葛彪，夏玥，王東

(江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，江蘇 鎮(zhèn)江 212001)

2020年中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告顯示，城鄉(xiāng)各年齡組居民超重肥胖率繼續(xù)上升，超過一半的成年居民超重肥胖，6～17歲、6歲以下兒童青少年超重肥胖率分別達(dá)到19.0%和10.4%[1]。能量攝入和能量需求之間的平衡失調(diào)會導(dǎo)致新陳代謝的改變，多余的能量以脂肪的形式儲存，在食物缺乏時(shí)可以利用，但脂肪的過度堆積則導(dǎo)致肥胖[2]。研究顯示肥胖與代謝綜合征、糖尿病、心腦血管等多種疾病相關(guān)[2]。此外，肥胖導(dǎo)致生育能力降低，增加流產(chǎn)以及下一代罹患疾病的風(fēng)險(xiǎn)[3]。因此，肥胖日益成為嚴(yán)峻的世界性健康問題。

研究發(fā)現(xiàn)，遺傳機(jī)制、炎癥反應(yīng)及不良生活方式是肥胖發(fā)生和發(fā)展的重要因素[4-6]。脂肪組織在儲存能量及參與能量轉(zhuǎn)換的同時(shí)，也具有一定的內(nèi)分泌功能[7]，如能夠釋放大量的脂肪因子，這些脂肪因子在糖脂代謝和能量穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要的生理病理作用，經(jīng)典的脂肪因子有脂聯(lián)素、瘦素、網(wǎng)膜素及趨化素等[8-11]。Spexin是一種高度保守的脂肪因子，在控制食欲、調(diào)節(jié)胃腸道功能和能量穩(wěn)態(tài)等方面發(fā)揮著重要作用，在脂代謝及體重調(diào)節(jié)中具有潛在應(yīng)用[12]。研究Spexin與脂代謝的相關(guān)性，可能為肥胖及肥胖相關(guān)疾病的防治提供新的思路。

1 Spexin概述

Spexin在人類基因序號標(biāo)記為c12orf39，定位于第12號染色體上[12]， 由Mirabeau等[13]通過生物信息學(xué)方法首次在人類蛋白質(zhì)組中發(fā)現(xiàn)，是一種在肝臟和脂肪細(xì)胞等多種細(xì)胞中均可表達(dá)的由14個(gè)氨基酸組成的多肽[10]。Spexin基因在不同種類生物體(如人類、魚類、鼠類等)的多種組織中廣泛表達(dá)，在白色脂肪組織、胰腺及腎上腺等高度表達(dá)[14-16]。Walewski等[17]于2014年通過全基因組微陣列分析，鑒定出約有3 500個(gè)基因在肥胖和非肥胖人群脂肪細(xì)胞中顯著差異表達(dá)，發(fā)現(xiàn)Spexin是肥胖人群白色脂肪組織下調(diào)最多的基因之一，其在肥胖人群中的大網(wǎng)膜和皮下脂肪層中的表達(dá)水平比健康人低15倍。Spexin跨物種高度保守，具有多種重要的生物學(xué)功能[14]。

2 Spexin與脂代謝

基礎(chǔ)研究顯示[15,17-18], Spexin對脂肪細(xì)胞和3T3-L1前脂肪細(xì)胞的增殖無明顯影響，但是它能夠通過下調(diào)細(xì)胞中過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferators activate receptor γ，PPARγ)，增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α(enhancer binding protein α，EBPα)，增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β(enhancer binding protein β，EBPβ)等成脂基因的表達(dá)，促進(jìn)脂肪分解及抑制脂肪生成，在脂代謝和葡萄糖的攝取中發(fā)揮作用。此外，Spexin作為甘丙肽(galanin)受體兩種異構(gòu)體的激動劑，能夠激活甘丙肽受體2 (galanin receptor 2，GALR2)和受體3 (galanin receptor 3，GALR3)，通過GALR2和GALR3介導(dǎo)脂肪代謝[19]。

脂肪的形成是長鏈脂肪酸過多地保留、儲存的結(jié)果，長鏈脂肪酸進(jìn)入脂肪細(xì)胞是機(jī)體肥胖的一個(gè)重要控制點(diǎn)。有研究顯示[20]，Spexin可直接抑制長鏈脂肪酸的攝取，同時(shí)可改善血清天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶的活性，從而顯著降低肝臟脂質(zhì)水平，導(dǎo)致飲食誘導(dǎo)的肥胖(diet induced obese，DIO)小鼠攝食減少及體重減輕。Lv等[21]發(fā)現(xiàn)，腹腔注射Spexin可抑制正常飲食小鼠在黑暗期和禁食期的攝食量。Ma等[22]發(fā)現(xiàn)，金魚在攝入食物后，其肝細(xì)胞和腦細(xì)胞中Spexin基因表達(dá)增強(qiáng)。Zheng等[23]發(fā)現(xiàn)，在斑馬魚中敲除Spexin基因后，其食欲增加，膽固醇和三酰甘油水平升高。這些在魚類和嚙齒動物中的研究表明，Spexin的表達(dá)與食物攝入相關(guān)，Spexin可能作為調(diào)節(jié)攝食行為的飽腹感因子，在調(diào)節(jié)飽腹感以及脂肪代謝中發(fā)揮作用。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[24]，Spexin可通過改善DIO小鼠脂肪組織炎癥反應(yīng)和巨噬細(xì)胞募集，從而調(diào)節(jié)其脂代謝及減輕體重。在大鼠的血清中Spexin也發(fā)揮著同樣的作用，同時(shí)Spexin可參與調(diào)節(jié)大鼠離體脂肪細(xì)胞瘦素的合成及分泌[25]。Koodziejski等[26]發(fā)現(xiàn)，肉雞在禁食4 h和8 h后，其血清Spexin水平顯著升高，葡萄糖和三酰甘油濃度顯著降低，Spexin和其受體GALR2 mRNA在肝臟和內(nèi)臟脂肪等組織中表達(dá)明顯上調(diào)，而GALR3 mRNA的表達(dá)在禁食前后沒有任何差異，表明Spexin可能作為脂質(zhì)代謝的一個(gè)有效的調(diào)節(jié)劑，在脂肪、肝臟和肌肉等組織中廣泛表達(dá)，且其表達(dá)水平受禁食時(shí)間的調(diào)控。

Spexin在臨床中發(fā)揮的作用目前尚不明確。Lv等[21]認(rèn)為Spexin可能由GALR3介導(dǎo)厭食作用，并通過影響下丘腦的p-CaMK2和c-Fos的表達(dá)明顯抑制神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y,NPY)，而NPY作為一種產(chǎn)食神經(jīng)肽，是下丘腦中最強(qiáng)烈的產(chǎn)食信號之一[27]。瘦素作為一種經(jīng)典的脂肪細(xì)胞因子，通過黑素皮質(zhì)素受體(melanocortin receptors，MCRs)在下丘腦的食欲調(diào)節(jié)和脂肪代謝中發(fā)揮作用[28]，研究發(fā)現(xiàn)血清瘦素水平與肥胖的發(fā)生呈正相關(guān)[17]。在一項(xiàng)臨床研究中發(fā)現(xiàn)，人體血清Spexin水平與瘦素水平負(fù)相關(guān)(r=-0.797，P<0.01)[12]。在另一項(xiàng)研究中也發(fā)現(xiàn)，血清Spexin水平與瘦素水平呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.781，P<0.001)[29]。在青少年中Spexin與瘦素負(fù)相關(guān)的關(guān)系也有相關(guān)報(bào)道，肥胖兒童血清Spexin水平均低于健康對照組[30-32]。有趣的是，嚴(yán)重肥胖青少年人群在接受減重手術(shù)6個(gè)月后，其血清Spexin水平顯著降低，并可持續(xù)至少12個(gè)月[33]。而肥胖患者經(jīng)過3個(gè)月體育運(yùn)動, 其血清Spexin水平較運(yùn)動前升高[34]。在對健康中年婦女和肥胖患者的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，肥胖患者血清Spexin濃度降低，同時(shí)Spexin與瘦素、胃饑餓素及胰高血糖素負(fù)相關(guān)[35-36]。總之，Spexin與瘦素存在負(fù)相關(guān)，兩者在脂代謝的調(diào)節(jié)中起拮抗作用，可能共同參與脂代謝的調(diào)節(jié)通路，但其內(nèi)在存在何種關(guān)聯(lián)及具體機(jī)制尚未明確，有待于進(jìn)一步研究。

3 Spexin對肥胖的治療作用

抗肥胖治療方法包括三個(gè)層級，即生活方式干預(yù)、藥物治療和手術(shù)治療，但當(dāng)前中國尚缺乏公認(rèn)的生活方式干預(yù)方案以廣泛用于肥胖管理。生活方式干預(yù)在起始3～6個(gè)月內(nèi)未達(dá)到至少5%的體重下降，肥胖、超重合并并發(fā)癥的個(gè)體可以使用藥物治療，而目前公認(rèn)有效的藥物有限，中國減重藥物種類單一，僅有“奧利司他”獲批用于肥胖治療，且具有一定的不良反應(yīng)。腹腔鏡胃旁路術(shù)和胃袖狀切除術(shù)是應(yīng)用較多的兩種減重手術(shù)方式，治療效果穩(wěn)定，但僅針對于重度肥胖患者，適用范圍有限[37-40]?；赟pexin的GALR2和GALR3受體激動劑具有介導(dǎo)脂肪代謝的作用，其在治療干預(yù)肥胖的臨床實(shí)踐中可能存在潛在的用途，例如鼻內(nèi)給藥該激動劑可減少體重和食物攝入量，且呈劑量依賴性；在小鼠的側(cè)腦室中注射一種特殊的基于Spexin的GALR2受體激動劑，可減少小鼠的攝食行為[25,36]。Spexin可能是一種食欲調(diào)節(jié)因子，通過抑制食欲及長鏈脂肪酸攝入，參與調(diào)節(jié)脂代謝并影響能量消耗，具有應(yīng)用于治療食欲或體重異常的前景，但仍需要更多的臨床數(shù)據(jù)來證實(shí)目前的研究結(jié)果。

4 展望

Spexin在減少攝食行為、抑制脂肪酸攝入、增加脂肪酸磷酸化、促進(jìn)脂肪分解等方面發(fā)揮著一定的作用。因此，Spexin對調(diào)節(jié)脂代謝及改善肥胖可能起較多的正向作用。然而，Spexin在能量代謝中的研究尚在起步，迄今為止關(guān)于Spexin作用的研究大多集中在其對脂肪代謝和病理?xiàng)l件的影響，挖掘其病理生理機(jī)制及代謝通路，有可能成為治療肥胖癥新的治療靶點(diǎn)。