孫青，謝瑤，吳鵬輝，李碩，趙衛(wèi)紅

Shwachman-Diamond綜 合 征（Shwachman-Diamond syndrome，SDS）是一種非常罕見的多系統(tǒng)受累的常染色體隱性遺傳病。1964年，SCHWACHMAN和OSKI［1］首先描述了SDS的臨床表現(xiàn)，包括胰腺外分泌功能不全、不同程度的骨髓功能障礙、先天畸形、身材矮小、肝功能損傷以及容易轉(zhuǎn)化為急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）或骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）等。90%臨床診斷為SDS的患者能檢測到位于染色體7q11上的SBDS基因突變［2］。近年來，隨著基因組測序的應(yīng)用和臨床靈敏性的提高，診斷為SDS的兒童和成人較前明顯增多，但由于SDS臨床表現(xiàn)復(fù)雜、治療困難，傳統(tǒng)的造血干細(xì)胞移植治療不良反應(yīng)明顯，國內(nèi)多數(shù)SDS患者診斷后缺乏系統(tǒng)規(guī)范的治療。本研究對2018年10月至2020年10月在北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科治療的3例SDS患兒的臨床資料和基因檢測結(jié)果進行總結(jié)分析，并結(jié)合相關(guān)文獻報道對該病的診治進行探討，旨在提高臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識，減少漏診和誤診，讓確診患兒得到規(guī)范的治療。本研究已通過北京大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會審查〔倫理審查編號：（2019）科研第（252）號〕。

1 臨床資料

例1，女，4月齡，因“出生后反復(fù)咳嗽、食欲不振、腹瀉”于2018年10月來本院就診?；純鹤猿錾蠓磸?fù)出現(xiàn)咳嗽，經(jīng)抗感染治療有效，但易反復(fù)。自幼喂養(yǎng)困難，體格發(fā)育落后；出生后大便一直偏稀、次數(shù)偏多，5～8次/d?；純盒律鷥浩谝蚩人跃驮\時發(fā)現(xiàn)有貧血和中性粒細(xì)胞缺乏，隨后多次檢測血常規(guī)，中性粒細(xì)胞絕對值（N）波動于（0.04～0.98）×109/L，血紅蛋白（Hb）最低降至50 g/L，曾輸注懸浮紅細(xì)胞2次。外院曾查肝酶輕度升高，多次便常規(guī)可見脂肪滴?；純簽榈?胎第1產(chǎn)，足月順娩，出生體質(zhì)量3.1 kg，身長50 cm；自幼體格發(fā)育落后，3個月抬頭，可追聲、追視，可逗笑。父母體健，否認(rèn)家族遺傳病史。

體格檢查：體溫（T）36 ℃，脈搏（P）128 次/min，呼吸（R）32 次/min，血壓（BP）85/45 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），體質(zhì)量5.4 kg，身長57 cm，頭圍39.3 cm，精神反應(yīng)可，面色蒼白，骶尾部皮膚、外耳郭可見濃密胎毛。心肺查體無明顯異常，腹稍膨隆，觸之軟，肝臟肋下2.5 cm，脾臟肋下未觸及。正常女嬰外陰。雙手掌偏小，手指短。神經(jīng)系統(tǒng)查體無異常。

實驗室檢查，血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)（WBC）6.25×109/L，Hb 75 g/L，N 0.04×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)（RET）1.06%；血生化：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）97 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）76 U/L，腎功能、電解質(zhì)大致正常；多次便常規(guī)可見脂肪滴；免疫球蛋白，補體，T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞亞群及絕對值計數(shù)均大致正常；EB病毒抗體IgM（EBV-IgM）、巨細(xì)胞病毒抗體IgM（CMV-IgM）均（-）；骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)示骨髓增生明顯活躍，粒系細(xì)胞占17.0%，紅系細(xì)胞占0.5%，淋巴細(xì)胞占75.0%，巨核細(xì)胞43個。腹部B超提示肝臟輕度增大；腕骨X線檢查大致正常。

例2，女，1歲1月，因“發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞及血小板（PLT）減少5個月”于2019年6月來本院就診?；純?月齡時接種疫苗后出現(xiàn)發(fā)熱，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診查血常規(guī)發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少和PLT減少，隨后監(jiān)測血常規(guī)示N波動于（0.05～0.52）×109/L，PLT波動于（48～128）×109/L，期間患兒間斷有呼吸道感染，1～2次/月，給予對癥治療可好轉(zhuǎn)?；純?月齡時因呼吸道感染于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院，治療期間發(fā)現(xiàn)肝酶輕度升高?；純耗壳盀榛旌衔桂B(yǎng)，大便5～7次/d，稀糊便，表面似有油滴。患兒系人工授精胚胎移植術(shù)后，足月剖宮產(chǎn)娩出，出生體質(zhì)量2.9 kg，身長46 cm，自幼體格發(fā)育落后，大運動發(fā)育同正常同齡兒。父母體健，否認(rèn)家族遺傳病史。

體格檢查：T 37 ℃，P 126 次/min，R 26 次/min，BP 96/53 mm Hg，體質(zhì)量7.9 kg，身長69 cm，頭圍41.5 cm，精神反應(yīng)可，全身皮膚黏膜未見出血點及瘀斑，左手拇指第一指節(jié)并指，余骨骼關(guān)節(jié)無畸形。心肺查體無明顯異常，腹稍膨隆，觸之軟，肝臟肋下1 cm，質(zhì)韌，脾臟肋下4 cm，質(zhì)韌。外生殖器及神經(jīng)系統(tǒng)查體無異常。

實驗室檢查，血常規(guī)：WBC 2.71×109/L，Hb 112 g/L，N 0.32×109/L，PLT 100×109/L，RET 1.92%。血生化：ALT 93 U/L，AST 189 U/L，腎功能、電解質(zhì)大致正常；多次便常規(guī)可見脂肪滴；自身抗體譜、免疫球蛋白、補體，T、B淋巴細(xì)胞亞群及絕對值計數(shù)均大致正常；EBV-IgM、CMV-IgM均（-）。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)示骨髓增生明顯活躍，粒系細(xì)胞占35.5%，桿狀、分葉粒細(xì)胞比例低，有成熟障礙；紅系細(xì)胞占38.5%，部分中幼紅細(xì)胞胞體大，成熟紅細(xì)胞大小不等，全片見巨核細(xì)胞46個。腹部B超提示肝臟輕度增大（肋下1.1 cm）、彌漫性損害，脾臟輕度增大（肋下2.1 cm）。

例3，男，1歲，因“發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少4月余”于2020年10月就診于本院。患兒8月齡時，因體格發(fā)育落后就診，查血常規(guī)發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，隨后監(jiān)測血常規(guī)示N波動于（0.43～0.46）×109/L，Hb及PLT均大致正常。患兒偶有輕微流涕，1～2 d自行好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)過發(fā)熱、咳嗽等。該患兒為人工授精胚胎移植術(shù)后，足月剖宮產(chǎn)娩出，出生后即出現(xiàn)喂養(yǎng)困難，伴有長期腹瀉，6～8次/d，稀糊便，表面有油滴狀物。大運動發(fā)育同正常同齡兒。父母體健，否認(rèn)家族遺傳病史。

體格檢查：T 36.3 ℃，P 128 次/min，R 28 次/min，BP 83/53 mm Hg，體質(zhì)量8.0 kg，身長70 cm，頭圍42 cm，精神反應(yīng)可，全身皮膚黏膜未見出血點及瘀斑，毛發(fā)稍濃密。心肺查體無明顯異常，腹稍膨隆，觸之軟，肝臟肋下2 cm，脾臟肋下未觸及。外生殖器及神經(jīng)系統(tǒng)查體無異常。

實驗室檢查，血常規(guī)：WBC 6.09×109/L，Hb 116 g/L，N 0.47×109/L，PLT 326×109/L；血生化：ALT 66 U/L，AST 194 U/L，腎功能、電解質(zhì)大致正常；多次便常規(guī)可見脂肪滴；血清免疫球蛋白、抗核抗體（ANA）、直接抗人球蛋白試驗（DAT）、間接抗人球蛋白試驗（IAT）等均無異常；骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查未見明顯異常；腹部B超提示肝臟輕度增大。

為進一步明確診斷，經(jīng)患兒監(jiān)護人知情同意后取患兒及其父母的外周血各2 ml，乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝，提取基因組DNA，針對816個遺傳性血液系統(tǒng)疾病相關(guān)基因的外顯子和側(cè)翼序列進行高通量測序。利用Illumina NextSeq 500第二代測序儀進行測序。本實驗中樣品基因的平均測序深度約為96×，捕獲區(qū)覆蓋度達90%以上，為找出致病性點突變，參考dbSNP數(shù)據(jù)庫、HapMap數(shù)據(jù)庫、千人基因組數(shù)據(jù)庫及ESP數(shù)據(jù)庫和內(nèi)部正常對照人群數(shù)據(jù)庫，將頻率小于0.05的變異視為可疑，并進一步行Sanger測序驗證（以上由北京邁基諾基因科技股份有限公司提供技術(shù)支持）。測序結(jié)果發(fā)現(xiàn)：3例患兒均攜帶SBDS基因復(fù)合雜合突變。3例患兒SBDS基因突變位點相同，均有2個已知致病性雜合突變：c.258+2T＞C和c.184A＞T。經(jīng)家系驗證分析，3例患兒父親均存在c.258+2T＞C的雜合變異，母親均存在c.184A＞T的雜合變異。以例1患兒為例，測序結(jié)果見圖1～圖2。

圖1 SBDS基因突變c.258+2T＞C的Sanger測序驗證結(jié)果Figure 1 Sanger sequencing verification results of c.258 +2T＞C mutation of the SBDS gene

圖2 SBDS基因突變c.184A＞T的Sanger測序驗證結(jié)果Figure 2 Sanger sequencing verification results of c.184A＞T mutation of the SBDS gene

2 臨床診療經(jīng)過

3例患兒結(jié)合臨床表現(xiàn)、輔助檢查和基因檢測結(jié)果，確診為SDS（見表1）。3例患兒均有血液系統(tǒng)受累，例1表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少和貧血，骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為純紅細(xì)胞再生障礙性貧血，間隔1～2個月需要輸注懸浮紅細(xì)胞1次，確診SDS后，具備行造血干細(xì)胞移植的適應(yīng)證，但由于患兒尚不滿1歲，造血干細(xì)胞移植風(fēng)險大、花費高，家長考慮后決定暫緩行造血干細(xì)胞移植。在征得患兒家長知情同意后，給予小劑量醋酸潑尼松（1.5 mg/kg）口服，患兒Hb逐漸升高；口服醋酸潑尼松1個月后，患兒返院復(fù)查血常規(guī)WBC 10.93×109/L，Hb 134 g/L，PLT 290×109/L，N 1.11×109/L；隨后將醋酸潑尼松逐漸減量，2個月后醋酸潑尼松減量至2.5 mg/d，繼續(xù)口服3個月后停用。目前已隨訪至停用醋酸潑尼松后2年6月余，患兒目前外周血仍有中性粒細(xì)胞減少，但其余兩系均正常；骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)增生活躍，三系比例大致正常，未見異常細(xì)胞。例2和例3雖然有血液系統(tǒng)受累，但是不需要依賴血制品輸注，骨髓細(xì)胞學(xué)檢查未見向惡性病轉(zhuǎn)化的證據(jù)，暫時不需要行造血干細(xì)胞移植，定期監(jiān)測血常規(guī)，每6～12個月行骨髓穿刺。目前已分別隨訪2年5月余和1年余，例2患兒仍有中性粒細(xì)胞和PLT減少，但無需血液制品輸注；例3患兒仍有中性粒細(xì)胞減少，兩例患兒骨髓細(xì)胞學(xué)檢查均未見異常。3例患兒均有胰腺外分泌障礙和體質(zhì)量低下的表現(xiàn)，給予脫脂奶粉、低脂飲食，并加用胰酶制劑、脂溶性維生素等治療，目前3例患兒大便次數(shù)1～2次/d，體質(zhì)量逐漸增長。針對肝功能異常給予保肝藥物口服，3例患兒仍有肝酶輕度升高。

表1 3例SDS患兒的臨床資料Table 1 Clinical data of three children with Shwachman-Diamond syndrome

3 討論

SDS是一種遺傳性骨髓衰竭綜合征，據(jù)報道發(fā)病率約為1/76 000［2］，其發(fā)病率僅次于范可尼貧血和純紅細(xì)胞再生障礙性貧血。2003年BOOCOCK等［3］首次報道SBDS基因突變位于7號染色體（7q11），約90%的SDS患兒是SBDS基因突變。近年來研究發(fā)現(xiàn)，EFL1、DNAJC21、SRP54等基因突變均可導(dǎo)致SDS樣綜合征［4-5］。SBDS基因編碼一個高度保守、廣泛表達的29KD蛋白［6］，該蛋白對生物體的生物合成、紡錘絲的穩(wěn)定均起到重要作用。目前已知SBDS基因存在40多種突變形式，分布在5個外顯子上；突變類型包括錯義突變、無義突變、結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換、缺失、插入、重排及剪切突變等；其中最常見的突變形式為c.258+2T＞C和c.183_184TA＞CT，以及以上兩個位點的復(fù)合雜合突變，占所有SBDS基因確診病例的56%～76%［3，7］。本文中的3例患兒均為c.258+2T＞C和c.184A＞T的復(fù)合雜合突變，突變基因分別來自父母，與上述文獻報道的最常見突變一致。

SDS可以引起多系統(tǒng)受累，以骨髓衰竭和胰腺外分泌功能障礙為主要特點。骨髓衰竭可以導(dǎo)致血細(xì)胞減少，其中中性粒細(xì)胞間斷或持續(xù)性減少是該病在血液系統(tǒng)方面常見的表現(xiàn)，可見于絕大部分SDS患者。由于中性粒細(xì)胞減少，SDS患兒容易反復(fù)感染；本文中3例患兒均有中性粒細(xì)胞減少，自幼易出現(xiàn)反復(fù)呼吸道感染。除中性粒細(xì)胞減少外，部分SDS患兒還可能伴有程度不一的貧血和/或PLT減少。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查無特異性表現(xiàn)，可以表現(xiàn)為正常，也可以表現(xiàn)為一系或者多系增生低下［8］。本文中例1新生兒期即發(fā)現(xiàn)貧血，貧血起病早、程度重，需定期輸注懸浮紅細(xì)胞，病初骨髓細(xì)胞學(xué)檢查提示紅系增生低下；例2有PLT減少，但并未降至需要輸注PLT的程度，且臨床無出血傾向，骨髓細(xì)胞學(xué)檢查未見明顯異常。除以上血液系統(tǒng)表現(xiàn)外，SDS有轉(zhuǎn)化為AML或MDS的可能，約15%～20%的SDS患者可轉(zhuǎn)化為MDS或AML［9］。SDS轉(zhuǎn)化為AML或MDS的機制目前尚未明確，多數(shù)報道認(rèn)為與骨髓細(xì)胞的異?？寺⌒愿淖冇嘘P(guān)［9］。

對于SDS的血液系統(tǒng)異常，異基因造血干細(xì)胞移植（HSCT）是唯一能徹底治愈的手段。國外文獻報道74例SDS患者行HSCT的結(jié)果，中位隨訪7.3年，其中28例患者死于進展/復(fù)發(fā)（7例）或毒性（21例），5年總生存率和無復(fù)發(fā)死亡率分別為63.8%和19.8%［10］。SDS患兒行HSCT須嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，原因如下：（1）HSCT僅能改善SDS患者血液系統(tǒng)的異常，對于其他的多系統(tǒng)受累并無肯定療效，甚至有文獻報道［11］，沒有足夠的證據(jù)證實行HSCT后是否有新問題出現(xiàn)或者原有問題惡化；（2）SDS患者使用傳統(tǒng)的HSCT預(yù)處理方案，容易發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，移植死亡率可以高達30%～40%［12］。因此，目前推薦HSCT可用于以下幾類SDS患者［11］：（1）嚴(yán)重的一系或多系血細(xì)胞減少，需要依賴血制品輸注的；（2）已經(jīng)向AML或MDS轉(zhuǎn)化的。SDS患者行HSCT前應(yīng)該采用降低強度的預(yù)處理方案［13］。在供體選擇方面，全相合同胞仍然是最佳的供體，但由于此類疾病臨床表現(xiàn)異質(zhì)性大，發(fā)病年齡分布廣泛，待移植患兒的同胞可能為攜帶者甚至尚未發(fā)病的患者，因此在選擇同胞供體時應(yīng)當(dāng)完善對于潛在供者的相關(guān)實驗室及遺傳學(xué)檢查，避免選擇有可能發(fā)展為骨髓衰竭的同胞作為干細(xì)胞供體。周錦等［14］報道4例SDS兒童的臨床特點和基因分析發(fā)現(xiàn)，4例SDS患兒均有外周血中性粒細(xì)胞減少和脂肪瀉，其中1例患兒合并貧血和PLT減少，但該患兒并不存在血制品輸注依賴。本文中例1患兒依賴紅細(xì)胞輸注，具備行HSCT的適應(yīng)證，但由于患兒年齡小，行HSCT風(fēng)險大，患兒家長要求暫緩行HSCT。國外曾有文獻報道，糖皮質(zhì)激素或雄激素對紅系增生低下的部分骨髓衰竭綜合征患兒可能有效［15-16］。該患兒病初骨髓有純紅細(xì)胞再生障礙的表現(xiàn)，但雄激素可能會加重該患兒的肝功能損害，與患兒家長溝通后，決定使用糖皮質(zhì)激素治療。而患兒年齡尚不滿1歲，長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可能會對患兒的骨骼等造成不可逆的影響，因此制定了小劑量短療程的激素方案，且取得了明顯的療效，患兒Hb恢復(fù)并維持在參考范圍。

胰腺外分泌功能障礙是SDS另一標(biāo)志性臨床表現(xiàn)，可導(dǎo)致脂肪、蛋白質(zhì)和糖類消化吸收不良，臨床表現(xiàn)輕重不等，從無明顯癥狀到嚴(yán)重脂肪瀉、營養(yǎng)不良等均可發(fā)生。血清胰蛋白酶原水平和異淀粉酶水平降低是診斷SDS的重要指標(biāo)之一。血清胰蛋白酶原水平在小于3歲的SDS患兒中明顯降低，隨著年齡增長，會逐漸恢復(fù)正常；血清異淀粉酶水平在任何年齡階段的SDS患兒中均是降低的，但在小于3歲的正常兒童中，該酶的水平也可能是降低的，因此對于小于3歲的兒童，此項檢查意義不大［17］。胰腺外分泌功能障礙癥狀通常在嬰幼兒時期更為突出，到學(xué)齡期大多可以得到改善［18］。CT或MRI等影像學(xué)檢查可能發(fā)現(xiàn)胰腺體積縮小，且主要為脂肪組織；胰腺病理可以顯示胰腺腺泡被大量脂肪組織替代［18］。治療方面，目前主要推薦胰酶替代治療，胰酶的劑量是通過患兒體質(zhì)量與膳食中脂肪的攝入量來決定的，并通過脂肪瀉、腹脹等癥狀的緩解情況來進行調(diào)整［19］。本文3例患兒診斷時均為小嬰兒，自幼有脂肪瀉、營養(yǎng)不良、身材矮小等；3例患兒均行腹部B超檢查，未見明顯異常，未再行進一步影像學(xué)檢查；3例患兒確診后，均給予低脂飲食、補充胰酶制劑；3例患兒經(jīng)治療后腹瀉次數(shù)較前減少，體質(zhì)量、身高略有增加。

另外，SDS還可以有其他消化系統(tǒng)的表現(xiàn)，包括轉(zhuǎn)氨酶升高、肝臟腫大、脾臟腫大等。雖然目前SDS相關(guān)性肝病的病因仍不明確，但有報道認(rèn)為SDS相關(guān)性肝病總體預(yù)后良好，一般在5歲以后趨于正常［20］。目前無特殊療法，只能進行對癥保肝治療。本研究中3例患兒均有轉(zhuǎn)氨酶升高，例1和例3有肝臟腫大，例2有肝脾輕度腫大，3例患兒診治過程中監(jiān)測肝功能轉(zhuǎn)氨酶無明顯進行性增高的趨勢，肝脾無進行性增大的趨勢。

骨骼異常也是SDS常見的表現(xiàn)之一，可以表現(xiàn)為骨骼發(fā)育畸形、骨骺發(fā)育延遲、身材矮小等，也可以發(fā)生骨質(zhì)疏松，甚至發(fā)生脊柱壓縮性骨折等［21］。目前尚無特殊療法，畸形、骨折等可考慮手術(shù)治療。本研究中3例患兒均有身材矮小；例1確診時行腕骨X線檢查，未見明顯骨齡落后，考慮與患兒確診時年齡小有關(guān)；例2有并指畸形，未行特殊治療。

除此之外，SDS患兒還可能出現(xiàn)認(rèn)知功能受損、神經(jīng)肌肉損害等表現(xiàn)，目前尚無特異性治療方案。本研究中3例患兒隨訪至目前尚未出現(xiàn)明顯智力運動發(fā)育落后等，故尚未行神經(jīng)系統(tǒng)方面的進一步檢查，但仍需繼續(xù)隨訪。

本文價值：（1）既往國內(nèi)SDS多為個案報道，側(cè)重血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)臨床表現(xiàn)的描述和總結(jié)。本文報道了3例SDS患兒臨床多系統(tǒng)受累的表現(xiàn)，對3例患兒給予了個體化多學(xué)科綜合治療，并報道了隨訪結(jié)果。（2）本文中第1例患兒應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療可以改善貧血癥狀，對于紅系增生低下且暫時不具備HSCT條件的患兒，可以嘗試給予小劑量短療程糖皮質(zhì)激素治療，以減輕對血制品的依賴。

綜上所述，SDS是一種非常罕見的可以引起多系統(tǒng)受累的常染色體隱性遺傳病，雖然臨床表現(xiàn)具有多樣性，但胰腺外分泌功能障礙和外周血中性粒細(xì)胞減少是典型的臨床表現(xiàn)，因此對同時出現(xiàn)以上兩種表現(xiàn)的患兒，應(yīng)高度懷疑SDS，同時結(jié)合胰腺外分泌功能、骨髓細(xì)胞學(xué)、基因檢測等方法進一步確診。在治療上，由于SDS多系統(tǒng)受累的特點，應(yīng)對血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、骨骼、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等進行詳細(xì)的檢查，根據(jù)病情輕重選擇個體化治療方案，需要多學(xué)科合作的治療和隨訪。因SDS有向AML或MDS轉(zhuǎn)化的風(fēng)險，因此需要定期行血常規(guī)、骨髓穿刺檢查，以及血液科規(guī)律隨訪。雖然造血干細(xì)胞移植是唯一有肯定療效的治療方法，但是需要嚴(yán)格掌握移植適應(yīng)證，以減低移植前預(yù)處理方案的強度。對于紅系增生低下且暫時不具備HSCT的患兒，可以嘗試給予小劑量短療程糖皮質(zhì)激素治療，以減輕對血制品的依賴。

作者貢獻：孫青進行研究設(shè)計與實施、資料收集整理、撰寫論文并對文章負(fù)責(zé)；謝瑤、吳鵬輝、李碩進行研究實施、評估、資料收集；趙衛(wèi)紅進行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。