近年來(lái)我國(guó)潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)的發(fā)病率呈迅猛上升的趨勢(shì)。隨著病程的延長(zhǎng)，UC發(fā)生癌變的風(fēng)險(xiǎn)逐年增加，減少癌變并發(fā)癥的發(fā)生對(duì)患者預(yù)后、減輕國(guó)家負(fù)擔(dān)具有重要意義?；瘜W(xué)預(yù)防是指使用特定的藥物或營(yíng)養(yǎng)劑來(lái)預(yù)防、抑制或逆轉(zhuǎn)癌變過(guò)程。5-氨基水楊酸(5-aminosalicylic acid,5-ASA)在體內(nèi)外研究

中證明對(duì)大腸黏膜異型增生和癌變具有保護(hù)作用，多項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示,5-ASA對(duì)炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)相關(guān)結(jié)直腸癌具有化學(xué)預(yù)防作用

，但基于人群的研究暫無(wú)相關(guān)保護(hù)作用的發(fā)現(xiàn)

。本文將對(duì)IBD相關(guān)結(jié)直腸癌的預(yù)防方法作一介紹，并重點(diǎn)闡述5-ASA在IBD相關(guān)結(jié)直腸癌中的化學(xué)預(yù)防作用及機(jī)制。

2.泰國(guó)留學(xué)生選擇請(qǐng)求言語(yǔ)行為策略時(shí)受社會(huì)距離、社會(huì)地位、開展難度的影響，分析三種要素的影響得出以下結(jié)論：

精神分裂癥主要指?jìng)€(gè)性、情感以及思維等方面出現(xiàn)異常，臨床主要表現(xiàn)為精神活動(dòng)與周圍環(huán)境協(xié)調(diào)性差，其中青壯年是高發(fā)人群[5]，極大影響了患者的身體健康以及生活質(zhì)量，同時(shí)也給社會(huì)帶來(lái)較大的負(fù)擔(dān)。首發(fā)精神分裂癥往往起病緩慢，發(fā)病早期較難引起患者及其家屬的重視，若治療、護(hù)理不及時(shí)，則會(huì)造成病情不可逆性惡化[6]。

1 IBD相關(guān)結(jié)直腸癌

UC是IBD的亞型之一，本質(zhì)是一種腸道非特異性炎癥。自1925年Burril Crohn首次報(bào)道IBD導(dǎo)致結(jié)直腸癌以來(lái)，IBD相關(guān)結(jié)直腸癌已經(jīng)成為UC最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，占死亡的10%～15%

。UC患者中廣泛病變、長(zhǎng)病程、年輕起病、結(jié)直腸癌陽(yáng)性家族史、合并原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)是IBD相關(guān)結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)因素

，此類患者應(yīng)加強(qiáng)結(jié)直腸癌的監(jiān)測(cè)和預(yù)防。

2 IBD相關(guān)結(jié)直腸癌的預(yù)防方法

IBD相關(guān)結(jié)直腸癌的預(yù)防手段主要包括內(nèi)鏡定期監(jiān)測(cè)異型增生和癌變、內(nèi)鏡下手術(shù)和外科手術(shù)切除腸段、通過(guò)分子生物標(biāo)志物監(jiān)測(cè)以及化學(xué)藥物預(yù)防。近30年來(lái)，歐洲國(guó)家IBD相關(guān)結(jié)直腸癌的發(fā)生率似有下降，尤其是在UC患者中，這可能得益于監(jiān)測(cè)技術(shù)的改進(jìn)、手術(shù)切除率的提高以及化學(xué)預(yù)防藥物的使用

。因此，識(shí)別高危患者并進(jìn)行適當(dāng)?shù)念A(yù)防，對(duì)降低患者IBD相關(guān)結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)非常重要。

Bus等

研究表明，5-ASA能選擇性誘導(dǎo)結(jié)直腸癌患者的腫瘤細(xì)胞凋亡，推測(cè)其可能有助于大腸癌的化學(xué)預(yù)防。Moody等

在一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)10年包括175例UC患者的隊(duì)列研究中證明，停止或未能堅(jiān)持柳氮磺胺吡啶治療的患者(31%)結(jié)直腸癌發(fā)病率顯著升高(

<0.001)，而繼續(xù)長(zhǎng)期治療者癌變率僅為3%，顯示了氨基水楊酸鹽潛存的化學(xué)預(yù)防作用。Tang等

的研究表明，大于常規(guī)劑量的5-ASA治療對(duì)于降低IBD相關(guān)結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)可能具有特別重要的意義。然而，Mak等

首次在亞洲地區(qū)范圍內(nèi)研究化學(xué)預(yù)防藥物在IBD患者中的作用，這項(xiàng)基于中國(guó)2 103例IBD患者的隊(duì)列研究中，長(zhǎng)達(dá)15年的隨訪顯示，香港IBD患者5年、10年和15年的腫瘤累積發(fā)病率分別為1%(0.6%～1.5%)、2.8%(2.0%～3.9%)和4.8%(3.4%～6.5%)，使用5-ASA與降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)無(wú)相關(guān)性(a

=1.22，95%

：0

60～2

48，

=0.593)。

逆變器轉(zhuǎn)化效率通常會(huì)受以下兩種因素影響：①把直流電流快速轉(zhuǎn)換成交流正弦波，在一定程度上會(huì)給功率半導(dǎo)體整體發(fā)熱產(chǎn)生很大損失。②逆變器MPPT中的控制算法會(huì)嚴(yán)重影響整個(gè)轉(zhuǎn)換效率[3]。光伏電池陣列中的輸出電流與電壓會(huì)隨日照的溫度變化發(fā)生巨大變化，且隨用電設(shè)備負(fù)載率的變化發(fā)生較大波動(dòng)。逆變器的MPPT算法在一定程度上可以對(duì)電流與電壓進(jìn)行有效控制，使光伏系統(tǒng)能夠快速達(dá)到最大輸出功率，并且能夠在短時(shí)間內(nèi)跟蹤到最大電力點(diǎn)，轉(zhuǎn)化效率也將得到進(jìn)一步提高。當(dāng)負(fù)載率在63%左右時(shí)，在此條件下的逆變器電氣效轉(zhuǎn)換效率呈現(xiàn)的是一種最高狀態(tài)。

與散發(fā)性結(jié)直腸癌的“基因突變—腺瘤—癌變”發(fā)病機(jī)制不同，IBD相關(guān)結(jié)直腸癌是遵循“炎癥—不典型增生—癌變”的炎癌序列，長(zhǎng)期持續(xù)的炎癥反應(yīng)貫穿IBD相關(guān)結(jié)直腸癌起病到進(jìn)展的始終，是IBD相關(guān)結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的核心過(guò)程。5-ASA安全性高、不良反應(yīng)小，是IBD首選藥物治療?，F(xiàn)有研究表明

，5-ASA可減少IBD相關(guān)結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展，其抗炎特性可能是化學(xué)預(yù)防的關(guān)鍵因素。此外，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)5-ASA具有獨(dú)立于抗炎作用以外的抗腫瘤特性，有望成為IBD相關(guān)結(jié)直腸癌的化學(xué)預(yù)防藥物，但其分子機(jī)制尚不明確。

3 5-ASA的化學(xué)預(yù)防作用

自1994年P(guān)inczowski等首次提出

，對(duì)IBD相關(guān)結(jié)直腸癌化學(xué)預(yù)防的藥物研究不斷開展，包括非甾體類抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)、5-ASA、他汀類藥物、免疫調(diào)節(jié)劑、葉酸、維生素D、鈣劑、熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)、益生菌、中草藥等。然而這些試驗(yàn)鑒于倫理方面的障礙依賴于觀察性研究證據(jù)，目前仍缺乏高質(zhì)量的大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)去驗(yàn)證。

UC癌變的一些分子改變(如染色體和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、非整倍體和p53突變等)在腸黏膜上皮組織發(fā)生異型增生前可檢測(cè)到，為分子檢測(cè)提供了生物基礎(chǔ)。先進(jìn)的分子檢測(cè)技術(shù)使得通過(guò)檢測(cè)不同生物樣本(如最常用的結(jié)直腸活檢樣本以及血液、糞便和尿液樣本)中的關(guān)鍵生物標(biāo)志物來(lái)監(jiān)測(cè)UC的癌變成為可能。相比內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)，分子監(jiān)測(cè)具有更高依從性和客觀性，可作為篩查UC中不典型增生/癌變的補(bǔ)充工具，但目前尚處于研究階段，其有效性、靈敏度和特異度仍需進(jìn)一步開發(fā)和驗(yàn)證。

2015年

和2017年

的兩篇Meta分析結(jié)果顯示，5-ASA的使用降低了UC相關(guān)結(jié)直腸癌患者的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是服用高于一般日常劑量(5-ASA≥1.2 g/d)的病例(

=0

58，95

：0.45～0.75)。雖然3項(xiàng)基于人群的研究顯示5-ASA對(duì)IBD患者有積極作用，其發(fā)生結(jié)直腸癌的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為0.08～0.60，但另外7項(xiàng)基于人群的研究顯示無(wú)顯著的保護(hù)作用

。表1列出了2015年以來(lái)發(fā)表的評(píng)價(jià)5-ASA在結(jié)直腸癌/上皮內(nèi)瘤變中作用的相關(guān)Meta分析。

腸道微生物群具有調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞、CD4

Treg細(xì)胞的功能，以及調(diào)節(jié)多種白細(xì)胞介素的產(chǎn)生。越來(lái)越多的證據(jù)支持腸道微生物群和先天免疫反應(yīng)在引發(fā)和維持結(jié)腸黏膜炎癥以及最終促進(jìn)結(jié)腸癌方面的作用，IBD患者腸道菌群失衡已成為IBD相關(guān)結(jié)直腸癌發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)關(guān)鍵因素

。與健康人相比，IBD患者具有促炎作用的侵襲性大腸桿菌黏附增加，具有抗炎作用的細(xì)菌減少

。大腸桿菌素可以誘導(dǎo)散發(fā)性結(jié)直腸癌

和小鼠中炎癥相關(guān)結(jié)直腸癌。體外研究

首次發(fā)現(xiàn)5-ASA治療可降低pks基因的表達(dá)，并以劑量依賴性的方式抑制大腸桿菌的生長(zhǎng)，并下調(diào)與IBD相關(guān)的細(xì)菌毒力基因，抑制pks(+)的結(jié)直腸癌相關(guān)大腸桿菌在結(jié)腸上皮細(xì)胞(Caco-2)中引起的DNA損傷。在Cevallos等研究中，5-ASA可通過(guò)激活腸上皮中的PPAR-γ信號(hào)來(lái)改善結(jié)腸炎并抑制大腸桿菌在腸道中的擴(kuò)張，從而抑制腸道微生物群的失衡

。Yoo等最新研究發(fā)現(xiàn)，5-ASA可靶向過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR-γ)，特異性激活腸上皮細(xì)胞中的線粒體，恢復(fù)上皮細(xì)胞缺氧狀態(tài)，降低循環(huán)中由于腸道菌群失調(diào)而增加的TMAO水平

。這些結(jié)果表明，5-ASA可以消除IBD和結(jié)直腸癌患者大腸桿菌的促炎和致癌作用。腸道微生物群的改變與IBD的慢性炎癥有關(guān)

，長(zhǎng)期持續(xù)的炎癥引起的細(xì)胞因子和活性氧生成增加通過(guò)助長(zhǎng)某些細(xì)菌的生長(zhǎng)或殺死其他細(xì)菌，來(lái)改變并形成相應(yīng)的腸道微生物群。Dai等研究發(fā)現(xiàn)，與正常人群相比，IBD患者腸道的微生物種屬及代謝產(chǎn)物均發(fā)生顯著變化，而5-ASA治療可部分恢復(fù)其改變，表明5-ASA可能通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物群與相關(guān)代謝產(chǎn)物在不同途徑中發(fā)揮有益作用

。

鐵死亡是一種鐵依賴性氧化性細(xì)胞死亡形式，也是一種受調(diào)節(jié)的壞死過(guò)程和對(duì)腫瘤抑制的反應(yīng)。有研究表明，UC患者腸黏膜中鐵死亡加重腸道炎癥反應(yīng)

。柳氮磺砒啶是細(xì)胞鐵死亡的誘導(dǎo)劑

，而5-ASA作為柳氮磺砒啶的活性水解產(chǎn)物，其抗腫瘤特性是否與鐵死亡相關(guān)值得我們深入挖掘。

5-ASA較其他IBD治療藥物療效明確，耐受性高，毒副作用小，且研究

表明長(zhǎng)期維持治療可降低IBD相關(guān)結(jié)直腸癌的發(fā)病率，近30年來(lái)一直被公認(rèn)為是輕-中度UC誘導(dǎo)緩解和維持緩解的一線藥物。IBD相關(guān)結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前被認(rèn)為慢性炎癥所致黏膜分子改變是其發(fā)生發(fā)展的核心過(guò)程。鑒于癌癥流行病學(xué)的方法學(xué)問(wèn)題，進(jìn)一步分析受5-ASA影響的細(xì)胞途徑中的特定靶點(diǎn)，可能有助于了解藥物的作用及建立新的衍生物，在IBD相關(guān)結(jié)直腸癌的化學(xué)預(yù)防方面具有更高的療效。

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