王 冰，劉欣欣，馮亞楠，趙 俐

（河北省藥物警戒中心，河北 石家莊 050090）

偏頭痛為臨床常見的慢性神經(jīng)血管性疾病，患病率為5%～10%，發(fā)病機(jī)制不明，但約60%的患者有家族遺傳背景［1］。老年（65歲以上）男性發(fā)病率為7%，女性發(fā)病率為12%［2］。發(fā)病時(shí)多表現(xiàn)為搏動(dòng)性頭痛，也可引發(fā)單側(cè)或雙側(cè)陣發(fā)性頭痛。該病目前尚無特異性治療方法，氟桂利嗪為當(dāng)前療效較好的藥物，其作為鈣通道阻滯劑，溶脂能力較強(qiáng)，可透過血腦屏障進(jìn)入血液循環(huán)而發(fā)揮作用，但單用易產(chǎn)生耐藥性，且根治效果差，故需聯(lián)合用藥［3］。血塞通中的三七總皂苷可有效改善腦血流量及血管功能［4］。有研究表明，與單用比較，氟桂利嗪聯(lián)合血塞通可更明顯地改善偏頭痛的臨床癥狀［5］，本研究中對(duì)相關(guān)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）進(jìn)行了Meta 分析與系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為臨床治療偏頭痛提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、PubMed和維普（VIP）數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫自建庫起至2021年2 月24 日。中文檢索詞為“氟桂利嗪”“血塞通”“偏頭痛”；英文檢索詞為“Flunarizine”“Xuesaitong”。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）研究類型，氟桂利嗪單用或聯(lián)合血塞通口服制劑治療偏頭痛的RCT，無論是否使用盲法，語言限中文或英文；2）研究對(duì)象，符合2004年國際頭痛學(xué)會(huì)偏頭痛分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，病程不限；3）干預(yù)措施，觀察組和對(duì)照組均使用氟桂利嗪，觀察組加用血塞通口服制劑。

排除標(biāo)準(zhǔn)：信息不完整；未公開發(fā)表；未設(shè)對(duì)照組；評(píng)價(jià)指標(biāo)不明確。

結(jié)局指標(biāo)：①總有效率，②發(fā)作次數(shù)，③發(fā)作持續(xù)時(shí)間，④疼痛程度，⑤不良反應(yīng)發(fā)生率。采用疼痛程度評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分。無疼痛，計(jì)0～1分；輕度疼痛，每月發(fā)作次數(shù)＜15 次，每次發(fā)作持續(xù)時(shí)間＜24 h，計(jì)2～4 分；中度疼痛，每月發(fā)作15～30 次，每次發(fā)作持續(xù)24～72 h，計(jì)5～7 分；重度疼痛，每月發(fā)作次數(shù)＞30 次，每次發(fā)作持續(xù)時(shí)間＞72 h，計(jì)8～10 分。痊愈，頭痛及伴隨癥狀均消失，停藥1個(gè)月無復(fù)發(fā)；顯效，疼痛程度評(píng)分減少超過50%；有效，疼痛程度評(píng)分減少21%～50%；無效，疼痛程度評(píng)分減少≤20%?？傆行?痊愈+顯效+有效。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2 位研究員分別進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取、交叉核對(duì)，如有異議，則由第3位研究員協(xié)助判斷和決定。提取內(nèi)容包括第一作者信息、發(fā)表年份、樣本量、研究對(duì)象基本信息、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

文獻(xiàn)質(zhì)量：采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)以下項(xiàng)目進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。1）隨機(jī)方法。正確，采用隨機(jī)數(shù)字表法或計(jì)算機(jī)統(tǒng)計(jì)軟件等產(chǎn)生的隨機(jī)序列分組；不充分，以入院順序、住院號(hào)、出生日期等交替分組。2）隱藏分組。正確與充分，產(chǎn)生分配序列者不參與病例納入，采用不透光信封、隨機(jī)數(shù)字表法、計(jì)算機(jī)或?qū)Ｈ水a(chǎn)生隱藏隨機(jī)序列，并保密隨機(jī)序列；不充分，未按上述方法隱藏隨機(jī)序列。3）盲法。采用單盲、雙盲、三盲或未采用盲法。4）失訪與退出。包括是否全程隨訪，是否報(bào)告失訪與退出，失訪與退出人數(shù)是否控制在10%以內(nèi)。

偏倚風(fēng)險(xiǎn)：低風(fēng)險(xiǎn)偏倚，完全滿足以上4 條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；中風(fēng)險(xiǎn)偏倚，滿足1 條及1 條以上質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；高風(fēng)險(xiǎn)偏倚，以上質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1條都不滿足。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Rev Man 5.3 軟件分析。分類資料以相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及95%置信區(qū)間（CI）表示，連續(xù)性資料以均數(shù)差（MD）及95%CI表示，各效應(yīng)量均計(jì)算其95%CI和P值。當(dāng)組內(nèi)各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2＜50%，P＞0.10）時(shí)，采用固定效應(yīng)模型分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，并進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索出874篇文獻(xiàn)，最終納入29篇［3，5，7-33］，篩選流程見圖1。共納入2 867 例患者，其中觀察組1 435 例，對(duì)照組1 432例。患者的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of the included studies

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

29 篇文獻(xiàn)中，2 篇［7，31］按治療方法的不同分組，2 篇［3，24］采用隨機(jī)抽簽法分組，2 篇［12，19］按入院時(shí)間分組，12 篇［5，10-11，13，15，17，20，22-23.25，27，33］采用隨機(jī)數(shù)字表法分組，1 篇［32］采用住院編號(hào)隨機(jī)分組，其余研究均未提及具體隨機(jī)分組方法；所有研究均未描述分配隱藏和盲法，均無失訪與退出情況。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)見圖2和圖3。

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 有效性評(píng)價(jià)

總有效率：有25 篇文獻(xiàn)［5，7-14，16-27，30-33］報(bào)道，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.72），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明，觀察組的總有效率顯著高于對(duì)照組［RR=1.24，95%CI（1.20，1.28），P＜0.000 01］。詳見圖4。

發(fā)作次數(shù)：有17 篇［5，7-14，17，20，22-23，25-27，29］報(bào)道，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=99%，P＜0.000 01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明，觀察組治療后發(fā)作次數(shù)顯著少于對(duì)照組［MD=-6.17，95%CI（-8.19，-4.15），P＜0.000 01］。詳見圖5。

發(fā)作持續(xù)時(shí)間：有19 篇［5，7-12，17，20，22-31］報(bào)道，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=98%，P＜0.000 01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明，觀察組治療后的發(fā)作持續(xù)時(shí)間顯著短于對(duì)照組［MD=-2.86，95%CI（-3.82，-1.89），P＜0.000 01］。詳見圖6。

疼痛程度：有25 篇［5，7-17，20-27，29-33］報(bào)道，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=94%，P＜0.000 01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明，觀察組治療后疼痛程度顯著輕于對(duì)照組［MD=-1.42，95%CI（-1.47，-1.37），P＜0.000 01］。詳見圖7。

2.3.2 安全性評(píng)價(jià)

有16 篇［5，7-8，10-17，22，24，28，31，33］報(bào)道，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.84），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明，兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)［RR=0.85，95%CI（0.57，1.26），P=0.42］。詳見圖8。

續(xù)表1 納入研究的基本特征Tab.1 （continued）Basic characteristics of the included studies

3 討論

本研究結(jié)果表明，與僅使用氟桂利嗪比較，血塞通聯(lián)合氟桂利嗪可明顯提升臨床治療偏頭痛的總有效率，有效改善偏頭痛患者的頭痛癥狀，減少發(fā)作次數(shù)，縮短疼痛持續(xù)時(shí)間，減輕疼痛程度。

偏頭痛證屬中醫(yī)“厥頭痛”等范疇，主要是由寒、濕、痰、火、虛等外邪侵犯所致［30］，多由精神因素、疲勞、低血糖以及強(qiáng)烈光照等因素誘發(fā)。中醫(yī)治療偏頭痛，主張采取活血祛瘀和通絡(luò)止痛的方法。

血塞通口服制劑的主要有效成分為三七總皂苷，現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，三七總皂苷可明顯改善患者的耐缺氧能力、腦血流及血管功能失調(diào)，防止血小板聚集，同時(shí)還具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果［4］。血塞通主要用于治療中風(fēng)偏癱、心脈淤阻、胸痹心痛、腦血管病后遺癥、冠心病、心絞痛等疾病。氟桂利嗪可高效穿過血腦屏障，抑制Ca2+的內(nèi)流過程，通過擴(kuò)張血管、改善腦部血流狀態(tài)，可糾正缺血、缺氧等癥狀，且有效預(yù)防腦部血管出現(xiàn)劇烈搏動(dòng)［9］?；诋?dāng)前的研究結(jié)果，氟桂利嗪聯(lián)合血塞通與僅使用氟桂利嗪治療偏頭痛，患者不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異。

綜上所述，聯(lián)合用藥能有效發(fā)揮協(xié)同作用，促進(jìn)腦部周圍血液流動(dòng)，明顯改善偏頭痛癥狀。然而，本研究結(jié)果受限于納入研究質(zhì)量不高、盲法表述不清晰、研究的樣本量較小、療程較短等因素，還需納入更大樣本量，嚴(yán)格遵循隨機(jī)和盲法、多中心、高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。