丁航，劉源，張連峰，周琳

IgG4相關(guān)性疾?。↖gG4-related disease，IgG4-RD）是一種由免疫介導(dǎo)的慢性纖維炎性疾病，可累及胰腺、膽管、唾液腺、淚腺等全身多個器官，臨床特征為受累器官或組織彌漫性或局灶性腫大及硬化，導(dǎo)致器官阻塞或壓迫癥狀，甚至器官功能障礙及衰竭，多伴有血清IgG4顯著增高，病理特征為受累組織中大量淋巴細(xì)胞尤其是IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤，大多數(shù)患者在激素治療后可獲得明顯緩解［1］。IgG4-RD由于臨床表現(xiàn)缺乏特異性，且發(fā)病率低，臨床較為少見，易被誤診為腫瘤或感染性等疾病。因為受累器官不同，IgG4-RD臨床表現(xiàn)多樣，其流行病學(xué)、血清學(xué)、激素治療效果及預(yù)后也存在差異，了解不同疾病表型的臨床特點對該病的診療具有重要意義。研究回顧性分析本院收治的106例IgG4-RD患者的資料，總結(jié)歸納IgG4-RD的臨特點、治療效果及預(yù)后情況，旨在為該疾病的臨床診療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2015年1月至2019年9月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的106例IgG4-RD患者為研究對象，患者病歷資料于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院病案科數(shù)據(jù)庫中獲取。IgG4-RD的診斷采用2011年日本研究小組提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］：（1）單一或多個器官出現(xiàn)彌漫性或特征性結(jié)節(jié)、腫塊、腫大等表現(xiàn)；（2）血清IgG4水平≥1.35 g/L；（3）組織病理學(xué)：①顯著的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤及纖維化改變；②IgG4+漿細(xì)胞浸潤：IgG4+/IgG+細(xì)胞＞40%，且IgG4+漿細(xì)胞＞10 個/HPF。滿足（1）、（2）、（3）即可確診為IgG4-RD，滿足（1）和（3）擬診（probable）為IgG4-RD，滿足（1）和（2）疑診（possible）為IgG4-RD，并排除Castleman病、原發(fā)性硬化性膽管炎、Wegener肉芽腫、結(jié)節(jié)病、惡性腫瘤等相似疾病。

1.2 研究方法 詳細(xì)采集病史，一般資料包括年齡、性別、過敏史，實驗室檢查包括血常規(guī)、肝腎功能、免疫球蛋白IgG及其亞類、紅細(xì)胞沉降率、補體、自身抗體等。使用IgG4-RD反應(yīng)指數(shù)（responder index，RI）對特定器官的疾病活動度進(jìn)行評估［3］。影像學(xué)檢查包括超聲（US）、計算機斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）、磁共振胰膽管成像（MRCP）及正電子發(fā)射計算機斷層掃描（PET-CT）。收集患者的組織病理學(xué)及免疫組織化學(xué)染色結(jié)果。采用電話或查詢病史資料的方式進(jìn)行隨訪，隨訪時間截至2020-01-01。治療后臨床緩解定義為臨床癥狀及器官影像學(xué)異常減輕或消失。復(fù)發(fā)定義為臨床癥狀或影像學(xué)異常再次出現(xiàn)，伴或不伴血清IgG4水平升高。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 106例IgG4-RD患者中男69例（65.1%），女37例（34.9%），男∶女=1.86∶1；平均發(fā)病年齡（54.6±13.1）歲；平均病程3（1，12）個月；平均受累器官3（2，4）個；平均IgG4-RD RI 12（9，15）。其中確診病例43例，擬診病例7例，疑診病例56例。

2.2 受累器官 106例IgG4-RD患者最常累及器官前三位依次為淋巴結(jié)71例（67.0%）、涎腺40例（37.7%）及胰腺38例（35.8%）。單個器官受累17例（16.0%），2個器官受累22例（21.0%），3個及以上器官受累68例（63.0%）。女性涎腺、淚腺受累發(fā)生率高于男性，胰腺受累發(fā)生率低于男性，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 IgG4-RD患者受累器官分布的性別差異〔n（%）〕Table 1 Sex disparities in organ involvements in IgG4-RD patients

2.3 臨床癥狀 106例IgG4-RD患者臨床癥狀包括淺表淋巴結(jié)腫大44例（41.5%）、淚腺腫大31例（29.2%）、頜下腺腫大30例（28.3%）、梗阻性黃疸27例（25.5%）、體質(zhì)量下降20例（18.9%）、腹痛19例（17.9%）、腮腺腫大9例（8.5%）、咳嗽6例（5.7%）、腎功能不全5例（4.7%）等，5例（4.7%）患者因體檢發(fā)現(xiàn)影像學(xué)異常前來就診。

2.4 實驗室檢查 103例IgG4-RD患者行血清IgG4水平檢測，其中4例（3.9%）血清IgG4水平正常，99例（96.1%）血清IgG4水平升高（≥1.35 g/L），82例（79.6%）血清IgG4升高水平為參考范圍上限（ULN）2倍以上（≥2.7 g/L）。與血清IgG4＜2.7 g/L患者相比，血清IgG4≥2.7 g/L患者RI、嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)、IgG水平、IgG2水平、低補體血癥發(fā)生率更高以及受累器官數(shù)目更多，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。57例患者行血清IgG水平檢測，平均IgG水平16.9（13.2，24.5）g/L，其中25例（43.9%）血清IgG水平升高（＞18 g/L）。106例患者行外周血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)及血清球蛋白水平檢測，平均嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)為〔0.24（0.12，0.46）〕×109/L，其中 23例（21.7%）嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)升高（＞0.5×109/L），平均球蛋白為33.2（29.1，40.1）g/L，46例（43.4%）球蛋白水平升高（＞35 g/L）。62例患者行血清補體檢測，其中27例（43.5%）血清補體降低。64例患者行紅細(xì)胞沉降率檢測，平均紅細(xì)胞沉降率為29（11，82.5）mm/1 h，其中42例（65.6%）紅細(xì)胞沉降率加快。54例患者行血清IgA、IgM檢測，平均血清IgA、IgM分別為1.86（1.33，2.72）g/L和0.91（0.60，1.35）g/L，其中4例（7.4%）血清IgA水平升高＞4.0 g/L，5例（9.3%）患者血清IgM水平升高＞2.3g/L。32例行血清IgE檢測，平均血清IgE為319.75（127.7，725.52）kU/L，其中27例（84.4%）血清IgE水平升高＞100 kU/L。34例患者行血清IgG1、IgG2檢測，35例患者行血清IgG3檢測，平均血清IgG1、IgG2、IgG3分別為8.78（7.68，12.33）g/L、6.01（4.54，8.65）g/L、0.41（0.26，0.7）g/L。75例患者行抗核抗體（ANA）檢測，其中16例（21.3%）為陽性。63例患者行抗可溶性抗原（ENA）抗體檢測，其中5例（7.9%）為陽性。42例患者行抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）檢測，其中2例（4.8%）為陽性。37例患者行類風(fēng)濕因子檢測，其中6例（16.2%）為陽性。

表2 血清IgG4＜2.7 g/L患者與血清IgG4≥2.7 g/L患者臨床特點比較Table 2 Comparison of clinical characteristics between IgG4-RD patients with serum IgG4＜2.7 g/L and serum IgG4≥ 2.7 g/L

2.5 不同器官受累時臨床特征 胰腺受累組低補體血癥發(fā)生率高于未受累組，腎臟受累組低補體血癥發(fā)生率高于未受累組，涎腺/淚腺受累組累及器官數(shù)目及嗜酸粒細(xì)胞增多癥發(fā)生率高于未受累組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；胰腺受累組累及器官數(shù)目、IgG4≥2.7 g/L比例、嗜酸粒細(xì)胞增多癥發(fā)生率與未受累組比較，腎臟受累組累及器官數(shù)目、IgG4≥2.7 g/L比例、嗜酸粒細(xì)胞增多癥發(fā)生率與未受累組比較，涎腺/淚腺受累組IgG4≥2.7 g/L比例、低補體血癥發(fā)生率與未受累組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3～5。

表3 胰腺受累組與未受累組臨床特征比較Table 3 Comparison of clinical characteristics between IgG4-RD patients with and without pancreatic involvement

表4 腎臟受累組與未受累組臨床特征比較Table 4 Comparison of clinical characteristics between IgG4-RD patients with and without kidney involvement

表5 涎腺/淚腺受累組與未受累組臨床特征比較Table 5 Comparison of clinical characteristics between IgG4-RD patients with and without salivary gland/lacrimal gland involvement

2.6 治療及隨訪 88例（83.0%）IgG4-RD患者給予潑尼松、甲潑尼龍、地塞米松等糖皮質(zhì)激素（潑尼松相當(dāng)劑量0.5～1.0 mg·kg-1·d-1）治療，1例硬腦膜受累患者給予甲潑尼龍500 mg/d沖擊治療；75例（70.7%）單用激素治療，13例（12.2%）采用激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、來氟米特、他莫昔芬等免疫抑制劑治療，單用激素或激素聯(lián)合免疫抑制劑治療持續(xù)2～4周后，每1～2周減量2.5～5.0 mg，至5～10 mg維持治療3個月以上。86例（97.2%）患者達(dá)到臨床緩解；2例因受累組織纖維化嚴(yán)重，激素治療效果不明顯，采取手術(shù)或介入治療；14例（13.2%）患者因病情較輕或拒絕使用激素，予以隨訪觀察；余4例接受膽管或輸尿管支架置入，癥狀緩解后未使用激素。

86例IgG4-RD患者平均隨訪時間12.3（6.4，22.7）個月。28例（32.6%）患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，其中12例在激素停藥時，7例在激素減量時，7例在維持治療時，2例未使用激素治療。有18例復(fù)發(fā)患者在復(fù)發(fā)時進(jìn)行了血清IgG4檢測，15例（83.3%）血清IgG4水平再次升高。復(fù)發(fā)患者重新予以激素或激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，并進(jìn)行更緩慢的減量及維持治療，均獲得臨床緩解。

3 討論

IgG4-RD是一種特殊類型的慢性自身免疫性疾病，可累及全身所有的解剖部位，特征性表現(xiàn)為血清IgG4升高及受累組織IgG4+漿細(xì)胞浸潤。IgG4-RD確切的發(fā)病機制尚未闡明，暫缺乏大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查。IgG4-RD出現(xiàn)胰腺受累又被稱為自身免疫性胰腺炎（AIP），日本一項關(guān)于AIP的流行病學(xué)調(diào)查顯示，AIP的患病率為10.1/10萬人，年發(fā)病率為3.1/10萬人［4］。我國人口眾多，IgG4-RD的實際患病人數(shù)不容小覷。

與常見的自身免疫性疾病不同，IgG4-RD好發(fā)人群為中老年男性，發(fā)病年齡50～70歲，男女比例（1.6∶1）～（4∶1）［5］。本研究中男女比例為1.86∶1，平均發(fā)病年齡為（54.6±13.1）歲，與國外研究類似。另外，本研究的患者中有2例為兒童病例，年齡分別為9歲、11歲，這也表明IgG4-RD可發(fā)生于包括兒童在內(nèi)的各個年齡段。

IgG4-RD可表現(xiàn)為多器官受累。YAMADA等［6］研究表明，單器官受累患者占總體的11.4%（38/334），平均受累器官為3.2個。北京協(xié)和醫(yī)院的一項前瞻性研究結(jié)果顯示，7.5%的IgG4-RD患者為單器官受累，≥2個器官受累者占92.5%［7］。本研究患者單器官受累者占16.0%，平均受累器官為3（2，4）個，3個及以上器官受累者占63.0%；其中，最常累及的器官為淋巴結(jié)、涎腺、胰腺，部分受累器官累及率存在性別差異，本研究患者胰腺受累多見于男性，涎腺、淚腺受累多見于女性。WANG等［8］研究表明，女性IgG4-RD患者更易出現(xiàn)淺表器官如淚腺、涎腺等受累，而內(nèi)臟器官如胰腺、腹膜后在男性中發(fā)生率更高。這可能是由于不同性別之間發(fā)病機制存在差異。研究表明，男性患者長期職業(yè)暴露接觸工業(yè)粉塵或溶劑會導(dǎo)致IgG4-RD的發(fā)生［9］。

血清IgG4水平有助于IgG4-RD的診斷。相關(guān)Meta分析顯示，血清IgG4對診斷IgG4-RD的靈敏度為87.2%，特異度為82.6%［10］。然而，某些炎癥性疾病、自身免疫性疾病以及約10%胰腺腫瘤也會有血清IgG4水平升高［11］。另外，不同文獻(xiàn)報道的IgG4陽性率也存在較大差異，如來自日本的研究中IgG4陽性率達(dá)95.5%［6］，而美國學(xué)者 WALLACE 等［12］研究中 IgG4陽性率僅為51.4%，這可能是由于種族差異所致，亞洲人群血清基礎(chǔ)IgG4水平高于歐美人群［13］。本研究中96.1%的患者IgG4陽性，79.6%的患者血清IgG4升高水平為ULN的2倍以上（≥2.7 g/L），與文獻(xiàn)報道相似。

另外，血清IgG4水平可反映疾病活動度，其水平與受累器官數(shù)目、疾病嚴(yán)重程度以及RI呈正相關(guān)［14-15］。本研究發(fā)現(xiàn)，相對于IgG4正常及2×ULN之間組，IgG4≥2.7 g/L組的RI及器官受累數(shù)目均更高，伴隨更高的血清嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)、IgG水平、IgG2水平，且更易出現(xiàn)低補體血癥。而在性別、平均發(fā)病年齡、球蛋白、紅細(xì)胞沉降率及血清IgG1、IgG3、IgA、IgM、IgE水平上未見明顯差異。這與WALLACE等［12］研究結(jié)果相似。既往研究認(rèn)為，IgG4異常升高可能與機體內(nèi)炎性活躍程度相關(guān)，同時大量產(chǎn)生的IgG4也會對組織結(jié)構(gòu)產(chǎn)生破壞。國內(nèi)ZHANG等［16］研究表明血清嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)與累及器官數(shù)目、血清IgG4水平呈正相關(guān)，本課題組推斷認(rèn)為刺激嗜酸粒細(xì)胞分泌的抗原同時也可刺激IgG4的分泌。MOHAPATRA等［17］研究發(fā)現(xiàn)橫膈膜以上器官及以下器官受累時其臨床特點不同，前者嗜酸粒細(xì)胞增多癥發(fā)生率更高。本研究也發(fā)現(xiàn)涎腺/淚腺受累患者更易發(fā)生嗜酸粒細(xì)胞升高及多器官受累，這提示不同器官疾病的發(fā)生機制可能存在差異。

本研究中低補體血癥發(fā)生率為43.5%，在腎臟或胰腺受累的患者中低補體血癥的發(fā)生率更高。傳統(tǒng)理論認(rèn)為，IgG4由于自身分子的特殊性而缺乏激活補體的能力，但低補體血癥在IgG4-RD患者中并不少見，尤其多見于累及腎臟的患者中。YAMADA等［6］納入334例IgG4-RD患者的研究表明，低補體血癥的發(fā)生率達(dá)34.7%，且與受累器官有關(guān)，腎臟、肺臟及胰腺受累是補體降低的危險因素；另外，C3水平與血清IgG4及IgG其他亞類水平均呈負(fù)相關(guān)，可能是IgG其他亞型與補體形成免疫復(fù)合物，導(dǎo)致補體降低。

對IgG4-RD患者的治療方案選擇應(yīng)根據(jù)受累的器官或組織以及疾病嚴(yán)重程度而定。IgG4-RD治療國際共識認(rèn)為，由于IgG4-RD可致不可逆的器官纖維化及功能損傷，大多數(shù)有癥狀的患者需要立即開始激素治療，有時還需要緊急干預(yù)以緩解器官損害，如膽管或輸尿管支架置入，而對于癥狀輕微或無癥狀的患者可采用“觀察等待”策略［18］。糖皮質(zhì)激素目前為IgG4-RD的一線治療方法，絕大多數(shù)患者對激素治療反應(yīng)良好。由于長期應(yīng)用激素存在不良反應(yīng)，傳統(tǒng)的免疫抑制劑被應(yīng)用于臨床，多用于激素治療不佳或疾病復(fù)發(fā)的二線治療。然而，最新一項Meta分析表明，相對于單用激素治療，激素聯(lián)合免疫抑制劑可以有效提高緩解率并降低復(fù)發(fā)率［19］。本研究中單用激素者占70.7%，激素聯(lián)合免疫抑制劑治療者占12.2%，未使用激素或免疫抑制劑者13.2%，臨床緩解率為97.2%。

15%～60%的IgG4-RD患者會在激素停用或減量時復(fù)發(fā)［19］。目前對于是否需要激素維持治療以及具體的維持劑量和時間仍無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，關(guān)于復(fù)發(fā)的危險因素也仍在探討中。然而使用小劑量激素或聯(lián)合免疫抑制劑維持治療以降低復(fù)發(fā)率已經(jīng)被認(rèn)可［18］。本研究中復(fù)發(fā)率為32.6%，且多數(shù)出現(xiàn)在激素停用時，也表明維持治療對降低疾病復(fù)發(fā)的有效性，對復(fù)發(fā)患者的治療采用了激素或聯(lián)合使用免疫抑制劑，均得到了明顯緩解。

IgG4-RD為多器官受累的慢性炎癥性疾病，臨床表現(xiàn)缺少特異性，同時發(fā)病率較低，因此易出現(xiàn)誤診。故臨床醫(yī)師需擴寬思路，在排除惡性腫瘤基礎(chǔ)上謹(jǐn)慎診斷，避免不必要的手術(shù)，減少誤診誤治的風(fēng)險。

作者貢獻(xiàn)：丁航、張連峰、周琳進(jìn)行研究的設(shè)計與可行性分析；丁航進(jìn)行數(shù)據(jù)收集，論文撰寫；丁航、劉源進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析；張連峰對文章知識性內(nèi)容進(jìn)行批評性審閱并提供材料支持；周琳負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。