陳 肖，鄭曉媛，陳 佳，何 瑤，陳 楊，余志杰，劉 穎

（重慶市第四人民醫(yī)院，重慶 400014）

肝硬化為常見消化系統(tǒng)慢性疾病，并發(fā)癥多，且病死率高。門靜脈高壓為肝硬化腹腔積液、靜脈曲張出血等致命性并發(fā)癥的發(fā)病基礎(chǔ)。非選擇性β 受體阻滯劑（NSBB）通過阻斷β1和β2受體而減少心輸出量和內(nèi)臟血流量，降低門靜脈壓力，可顯著減少靜脈曲張首次出血及再出血的風(fēng)險，從而降低肝硬化患者的病死率［1］?？ňS地洛是具有α1受體拮抗作用的NSBB，與普萘洛爾等傳統(tǒng)的NSBB 比較，還可通過降低肝內(nèi)血管阻力而協(xié)同發(fā)揮降低門靜脈壓力的作用。近年來，卡維地洛降低門靜脈壓力的優(yōu)勢已被多個研究證實［2-3］，但在改善肝硬化腹腔積液患者的預(yù)后方面一直存在爭議。本研究中采用傾向性評分匹配法評估卡維地洛對肝硬化腹腔積液伴食管胃底靜脈曲張出血患者生存狀況的影響，為臨床用藥提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會《肝硬化診治指南》［4］及《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥診療指南》［5］相關(guān)標準，并根據(jù)患者的病史、臨床表現(xiàn)，結(jié)合影像學(xué)或?qū)嶒炇覚z查和（或）肝組織活檢確診為肝硬化；伴腹腔積液、食管胃底靜脈曲張出血。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

排除標準：非肝源性腹腔積液；使用比索洛爾、美托洛爾等其他β受體阻滯劑；卡維地洛累計用藥時間短于4 周；病史資料不完整。

病例選擇與分組：選取重慶市第四人民醫(yī)院消化內(nèi)科2015年1 月1 日至2018年8 月31 日收治的肝硬化腹腔積液伴食管胃底靜脈曲張出血患者393例。根據(jù)是否接受卡維地洛預(yù)防靜脈曲張再出血分為卡維地洛組（128例）及對照0組（265例）。對照0組采用傾向性評分匹配法與卡維地洛組以1∶1匹配后，得對照1組（128例）?？ňS地洛組與對照0 組患者的年齡、腹腔積液分級、血清白蛋白水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），無可比性；卡維地洛組與對照1 組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者匹配前后一般資料比較Tab.1 Comparison of the patients′ general data between two groups before and after matching

1.2 方法

卡維地洛組與對照1組患者均予常規(guī)治療。出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張破裂出血時，給予內(nèi)鏡下食管胃底靜脈曲張?zhí)自g(shù)（EVL）等措施止血；出血停止后，對照1組予鹽酸普萘洛爾片（江蘇亞邦愛普森藥業(yè)有限公司，國藥準字H36020537，規(guī)格為每片10 mg）口服聯(lián)合EVL或僅予EVL，卡維地洛組患者予卡維地洛片（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20000100，規(guī)格為每片10 mg）口服聯(lián)合EVL，作為靜脈曲張再出血的二級預(yù)防措施。從患者出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張出血開始隨訪，隨訪終點時間為患者死亡或2020年12月31日。

1.3 觀察指標

腹腔積液分級［5］：1 級，少量，僅通過影像學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)，移動性濁音陰性，超聲下腹腔積液深度小于3 cm；2 級，中量，常伴中度腹脹和對稱性腹部隆起，移動性濁音陰性或陽性，超聲下腹腔積液深度3～10 cm；3 級，大量，腹脹明顯，移動性濁音陽性，可伴腹部膨隆，超聲下腹腔積液深度大于10 cm。

血清學(xué)指標：抽取患者空腹靜脈血，采用AU5800型全自動生化分析儀（美國Beckman Coulter 公司）檢測患者的血清白蛋白、血清肌酐、總膽紅素水平。

療效判定：比較兩組患者治療后的食管胃底靜脈曲張再出血率、全因死亡率。食管胃底靜脈曲張再出血率=隨訪期間組內(nèi)再次發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血患者例數(shù)/組內(nèi)患者總例數(shù)×100%；全因死亡率=隨訪期間組內(nèi)總死亡例數(shù)/組內(nèi)患者總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析。連續(xù)型變量以X±s表示，行t檢驗；分類變量以率（%）表示，行χ2檢驗；傾向值匹配法卡鉗值取0.02；采用Kaplan Meier 生存分析評估兩組患者的生存狀況差異，行Log-rank 檢驗；采用Cox比例風(fēng)險回歸模型評估各因素對預(yù)后的影響，行單因素分析和多因素分析，計算風(fēng)險比（HR）及其95%置信區(qū)間（CI）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者的中位隨訪時間為26.42個月，靜脈曲張再出血情況比較見表2。隨訪結(jié)束時，共145 例患者死亡，卡維地絡(luò)組的全因死亡率顯著低于對照1 組（47.66%比65.63%，P=0.004）；隨訪過程中，卡維地洛組患者的1年生存率顯著高于對照1 組（78.91%比65.63%，P=0.029）。

表2 兩組患者食管胃底靜脈曲張再出血情況比較［例（%），n=128］Tab.2 Comparison of esophageal variceal rebleeding between the two groups［case（%），n=128］

Kaplan Meier 生存曲線表明，卡維地洛組的死亡風(fēng)險顯著低于對照1組（Log rankP＜0.001），詳見圖1。在單因素分析中，卡維地洛的使用、年齡與死亡率顯著相關(guān)。多因素分析結(jié)果顯示，在調(diào)整年齡、性別、腹腔積液程度、肝硬化病因、血清白蛋白、血清肌酐、總膽紅素后，卡維地洛組與對照1 組的死亡率仍有顯著差異［HR=0.49，95%CI（0.35，0.69），P=0.001］，詳見表3。

表3 卡維地洛組與對照1組患者生存風(fēng)險影響因素分析Tab.3 Influencing factors of survival risk in the carvedilol group and the control 1 group

3 討論

肝硬化的許多致命性并發(fā)癥以門靜脈高壓為發(fā)病基礎(chǔ)。當(dāng)門靜脈壓力梯度（HVPG）≥12 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）時，患者出現(xiàn)靜脈曲張破裂出血、腹腔積液的風(fēng)險明顯增加，1年病死率超過10%。若HVPG 進一步升高，出現(xiàn)反復(fù)食管胃底靜脈曲張出血或難治性腹腔積液時，無肝移植條件下，1年病死率可超過60%［6-7］。因此，靜脈曲張出血的肝硬化患者通常予NSBB 治療，以降低HVPG，從而降低靜脈曲張再出血發(fā)生率。有研究表明，NSBB 可通過降低門靜脈壓力減少腹腔積液、降低肝腎綜合征的發(fā)病風(fēng)險［8］。MOOKERJEE 等［9］研究發(fā)現(xiàn)，NSBB 還可降低腸道通透性，降低細菌移位，從而降低自發(fā)性細菌性腹膜炎發(fā)生風(fēng)險。

與傳統(tǒng)的NSBB不同，除非選擇性拮抗β1和β2受體外，卡維地洛還可作用于腎上腺素α1受體，促進一氧化氮（NO）釋放，從而實現(xiàn)溫和的擴血管效應(yīng)。因其獨特的藥理學(xué)作用，理論上卡維地洛降HVPG的效力優(yōu)于普萘洛爾或納多洛爾等傳統(tǒng)的NSBB。SINAGRA 等［10］研究證實，卡維地洛在降低HVPG和應(yīng)答率方面均優(yōu)于普萘洛爾，且不良反應(yīng)未明顯增加。進一步研究表明，部分對普萘洛爾治療無應(yīng)答的患者服用卡維地洛可產(chǎn)生應(yīng)答。

卡維地洛及其他NSBB 治療肝硬化腹腔積液的安全性一直存在爭議。SERSTé 等［11］的研究提示，NSBB對伴腹腔積液肝硬化患者的血流動力學(xué)可能產(chǎn)生不利影響，會導(dǎo)致其生存率降低。此外，NSBB 治療可能增加循環(huán)功能障礙風(fēng)險［11-12］，其機制可能與該類藥物抑制交感神經(jīng)過度激活的心臟功能、降低心輸出量，使腎臟血流灌注低于臨界值，導(dǎo)致腎灌注不足，加重器官功能的損害有關(guān)［13］。1 項納入3 項隨機對照試驗（RCT）和8 項觀察性研究的系統(tǒng)性分析結(jié)果認為，NSBB 治療不會增加肝硬化腹腔積液患者乃至難治性腹腔積液患者的死亡率［14］。近期，英國胃腸病學(xué)會聯(lián)合英國肝臟研究協(xié)會發(fā)布肝硬化腹腔積液管理指南，明確指出不應(yīng)將難治性腹腔積液列為NSBB的禁忌證［15］。

目前，RCT 采用隨機、對照、盲法的原則平衡了試驗組和對照組的混雜因素，被認為是臨床研究中的“金標準”，證據(jù)等級最高。但其基于理想條件對特定人群進行干預(yù)，所得結(jié)果并不能很好地外推到真實世界，且在失代償期肝硬化患者中采取隨機對照研究也面臨著許多困難。傾向性評分匹配法是運用傾向性評分值綜合除研究因素外的其他協(xié)變量，可最大限度地消除組間差異，減少偏倚［16］。

本研究中采用PSM 方法，減少了混雜因素對卡維地洛組和對照1組生存結(jié)局的潛在影響，結(jié)果可體現(xiàn)在真實世界中。結(jié)果表明，卡維地洛用于肝硬化腹腔積液伴食管胃底靜脈曲張出血，可顯著降低患者的1年再出血率、總再出血率及全因死亡率，降低死亡風(fēng)險。在調(diào)整年齡、性別、病因、腹腔積液嚴重程度、血清白蛋白、血清肌酐及總膽紅素后，卡維地洛的優(yōu)勢仍然明顯，可顯著降低伴食管胃底靜脈曲張出血肝硬化腹腔積液患者的死亡風(fēng)險，證明卡維地洛是肝相關(guān)死亡的獨立保護因素。該研究結(jié)果與SINHA 等［17］的研究結(jié)果基本一致。但卡維地洛的潛在作用機制尚不清楚，可能與降低HVPG 對腹腹腔積液相關(guān)并發(fā)癥、細菌移位、抗炎和抗纖維化的長期影響相關(guān)［18］。

綜上所述，卡維地洛能降低肝硬化腹腔積液伴食管胃底靜脈曲張出血患者的靜脈曲張再出血率，提高生存率，延長生存時間。