張潤豐，馬 也，孫穎昊，徐天銘，周智恩，李 驥，李景南

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)院 1.消化內(nèi)科；2.泌尿外科，北京 100730

克羅恩病(Crohn’s disease，CD)屬于炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)，是一種慢性、復發(fā)性腸道疾病，以累及消化道全段、以遠端回腸為重的表現(xiàn)為特征。該病在我國尚屬少見病，發(fā)病率為(1.2～3.0)/10萬[1-2]。CD存在透壁性炎癥的特征，腸道潰瘍穿透漿膜后可形成腸瘺，根據(jù)部位可分為腸外瘺和腸內(nèi)瘺，后者又包括腸腸瘺、腸膀胱瘺、腸陰道瘺等。其中，腸膀胱瘺可發(fā)生在1.6%～7.7%的CD患者中[3-5]，其典型表現(xiàn)為氣尿、糞尿、反復或持續(xù)的膀胱刺激癥狀、遺尿等，治療包括一般對癥治療、針對CD原發(fā)病的治療以及外科手術治療，其中以外科手術治療最為重要。隨著生物制劑在CD患者中的廣泛應用，CD患者的外科手術率下降。在瘺管型CD患者中以英夫利西單抗(Infliximab,IFX)的療效最明確。目前關于CD并發(fā)腸膀胱瘺的長期預后及其對IFX的療效研究極少。因此，本研究基于北京協(xié)和醫(yī)院的CD研究隊列，旨在描述CD并發(fā)腸膀胱瘺患者的臨床特點及長期預后，并探討IFX對其長期預后的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象本研究為病例系列分析。首先通過北京協(xié)和醫(yī)院住院患者登記系統(tǒng)及炎癥性腸病臨床隊列數(shù)據(jù)庫，調(diào)取2002年1月至2021年1月收治的CD并發(fā)腸瘺患者140例。經(jīng)病歷回顧，高年資消化內(nèi)科醫(yī)師復核，確定納入并發(fā)腸膀胱瘺的CD患者15例。本研究通過北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會批準(倫理審查編號：S-K1786)。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集：采集患者的人口學特點，蒙特利爾分型，病程，首次確診腸膀胱瘺時的癥狀，CD活動指數(shù)(Crohn’s disease activity index,CDAI)，血清炎癥指標，腹部影像學包括CT小腸重建、經(jīng)腹腸道超聲特點，結(jié)腸鏡或小腸鏡下改變，治療用藥及手術情況。

1.2.2 隨訪：于2021年5月至2021年6月通過門診訪談或電話隨訪，并結(jié)合我院醫(yī)院信息系統(tǒng)中患者的臨床記錄資料，完成對上述15例患者的隨訪。其中，定義患者死亡、診斷腸膀胱瘺后接受腸道手術為隨訪終點，電話隨訪期間2次無法成功隨訪，定義為失訪。

1.3 研究分組為比較IFX對CD并發(fā)腸膀胱瘺患者的療效，將15例患者分為使用IFX組(6例)和未使用IFX組(9例)。

治療效果評價標準定義如下[6]：完全緩解定義為通過放射學檢查評估可見所有瘺管閉合，或避免手術且癥狀緩解。部分緩解定義為瘺管縮小，或瘺的數(shù)量至少減少50%，或癥狀顯著減輕但最后仍需手術治療。無緩解定義為不滿足上述完全緩解和部分緩解定義的情況。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床及影像學特征15例CD合并腸膀胱瘺的患者均為男性。CD診斷時的年齡為(31±11)歲。腸膀胱瘺確診年齡為(34±13)歲。CD診斷與腸膀胱瘺診斷之間的時間間隔為2.7(0.2，4.9)年。患者確診腸膀胱瘺時的CDAI評分為90(58，153)分，其中10例處于緩解期，2例處于輕度活動期，1例處于中度活動期，2例數(shù)據(jù)缺失。腸膀胱瘺的相關臨床表現(xiàn)為氣尿、糞尿(86.7%)，其次是膀胱刺激癥狀(60.0%)、腹痛(40.0%)、發(fā)熱(33.3%)及泌尿系感染(33.3%)。

患者確診腸膀胱瘺的檢查手段主要為腹盆增強CT(53.3%)，其次是經(jīng)腹部腸道超聲，有3例患者在初次診斷時進行了膀胱鏡檢查(2例患者依據(jù)臨床癥狀確診，1例患者依據(jù)結(jié)腸鏡表現(xiàn)確診)，1例患者在行腹部手術時確診腸膀胱瘺。在CT下典型的腸膀胱瘺表現(xiàn)包括腸管與膀胱壁分界不清(6例)，腸壁及相鄰膀胱壁增厚(6例)，膀胱內(nèi)積氣(5例)。超聲下的典型表現(xiàn)包括腸道旁見低回聲(7例)，腸內(nèi)容物與膀胱內(nèi)容物流動相通(1例)。腸膀胱瘺在膀胱鏡下可見明確瘺口(2例)。有1例患者經(jīng)結(jié)腸鏡下向瘺管中注入美蘭，發(fā)現(xiàn)排尿呈藍色，確診腸膀胱瘺。

腸膀胱瘺部位以回腸最多見(66.7%)，其次是乙狀結(jié)腸(26.7%)和空腸(6.7%)。11例(73.3%)患者至少并發(fā)一種其他類型的腸瘺，15例患者中有60.0%合并腸腸瘺，另有患者合并腸腹壁瘺及腸腹腔瘺(見表1)。

表1 15例CD并發(fā)腸膀胱瘺患者的基本資料

2.2 患者治療及隨訪情況患者隨訪時間為60(20，93)個月。15例患者均接受了藥物治療。其中最常用的藥物是美沙拉嗪(12例，80.0%)，其余藥物包括糖皮質(zhì)激素(7例，46.7%)，硫唑嘌呤(6例，40.0%)，IFX(6例，40.0%)。有12例患者使用了至少2種藥物。

在隨訪期間，有7例(46.7%)患者行腹部手術治療，其中1例患者手術后死亡。手術方式包括回盲部或回結(jié)腸切除術(3例)、次全結(jié)腸切除術(2例)、回腸切除(1例)、全結(jié)腸切除+末端回腸造口(1例)。在接受手術的7例患者中，有3例(42.9%)患者行瘺修補術。

在另外8例未行手術的患者中，2例(13.3%)患者通過藥物治療達到完全緩解標準，避免手術。3例患者仍接受內(nèi)科治療中，處于部分緩解。2例患者拒絕行手術治療，目前未接受內(nèi)科治療，1例處于部分緩解狀態(tài)，1例處于未緩解狀態(tài)。1例死亡。

在接受IFX治療的6例患者中，1例達到完全緩解，另有4例(66.7%)僅部分緩解，在手術后獲得持續(xù)緩解，1例患者前期IFX有效，癥狀部分緩解，暫未手術。

2.3 IFX是否影響患者預后以隨訪中患者接受腹部手術或死亡為研究終點，繪制Kaplan-Meier生存曲線并運用Log-Rank進行單因素分析，發(fā)現(xiàn)是否使用IFX并不影響患者的無手術生存率(見圖1)。

圖1 CD合并腸膀胱瘺患者是否使用IFX的無手術生存曲線

3 討論

CD并發(fā)腸膀胱瘺非常罕見，診治困難，既往報道內(nèi)科治療效果欠佳，手術治療是最主要的治療手段[7]?；趩沃行牡幕仡櫺躁犃?，本研究發(fā)現(xiàn)CD并發(fā)腸膀胱瘺均為男性，常同時合并其他部位的腸瘺。其診斷主要依靠腹部影像學，內(nèi)科保守治療往往效果欠佳，隨訪期間近半數(shù)患者最終需接受腹部手術治療。IFX有助于改善部分患者的臨床癥狀，但未發(fā)現(xiàn)其有助于顯著改善患者的無手術生存率。

本組患者均為男性，男性腸膀胱瘺患病率高于女性與既往研究相符[4-5]。解剖學上，女性的子宮形成了屏障保護膀胱，使女性CD患者不易受累。本研究表明腸膀胱瘺更常發(fā)生于回腸，源于乙狀結(jié)腸和空腸的腸膀胱瘺較少見，亦與既往研究相符[4]。

腸膀胱瘺的診斷領域尚無達成共識的金標準診斷方法，通常根據(jù)臨床癥狀進行擬診，結(jié)合腹部影像學協(xié)助確診[8]。最具有診斷意義的典型癥狀包括氣尿、糞尿。歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織(European Crohn’s and Colitis Organisation,ECCO)指南推薦腸道超聲、腹盆CT/MRI用于穿透性病變(膿腫、瘺管等)的評估。臨床實踐中，如果懷疑腹腔內(nèi)膿腫或深部瘺管，由于腹盆增強CT聯(lián)合小腸重建普及率高，操作簡便，準確性高，實用性強，常為診斷腸膀胱瘺首選檢查方法[9]。腹盆MRI檢查被證明在腸膀胱瘺患者中可以達到與CT相當?shù)臏蚀_性，且可以避免患者暴露于輻射[10]。腸道超聲檢查可實時動態(tài)觀察，對于存在較大腸膀胱瘺的患者，可見腸內(nèi)容物進入膀胱。本組中53.3%患者通過CT掃描確診，46.7%患者接受腸道超聲檢查。內(nèi)鏡下瘺口觀察聯(lián)合美蘭注射也有助于腸膀胱瘺的確診。有創(chuàng)的膀胱鏡檢查也是確診腸膀胱瘺的重要手段，但往往因有創(chuàng)操作，且針對瘺口膀胱鏡下治療手段少，故并不用作常規(guī)檢查項目。本研究中僅有3例(20.0%)患者通過膀胱鏡檢查確診腸膀胱瘺。

治療方面，尚缺少大隊列的關于CD并發(fā)腸膀胱瘺的高質(zhì)量的臨床研究，治療手段包括腸內(nèi)營養(yǎng)、抗生素、免疫抑制、生物制劑等內(nèi)科治療，以及重要的腹部手術治療。既往研究顯示，超過半數(shù)CD并發(fā)腸膀胱瘺患者接受了手術[3-4]。本組患者在長期隨訪中有7例(46.7%)接受了手術，另有3例患者未達到完全緩解，具有手術指征，但拒絕手術。

以IFX為代表的抗腫瘤壞死因子α(TNF-α)單抗已被廣泛應用于IBD的治療[11]。其主要作用機制為：通過抗原抗體識別與TNF-α結(jié)合，從而阻止TNF-α 發(fā)揮生物學活性，達到調(diào)節(jié)機體免疫功能的作用[12-13]。一項納入了306例瘺管型CD患者的多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗ACCENT Ⅱ顯示，英夫利西單抗對瘺管型CD有效[14]。然而，該研究僅納入了患有腸皮瘺和直腸陰道瘺的患者，腸膀胱瘺的患者被排除。一項納入了6例CD腸外瘺患者和4例CD腸內(nèi)瘺患者的小樣本回顧性研究顯示，相比腸內(nèi)瘺患者，腸外瘺患者對于藥物治療更加敏感[15]。一項納入了14例CD并發(fā)腸膀胱瘺患者使用IFX治療的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，其完全緩解、部分緩解及無效的比例分別為57.1%、35.7%和7.1%[6]。另一項多中心回顧性研究納入56例CD并發(fā)腸膀胱瘺患者，Cox回歸分析結(jié)果顯示，只有使用抗TNF-α單抗可以提高緩解率，避免手術[3]。其余關于IFX治療腸膀胱瘺的結(jié)局均來自于病例報道及小樣本回顧性研究，且缺乏一致意見。本研究中有40%患者使用IFX，以無手術生存為研究終點，未發(fā)現(xiàn)IFX治療顯著改善CD并發(fā)腸膀胱瘺的無手術生存率。鑒于本研究入組患者樣本量較小，且為單中心回顧性研究，必然存在明顯的選擇偏倚，可能會對研究結(jié)果造成誤差。由此，在此類罕見疾病的診治中，亟需基于多中心的前瞻性大樣本研究來明確生物制劑對CD患者并發(fā)腸膀胱瘺的療效。

綜上，CD并發(fā)腸膀胱瘺相對罕見，診斷有賴于綜合臨床及腹部影像學等檢查手段，其長期預后欠佳，手術治療仍是最重要的手段之一，生物制劑(如IFX)治療該疾病的確切療效仍有待進一步研究。