崔會鵬， 田昊宇， 關(guān) 琳， 李異玲

1.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，遼寧 沈陽 110001；2.中國醫(yī)科大學(xué)

代謝相關(guān)性脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)，曾用名非酒精性脂肪性肝病(non-alcohlic fatty liver disease，NAFLD)，在過去的幾十年里，由于肥胖、飲食不均衡、久坐、缺乏運動等不良生活方式，導(dǎo)致MAFLD的患病率逐年升高[1]，據(jù)統(tǒng)計，全球約有25%的成年人患有MAFLD[2]，已經(jīng)嚴(yán)重危害了人類健康，并造成了巨大的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。盡管該疾病可通過飲食管理和鍛煉身體達(dá)到逆轉(zhuǎn)的效果，但若不及時治療也會逐漸發(fā)展成為肝纖維化、肝硬化、肝癌甚至死亡。隨著對該疾病的進(jìn)一步認(rèn)識，NAFLD已于2020年2月經(jīng)專家組討論正式更名為MAFLD[3]。相比于NAFLD，MAFLD取消了對于酒精的限定，診斷標(biāo)準(zhǔn)也從“排除性”變成了“肯定性”[4]：在肝臟活檢或影像學(xué)檢查甚至血液生物標(biāo)志物檢查提示存在脂肪肝的情況下，滿足以下三項條件之一：超重/肥胖、2型糖尿病、代謝功能障礙即可診斷為MAFLD。同時，專家組還提議[4]，取消根據(jù)有無脂肪性肝炎來分類的法則，改為根據(jù)肝臟炎癥的活動程度和肝纖維化的嚴(yán)重程度對MAFLD進(jìn)行炎癥嚴(yán)重程度評估和危險分層管理。目前，診斷MAFLD的金標(biāo)準(zhǔn)仍為肝臟活檢[5]，但并不是所有患者均能進(jìn)行肝臟活檢，且這項檢查缺點較多。一是肝臟活檢為侵入性檢查，容易造成患者穿刺部位的出血、感染；二是穿刺采集的肝臟組織樣本體積小，樣本的可變性較高，易產(chǎn)生誤差[6]；三是該檢查可重復(fù)性低，并不適合于患者的長期隨訪監(jiān)測。因此，臨床上迫切需要針對MAFLD安全、準(zhǔn)確、方便又經(jīng)濟(jì)的無創(chuàng)診斷方法。目前MAFLD的無創(chuàng)診斷方法主要分為血清學(xué)檢查和影像學(xué)檢查兩大部分，本文針對這兩部分診斷方法的研究進(jìn)展進(jìn)行了較為系統(tǒng)的綜述。

1 血清學(xué)檢查

1.1 肝功能肝功能檢查是肝病患者最常用的檢查之一，臨床上多用AST、ALT、GGT、ALP等實驗室指標(biāo)評估肝臟受損程度，但并不是所有MAFLD患者的肝功能皆異常，還有其他疾病也可以導(dǎo)致肝功能指標(biāo)的變化，這就導(dǎo)致了肝功能檢查的非特異性。于是人們提出了由臨床和實驗室檢查指標(biāo)組成的更為完善的評分模型。目前臨床上應(yīng)用的評分模型[7]包括BARD、FIB-4、BAAT、NFS、APRI、NAS等，這些模型結(jié)合了年齡、性別、血小板計數(shù)、血脂、白細(xì)胞計數(shù)、BMI、AST/ALT、血壓等指標(biāo)。其中BARD評分模型還納入了糖尿病，BAAT評分模型納入了甘油三酯[7]，這些模型可以有效地識別晚期肝纖維化患者[3]。但最近的一項研究[8]提出，晚期纖維化評分模型在不同年齡段的患者中表現(xiàn)不同：NFS和FIB-4在≥65歲的患者中特異度較低(分別為20%、35%)，在≤35歲的患者中則準(zhǔn)確性較低(AUROC分別為0.52、0.60)，所以可能需要針對不同年齡段建立新的閾值。Okanoue等[9]發(fā)現(xiàn)，Ⅳ型膠原7S是MAFLD及相關(guān)纖維化的最佳預(yù)測因子，并提出了一種由Ⅳ型膠原7S和AST組成的新評分模型CA指數(shù)，其預(yù)測MAFLD相關(guān)纖維化的AUROC為0.842，優(yōu)于BARD、FIB-4和NFS評分模型(AUROC分別為0.668、0.831、0.754)。這標(biāo)志著CA指數(shù)可能成為篩查和診斷MAFLD及相關(guān)纖維化最簡便的工具，但還需要在大群體中進(jìn)行驗證。還有研究[10]表明，血清中葉酸的水平與肝脂肪變性的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，且這種關(guān)聯(lián)與性別、年齡、BMI等無關(guān)，所以血清葉酸水平也可以納入評分模型，膳食中補(bǔ)充葉酸可能會減輕或預(yù)防MAFLD的發(fā)生，但這一假設(shè)尚未得到相關(guān)臨床研究的證實。

1.2 生物標(biāo)志物目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種基于血液的生物標(biāo)志物可以用來鑒別MAFLD及其相關(guān)纖維化，其中細(xì)胞角蛋白18(Cytokeratin-18，CK18)在國內(nèi)比較認(rèn)可。CK18是構(gòu)成肝細(xì)胞細(xì)胞骨架系統(tǒng)中間絲蛋白的重要組成部分，在肝病患者中由于肝細(xì)胞被誘導(dǎo)凋亡，CK18被胱天蛋白酶水解釋放到血液循環(huán)中[11]。在MAFLD患者中血清CK18水平顯著升高且與脂肪變性、肝細(xì)胞氣球樣變和小葉炎癥相關(guān)。Vilar-Gomez等[11]和Kosasih等[12]均報道稱，CK18是鑒別MAFLD最優(yōu)的指標(biāo)之一，其診斷中-重度肝纖維化的閾值為194 U/L、294 U/L時，AUROC分別為0.82和0.84，且血清中CK-18的水平上調(diào)與非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)風(fēng)險的增加相關(guān)[13]。關(guān)于CK18的兩個重要片段CK18-M30和CK18-M65，M30被認(rèn)為與脂肪性肝炎的嚴(yán)重程度及肝細(xì)胞凋亡相關(guān)，M65則與肝細(xì)胞壞死有關(guān)，為肝細(xì)胞大量壞死前出現(xiàn)的凋亡產(chǎn)物[14]。羅東鳳等[15]認(rèn)為，M30和M65在診斷MAFLD方面均具有較高的臨床價值，還有學(xué)者認(rèn)為，M65的診斷價值要高于M30[16]。由于目前CK18的臨床樣本量較小，這些結(jié)論和CK18的診斷意義均還需要更多的臨床研究。

1.3 炎癥標(biāo)志物在營養(yǎng)過剩的情況下，淋巴細(xì)胞會滲入脂肪組織和肝臟，其中Th1細(xì)胞分泌一種叫白介素-32(interleukin-32，IL-32)的新型細(xì)胞因子[17]，Baselli等[18]發(fā)現(xiàn)，在MAFLD患者中肝臟IL-32過度表達(dá)，這一細(xì)胞因子與MAFLD及其嚴(yán)重程度獨立相關(guān)。Dali-Youcef等[17]還發(fā)現(xiàn)，IL-32與NAS評分顯著相關(guān)，由此推測IL-32可能成為檢測MAFLD的新型循環(huán)標(biāo)志物及治療靶點。此外，促炎癥趨化因子CXCL9和CXCL10在MAFLD的患者中同樣呈高表達(dá)[17]，其意義有待進(jìn)一步研究。

2 影像學(xué)檢查

2.1 超聲因為超聲檢查無輻射、可重復(fù)性高、設(shè)備可移動、方便廉價等優(yōu)點，常常在臨床上作為MAFLD篩查的首選檢查。超聲圖像的亮度取決于超聲波的反向散射和衰減。與正常肝臟組織相比，脂肪組織散射并衰減聲波，因此，隨著肝臟脂肪含量的增加，超聲波變得衰減，超聲圖像也就更亮。操作者通過肝腎回聲對比、肝實質(zhì)、肝內(nèi)血管和膈肌的回聲評估肝臟脂肪變性程度[19]。以肝活檢為標(biāo)準(zhǔn)，對于中-重度脂肪肝的診斷，超聲具有較高的靈敏度和特異度，分別為80%～89%和87%～90%[20]，然而當(dāng)肝臟脂肪浸潤<30%時，超聲診斷的靈敏度降低[21]。另外，操作者的主觀判斷、能力、經(jīng)驗和腸道內(nèi)氣體的干擾均會對結(jié)果產(chǎn)生影響。最重要的是超聲并不能準(zhǔn)確定量肝臟脂肪。

2.2 瞬時彈性成像技術(shù)(transient elastography，TE)TE包含F(xiàn)ibroscan和Fibrotouch兩種設(shè)備，是以超聲技術(shù)為基礎(chǔ)，通過受控/脂肪衰減參數(shù)(CAP或FAP)來評估肝臟脂肪變性程度。此外，TE還可以通過測量低振幅剪切波的速度，從而計算肝臟硬度值(LSM)來評估肝纖維化程度。由于無創(chuàng)、迅速、便于監(jiān)測回訪等優(yōu)點，TE近年來在臨床廣泛應(yīng)用。一項包含1 297例受試者，9項研究的薈萃分析[22]表示，用Fibroscan測量的CAP診斷輕、中、重度脂肪變性的靈敏度分別為87%、85%、76%。Tovo等[23]提出，在診斷晚期肝纖維化方面，F(xiàn)ibroscan明顯優(yōu)于FIB-4、APRI、NAS評分模型(AUROC為0.87)。文獻(xiàn)報道稱，F(xiàn)ibrotouch在診斷MAFLD方面與超聲和肝臟組織活檢均具有較高的一致性，與CT符合率則不高[24-25]。關(guān)于這兩者的對比，在檢測LSM上，F(xiàn)ibrotouch與Fibroscan檢測的價值相近(r=0.91)[26]。代煉等[27]提出,Fibroscan可以分辨肝細(xì)胞脂肪變的輕重，F(xiàn)ibrotuch則不能。曾靜等[28]卻認(rèn)為，F(xiàn)ibroscan與Fibrotouch在脂肪定量方面也顯著相關(guān)(r=0.620，P<0.01)，且綜合時間、次數(shù)以及成功率來看，F(xiàn)ibrotouch在檢測效能方面似乎優(yōu)于Fibroscan。這兩個結(jié)論均有待進(jìn)一步確認(rèn)。另外，TE并不適用于過于肥胖、腹水、孕婦、肋間隙過窄及植入起搏器的患者。

2.3 聲輻射力脈沖成像技術(shù)(acoustic radiation force impulse，ARFI)ARFI是基于超聲的一種新型非侵入性技術(shù)，在診斷肝纖維化方面具有良好的前景。通過向組織發(fā)射短持續(xù)時間、高強(qiáng)度的聲脈沖對組織彈性進(jìn)行定性、定量分析，其應(yīng)用剪切波速度(SWV)與LSM成正比[29]。對于不能接受肝臟活檢的兒童患者，ARFI是一個不錯的選擇，其診斷準(zhǔn)確率要高于實驗室檢查[29]。相比于TE而言，ARFI有兩大優(yōu)勢：一是ARFI在普通的超聲機(jī)器上也能進(jìn)行檢查，只需要安裝ARFI成像技術(shù)軟件即可；二是肥胖并不能影響ARFI對MAFLD的診斷。但對于各級肝纖維化的診斷，TE的準(zhǔn)確性均高于ARFI[30]。目前ARFI在MAFLD的診斷方面還處于初步研究階段，還需要更大的樣本量檢測和更多的臨床對照研究。

2.4 計算機(jī)斷層掃描(computed tomography, CT)正常肝臟的CT值約60 HU[31]，較高于脾臟，當(dāng)肝臟脂肪浸潤時，CT值就會降低，臨床上常用肝/脾CT值比值(liver spleen ratio，LSR)來判斷是否患有脂肪肝。其診斷標(biāo)準(zhǔn)為[32]：當(dāng)0.7

2.5 磁共振

2.5.1 磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)：MRS分析是一種新型技術(shù)，包括氫譜和磷譜，在MAFLD方面多用氫質(zhì)子磁共振波譜(1H-MRS)[34]。1H-MRS通過計算脂峰與水峰峰下面積之比來計算出肝細(xì)胞脂質(zhì)相對含量[35]，被認(rèn)為是非侵入性方法定量肝臟脂肪的“金標(biāo)準(zhǔn)”[36]。與超聲和CT不同的是，1H-MRS在診斷輕度脂肪變性上也很優(yōu)異，靈敏度為80.0%～91.0%，且重復(fù)測量誤差小[37]。在MAFLD的分級上，1H-MRS與肝臟活檢得出的結(jié)果有顯著相關(guān)性[38]。但目前MRS并未在臨床上廣泛應(yīng)用，因為它需要復(fù)雜的后期處理方法和專業(yè)知識，對設(shè)備的要求也較高，容易受到磁場強(qiáng)度的影響。并且與肝臟活檢相同，MRS也存在樣本量小造成的誤差問題。

2.5.2 磁共振彈性成像(magnetic resonance elastogaphy，MRE)：MRE是基于磁共振技術(shù)，利用剪切波來測定LSM，與TE的原理類似。但在各個級別肝纖維化的測定上，多篇文獻(xiàn)報道稱MRE均比TE更為準(zhǔn)確(AUROC分別為0.82和0.67)[39-41]，且與TE不同，MRE并不需要考慮患者肋間隙狹窄的問題，在嚴(yán)重肥胖的患者中失敗風(fēng)險也較低[42]。與ARFI相比，在肥胖的MAFLD患者中，MRE診斷肝纖維化的準(zhǔn)確性要高于ARFI[43]。與MRS相比，MRE在普通的MR設(shè)備中即可完成，只需要加入一套能夠?qū)z查部位施加剪切波的裝置，對設(shè)備要求不高，并且不需要復(fù)雜的后期處理。但昂貴的價格是MRE在臨床使用受限的原因之一，患有幽閉恐懼癥和體內(nèi)植入金屬的患者也無法進(jìn)行MRE檢查。

2.5.3 質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)：磁共振成像—質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)(magnetic resonance imaging-proton density fat fraction，MRI-PDFF)是一種新型安全無創(chuàng)的成像方法[5]，其原理是通過計算來自可移動的甘油三酯的質(zhì)子密度與可移動的甘油三酯和水的質(zhì)子總密度之比[44]，對整個肝臟進(jìn)行脂肪測繪。經(jīng)橫斷面和縱向研究中證明[45]，MRI-PDFF確定的肝脂肪變性分級與經(jīng)肝活檢確定的是一樣的，并且MRI-PDFF對肝臟脂肪含量的微小變化(<5%)也很敏感[46]。Patel等[47]通過一項包含50例經(jīng)肝臟活檢證實的MAFLD患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，MRI-PDFF相對減少29%與MAFLD患者的組織學(xué)應(yīng)答(NAS評分下降≥2分)相關(guān)，隨后的研究也證明了這一點[48-49]，所以MRI-PDFF還可用于評估MAFLD患者的治療效果。此外，MRI-PDFF對MAFLD患者肝纖維化和脂肪變性的診斷準(zhǔn)確性還被證實優(yōu)于TE[50]。與MRS相比，其可以對整個肝臟進(jìn)行脂肪測繪的特點也避免了樣本量小造成的誤差。

但在Wildman-Tobriner等[51]的一項包含370例患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，MRI-PDFF在鑒別NAS>4分或晚期肝纖維化患者的效果并不十分理想。另一方面，與MRE相同，仍有部分患者不能進(jìn)行這項檢查，例如幽閉恐怖癥患者、過于肥胖的患者、裝有某些金屬植入物的患者、孕婦等，且由于MRI-PDFF費用昂貴，目前在臨床大面積應(yīng)用仍有限制。

3 總結(jié)

綜上所述，目前MAFLD的患病率逐年升高，若不加以控制可發(fā)展為肝硬化、肝癌、終末期肝病甚至危及生命，因此，早期診斷并及時干預(yù)治療變得十分重要。目前肝臟組織活檢仍為診斷MAFLD的金標(biāo)準(zhǔn)，無創(chuàng)診斷中尚無一種方法可以完全替代肝臟活檢，但影像學(xué)檢查和血清學(xué)檢查相結(jié)合也能取得良好的效果。在上述幾種無創(chuàng)診斷中，我們更傾向于TE，一方面其方便快捷的優(yōu)點大大提高了檢查效率，另一方面，其檢查結(jié)果為具體數(shù)值更有利于分期及患者后續(xù)的隨訪。希望未來可以實現(xiàn)技術(shù)突破，讓目前不適合TE檢查的患者也能進(jìn)行這項檢查，當(dāng)然，也期待未來可以有更加一種安全、方便、經(jīng)濟(jì)、可重復(fù)性高的無創(chuàng)診斷方法。