontinence，SUI）、急迫性尿失禁和混合性尿失禁三大類，其中SUI 是最常見的尿失禁類型，占所有類型尿失禁的50%到88%，SUI 在我國女性中發(fā)生率為18.9%[1]。SUI 的危險(xiǎn)因素包括高齡、陰道分娩、高體重指數(shù)（BMI）、盆底創(chuàng)傷、盆底手術(shù)史、盆腔放療、慢性便秘、吸煙等。

SUI對女性生活質(zhì)量有巨大的影響，包括生理、心理、社會及經(jīng)濟(jì)等方面，其影響程度主要取決于滲漏的頻率、漏尿量以及患者的主觀體驗(yàn)。是否采取治療干預(yù)主要取決于SUI 的嚴(yán)重程度及患者的治療意愿，在傳統(tǒng)觀念中大多數(shù)患者認(rèn)為SUI 是難以啟齒的，從而延誤疾病的治療，這導(dǎo)致了低的就診率與延誤治療后巨大的個(gè)人和社會支出，隨著老齡化的加劇，在未來幾十年內(nèi)，SUI 可能會變得更加突出，公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)可能會進(jìn)一步加重，對SUI 的早期發(fā)現(xiàn)與治療顯得尤為重要。

SUI 的治療主要分為保守治療和手術(shù)治療，保守治療包括盆底肌肉訓(xùn)練、電刺激、生物反饋、藥物治療、激光治療、干細(xì)胞療法等，在保守治療失敗后，可以考慮手術(shù)治療，但手術(shù)治療對患者創(chuàng)傷大且需面臨手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及術(shù)后并發(fā)癥等現(xiàn)實(shí)問題。隨著社會科學(xué)的進(jìn)步，SUI 的保守治療得到了新的發(fā)展，現(xiàn)就SUI 保守治療現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

一、盆底肌肉訓(xùn)練（pelvic floor muscle training，PFMT）

PFMT 是SUI 的一線治療方法，PFMT 已被報(bào)道能有效地治愈或改善女性患有壓力性或混合性尿失禁的癥狀。國內(nèi)和國際臨床實(shí)踐指南建議首先在有監(jiān)督的個(gè)人盆底肌肉訓(xùn)練的指導(dǎo)下進(jìn)行[2]。PFMT 的目的是改善盆底肌肉功能、加強(qiáng)支撐盆腔器官，并增強(qiáng)尿道括約肌的閉合。最有力的益處證據(jù)是有監(jiān)督的PFMT 治療壓力性尿失禁婦女。女性被教導(dǎo)在腹壓增加（如咳嗽）之前和期間有意識地收縮盆底肌肉，以避免滲漏，同時(shí)通過定期的肌肉力量訓(xùn)練來加強(qiáng)對盆底的支持。這些練習(xí)通常輔之以膀胱再訓(xùn)練（系統(tǒng)地增加排尿間隔）。

臨床上常用的增強(qiáng)PFMT 效果的輔助手段包括肌電生物反饋、加權(quán)陰道錐體和電刺激。肌電生物反饋使用陰道探頭捕捉盆底肌肉的電活動，并將其顯示在屏幕上。肌電圖生物反饋與PFMT 一起使用，旨在促進(jìn)正確收縮技術(shù)和家庭鍛煉教學(xué)。此外，生物反饋可以讓女性在鍛煉時(shí)將盆底肌肉的活動形象化，這可能會激發(fā)她們的積極性，并提高她們對處方運(yùn)動的忠誠度。但多項(xiàng)前瞻性研究表明，長期隨訪并沒有發(fā)現(xiàn)PFMT 加肌電圖生物反饋組和單獨(dú)PFMT 組在治療后SUI 嚴(yán)重程度上有任何重要差異[3]。這可能是因?yàn)榧‰娚锓答伒暮锰幉⒉皇腔谄鋵ε璧准〉娜魏沃苯佑绊?，而是指示盆底肌的活性，目的是通過實(shí)時(shí)向患者展示他們的盆底肌的實(shí)際活動來改進(jìn)適當(dāng)收縮技術(shù)的教學(xué)。它具有激勵(lì)和提高對PFMT 的依從性的間接影響，因此當(dāng)依從性已建立后在長期隨訪中聯(lián)合應(yīng)用并未顯示出明顯的優(yōu)勢[4]。盡管有監(jiān)督的PFMT 在治療SUI 方面是有效的，但不推薦常規(guī)使用肌電生物反饋聯(lián)合PFMT，如何最大限度地發(fā)揮PFMT 治療益處還需要進(jìn)一步的研究，使其效果最大化。

近年來隨著社會人口的老齡化，SUI 的發(fā)病比例呈逐漸上升的趨勢，為緩解巨大的社會經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療壓力，家庭盆底肌肉訓(xùn)練應(yīng)運(yùn)而生，研究表明，基于家庭的PFMT 是一種有效和安全的干預(yù)措施，可以減輕患有SUI 的婦女的癥狀嚴(yán)重程度，提高其生活質(zhì)量[5]。此外，低成本、安全性和可接受性可能使基于家庭的PFMT 成為受影響婦女的一種有吸引力的治療方式?；诩彝サ腜FMT 有效廣泛使用可能會對可控性醫(yī)療負(fù)擔(dān)能力和治療可得性產(chǎn)生積極影響。在這一領(lǐng)域還需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)，并評估這種干預(yù)措施的積極效果的持續(xù)時(shí)間。

二、藥物治療

（一）度洛西汀

度洛西汀是一種5-羥色胺和去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑，可增加SUI 尿道括約肌的神經(jīng)輸入，從而緩解SUI 的癥狀，其同時(shí)是一種廣泛用于抑郁癥的5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑，在歐盟被批準(zhǔn)用于治療SUI，但在美國，由于擔(dān)心不良事件，包括惡心和自殺念頭，SUI 的適應(yīng)癥許可失敗。國際大小便失禁咨詢組織和歐洲泌尿外科協(xié)會（EAU）建議保守治療輔之以適當(dāng)?shù)乃幬镏委?，指定的治療方法是度洛西汀。Mariappan 等對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析認(rèn)為，度洛西汀治療可以顯著改善壓力性尿失禁患者的生活質(zhì)量，但其益處是否可持續(xù)尚不清楚，需要更長期研究來確定使用度洛西汀期間和之后是否有持續(xù)療效[6]。Svihra 等人研究證明將盆底肌肉訓(xùn)練聯(lián)合度洛西汀治療SUI 可顯著降低尿失禁程度[7]，提供了一種創(chuàng)新的非侵入性保守療法。然而由于其不良反應(yīng)較常見，大部分人會因其副反應(yīng)而停止服用這種藥物。大約三分之一的服用度洛西汀的參與者報(bào)告了與治療有關(guān)的不良反應(yīng)，最常見的是惡心，大約八分之一的服用度洛西汀的人因此停止了治療。常見其他不良反應(yīng)：口干，失眠，疲勞，便秘，頭暈，出汗和頭痛[8]。度洛西汀使用期間需結(jié)合患者不良反應(yīng)的強(qiáng)度和治療的療效，權(quán)衡利弊后可能有助于做出提高度洛西汀治療SUI 的受益比率的決策。

（二）雌激素

女性下尿路對雌激素的影響很敏感，因?yàn)樵谌说陌螂兹呛湍虻乐幸呀?jīng)發(fā)現(xiàn)了雌激素受體，從而推動了SUI 的雌激素治療。雌激素作用于其受體可能刺激尿道上皮的生長，增加尿道靜脈叢血供，影響膀胱尿道旁的結(jié)締組織的功能，最為重要的是增加支持盆底結(jié)構(gòu)的肌肉張力[9]。雌激素可以口服、經(jīng)皮和經(jīng)陰道給藥。研究已證實(shí)，經(jīng)陰道給藥對婦女的泌尿生殖器萎縮和SUI 的治療效果[10]。經(jīng)陰道給藥快速有效，繞過了肝臟失活，達(dá)到了比口服途徑更穩(wěn)定的循環(huán)水平，是相對安全的給藥途徑，且不會刺激子宮內(nèi)膜增生[11]。在PFMT 和盆底電刺激治療中加入陰道給藥比單獨(dú)進(jìn)行PFMT 和盆底電刺激具有更好的效果[11]。但是全身性（口服或經(jīng)皮）激素替代療法在這一領(lǐng)域沒有顯示出明顯效果，全身激素替代療法的女性可能出現(xiàn)SUI 癥狀惡化并增加了SUI 的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是對于絕經(jīng)后女性[12]。Jackson 等人對49 名SUI 患者進(jìn)行前瞻性隨訪6 個(gè)月，發(fā)現(xiàn)雌激素治療后陰道膠原蛋白總量顯著下降，臨床癥狀未得到明顯改善，這與之前的研究不符，需要更多地臨床研究評估其作用機(jī)制及臨床療效[13]。目前雌激素治療SUI 在給藥劑量和途徑等方面尚存在爭議，需要大量臨床研究評估其療效和安全性。

三、激光治療

SUI 的發(fā)生與尿道或盆腔結(jié)締組織和韌帶膠原含量降低和產(chǎn)生有關(guān)，陰道激光的熱能效應(yīng)可以使陰道黏膜內(nèi)膠原重塑和新膠原形成，縮短膠原分子間的交聯(lián)，收縮膠原纖維[14]。目前用于治療SUI 的激光治療主要包括鉺激光和二氧化碳激光，鉺和低能量二氧化碳激光器在水中被強(qiáng)烈吸收，并將組織溫度提高到60-70℃，這種熱效應(yīng)可以導(dǎo)致膠原變性、重塑和新生，而不會消融或?qū)е虏豢赡娴慕M織損傷。

Lin 等對41 名SUI 患者完成了三次鉺陰道激光治療，術(shù)后隨訪至6 月，治療后75.5%SUI 患者臨床癥狀和生活質(zhì)量得到改善，但由于90%的人被分為I 級或II 級SUI，對嚴(yán)重SUI（III 級）的治療效果有待進(jìn)一步研究。同時(shí)也通過會陰超聲證實(shí)了鉺激光治療對膀胱穩(wěn)定性的積極作用，更加說明了激光對SUI 癥狀的改善[15]。Dabaja 等將33 名診斷為SUI 的患者進(jìn)行三次CO2 激光門診治療，在治療完成后1 個(gè)月、3 個(gè)月和6 個(gè)月時(shí)進(jìn)行了評估，治療后生活質(zhì)量有主觀改善，此外，在尿動力學(xué)測試中有明顯的陽性趨勢[16]。有薈萃分析認(rèn)為，絕大多數(shù)激光治療SUI 的隊(duì)列研究在沒有對照組的情況下只進(jìn)行了短期隨訪，且較少的研究人群限制了研究結(jié)果的數(shù)據(jù)完整性，故應(yīng)該進(jìn)行更多的隨機(jī)對照試驗(yàn)。另外研究中使用激光的參數(shù)不一致，缺乏對SUI 中激光器的一致性數(shù)據(jù)的研究，進(jìn)一步的試驗(yàn)是有必要的[17]。對于尋求微創(chuàng)非手術(shù)治療SUI 的女性來說，激光治療是一種可選擇的新型保守治療方法，現(xiàn)有研究表明僅帶來輕微和短暫的不良反應(yīng)。但現(xiàn)有研究大多樣本量較少、隨訪評估時(shí)間較短，治療后3-6月可觀察到最佳結(jié)果，12月后臨床癥狀有所反復(fù)，向基線趨近，因此應(yīng)考慮額外的維持治療，以維持有益的效果。需要進(jìn)一步的大型隨機(jī)對照試驗(yàn)來評估激光治療壓力性尿失禁的有效性和安全性，并證明這種療法的最終效用。

四、干細(xì)胞療法

干細(xì)胞療法，又稱為再生醫(yī)學(xué)技術(shù)，是一個(gè)新興的領(lǐng)域，專注于利用前體細(xì)胞及其成分修復(fù)、替換或再生人體組織和器官?？傮w目標(biāo)是將生物工程細(xì)胞整合到周圍組織中，重建一個(gè)功能器官。再生醫(yī)學(xué)治療SUI 的一種特殊的選擇是將自體肌肉干細(xì)胞植入括約肌區(qū)域，尿道括約肌在很大程度上負(fù)責(zé)防止不由自主地尿漏，其功能低下是造成SUI 的主要病理生理，尿道括約肌的恢復(fù)可極大程度改善SUI 的臨床癥狀[18]。與傳統(tǒng)器官移植相比，利用自體細(xì)胞移植的巨大優(yōu)勢是免疫抑制可以省略，因?yàn)榛颊咦陨淼募?xì)胞不會被接受者的免疫系統(tǒng)所排斥，然而，這種方法技術(shù)要求高，費(fèi)用昂貴，需要廣泛結(jié)合不同基礎(chǔ)和臨床研究領(lǐng)域的知識。理論上使用患者自體細(xì)胞對受損的尿道括約肌進(jìn)行功能恢復(fù)將是一種理想的治療方案，可以逆轉(zhuǎn)潛在的病理狀況。

細(xì)胞治療的最新進(jìn)展為尋求替代方案來恢復(fù)SUI 患者受損的括約肌功能提供了多種機(jī)會。使用患者自己的細(xì)胞對受損的EUS 進(jìn)行功能恢復(fù)將是一種理想的治療方案，可以逆轉(zhuǎn)潛在的病理狀況。這類治療的應(yīng)用屬于高級治療藥物的范疇，它建立在嚴(yán)格的控制機(jī)制和倫理、藥理學(xué)和醫(yī)療監(jiān)管部門的各種法規(guī)的基礎(chǔ)上。許多研究探索了從不同來源分離的干細(xì)胞的動物實(shí)驗(yàn)和臨床應(yīng)用，這些干細(xì)胞在治療SUI 方面有很好的結(jié)果。

Yokoyama 等首先將大鼠肌源性干細(xì)胞注射到其體內(nèi)，作為對比，他們證明這些細(xì)胞在原位比牛膠原存活的時(shí)間更長。在組織學(xué)分析中，注射的肌源性干細(xì)胞可導(dǎo)致肌管和肌纖維的形成。更重要的是，細(xì)胞沒有被排斥，這為在這種模式下注射自體細(xì)胞是可行和安全地提供了支持[19]。除了肌源性細(xì)胞分化為肌管的能力外，肌源性干細(xì)胞還可以改善注射器官的功能，因?yàn)樗鼈兒芯哂懈杉?xì)胞特性的衛(wèi)星細(xì)胞。盡管組織再生理論上是一種良好的治療方式，但將臨床前研究及其結(jié)果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用要求很高。不幸地是，由于對研究工作的倫理關(guān)注，肌源性干細(xì)胞治療尿失禁的名聲已經(jīng)聲名狼藉，但在這些臨床研究工作中，出現(xiàn)了出色的短期結(jié)果。Sèbe 等進(jìn)一步探索了使用成人細(xì)胞治療SUI，他們報(bào)告了12 名女性患者的結(jié)果，這些患者接受了從三角肌活檢中分離出來的自體前體細(xì)胞進(jìn)行肌肉內(nèi)注射。12 名患者中有10 名在尿墊實(shí)驗(yàn)測試中表現(xiàn)為干燥或改善，2 名患者的病情略有惡化，在隨訪1 年后，半數(shù)患者的生活質(zhì)量有所改善[20]。在另一項(xiàng)臨床前瞻性研究中，Stangel 等人從16 名SUI婦女的上臂肌肉活檢中分離出肌源性干細(xì)胞，體外擴(kuò)增后經(jīng)尿道將細(xì)胞注入女性尿道橫紋括約肌。其后隨訪2 年，部分患者完全改善（50%），部分患者部分改善（25%），提示該方法的前景令人鼓舞[21]。干細(xì)胞療法未來似乎非常有希望，然而目前的臨床試驗(yàn)病例數(shù)均較少，且隨訪時(shí)間較短，還需要進(jìn)一步地研究來證實(shí)這些初步結(jié)果在更大的患者群體中的應(yīng)用。但其作為一種微創(chuàng)，且從病因上治療SUI 的保守方法具有良好的應(yīng)用前景，需要更多更高質(zhì)量的研究來確認(rèn)。

五、結(jié)束語

隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，SUI 的治療將向著更加個(gè)體化、微創(chuàng)化的方向前進(jìn)，除了傳統(tǒng)的盆底康復(fù)治療，激光治療、再生醫(yī)學(xué)等新型保守治療也在逐步深入，為SUI 患者提供了更加微創(chuàng)、長效的療法。尤其是激光治療，依從性較好、副反應(yīng)少、方式更加無創(chuàng)，可改善患者性生活及生活質(zhì)量，具有廣大的應(yīng)用前景。干細(xì)胞療法在臨床上暫未廣泛推廣，但現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)已證實(shí)其對SUI 癥狀的改善，需要更多地臨床研究及關(guān)注，以促進(jìn)其在臨床的應(yīng)用，開辟SUI 治療新的前景。