陳青 陳新貴 汪凱

癲癇是最常見的腦疾病之一，目前全球有近7 000萬患者[1]。其具有發(fā)作性、短暫性、重復性、刻板性等特點，并有腦功能減退和社會心理障礙等不良后果[2]。據(jù)估計，癲癇患者中有1/3存在耐藥性，藥物無法控制其癲癇發(fā)作，或在抗癲癇藥物治療后出現(xiàn)難以耐受的不良反應[3]。癲癇外科手術(shù)對于難治性癲癇是一個良好的選擇[4]，然而部分患者因病灶定位在腦功能區(qū)，或致癇灶不能被識別而最終限制手術(shù)治療。對于這類患者，神經(jīng)調(diào)控技術(shù)正逐漸成為一種可接受的新療法[5]。

神經(jīng)調(diào)控技術(shù)是通過植入或非植入技術(shù)，采用電或化學作用方式，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)鄰近或遠隔部位神經(jīng)元或神經(jīng)信號傳導發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，從而達到改善患者生活質(zhì)量或提高機體功能的目的。它主要利用恢復和重建神經(jīng)系統(tǒng)的平衡狀態(tài)來達到治療目的。臨床應用較多的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)包含迷走神經(jīng)刺激術(shù)(VNS)、腦深部刺激術(shù)(DBS)、經(jīng)顱磁刺激(TMS)、經(jīng)顱電刺激(TES)和經(jīng)顱超聲刺激(TUS)。鑒于部分神經(jīng)調(diào)控技術(shù)的有創(chuàng)性限制其臨床推廣，本文就無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)在難治性癲癇中的應用進行總結(jié)闡述。

一、TES

1.經(jīng)顱直流電刺激(tDCS)：tDCS技術(shù)是一種通過閾下膜去極化或超極化來調(diào)節(jié)皮層興奮性的非侵入性方法，已被證明安全、經(jīng)濟且易操作[6]，通常認為陰極刺激降低皮層興奮性，陽極刺激增加皮層興奮性。tDCS已被用于治療各種神經(jīng)精神疾病，如抑郁癥、慢性疼痛疾病及阿爾茲海默病等[7]。有研究發(fā)現(xiàn)陰極tDCS通過降低難治性癲癇患者皮層興奮性可有效抑制癇樣放電(IEDs)，以改善癲癇發(fā)作頻率[8-10]。Yang等[9]報道一項難治性局灶性癲癇患者使用tDCS治療研究，以2 mA電流強度陰極刺激IEDs的電極點位置，結(jié)果顯示與對照組相比，干預組的癲癇發(fā)作頻率減少。Kaufmann等[10]對tDCS參數(shù)進一步優(yōu)化，采用陰極tDCS刺激IEDs的電極點位置，實施2 mA的電流兩次刺激，每次持續(xù)9分鐘，兩次間隔20分鐘，結(jié)果顯示tDCS導致24小時內(nèi)發(fā)作間期IEDs頻率及發(fā)作頻率總數(shù)均顯著減少，在刺激后的第3～21小時內(nèi)IEDs降至最低，隨后出現(xiàn)上升。隨著tDCS技術(shù)的不斷改良，研究證實多通道TES在腦疾病中具有干預療效更優(yōu)、效應更持久等特點。Kaye等[11]選取連續(xù)10天高精度陰極tDCS治療藥物難治性局灶性癲癇患者，結(jié)果顯示大多數(shù)患者在治療期間和8周隨訪期間癲癇發(fā)作頻率均存在不同程度的降低，但有2例患者在治療期間的癲癇發(fā)作頻率增加超過50%，停止干預后2周內(nèi)發(fā)作頻率恢復至基線范圍。上述研究結(jié)果表明，陰極tDCS治療難治性癲癇有一定療效，但臨床癥狀在隨訪中存在反復。如何提高治療療效且有效控制發(fā)作，未來仍需大量研究進一步優(yōu)化刺激方案以證實，可從刺激靶點、刺激模式和參數(shù)方面進行優(yōu)化改良，同時結(jié)合腦電圖和MRI等技術(shù)解析其有效性的神經(jīng)機制。

2.經(jīng)顱交流電刺激(tACS)：tACS工作原理是將有節(jié)律電流作用于腦皮層目標區(qū)域，以調(diào)節(jié)腦網(wǎng)絡和腦功能。其通過同步或去同步化神經(jīng)元電活動，在大腦中產(chǎn)生內(nèi)源性振蕩。tACS技術(shù)已廣泛應用在腦功能調(diào)控和腦疾病干預研究，可有效提高腦認知功能和改善疾病臨床癥狀[12-13]，在難治性癲癇中已有相關(guān)報道。San-Juan等[14]報告1例耐藥性癲癇患者應用tACS連續(xù)4天治療，結(jié)果顯示治療后1個月內(nèi)其癲癇發(fā)作頻率增加，而在治療后2個月的隨訪中，患者有15天無發(fā)作。該結(jié)果提示tACS對難治性癲癇有一定調(diào)控作用。隨后，進一步開展隨機雙盲對照試驗驗證tACS在難治性癲癇中的療效，結(jié)果顯示連續(xù)3～5天、2 mA、3 Hz的tACS刺激能降低癲癇發(fā)作頻率，但與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義[15]。該研究記錄有tACS刺激不良反應(包括短暫輕微刺痛感、誘發(fā)強直性癲癇發(fā)作等)，1～2個月的隨訪期間刺痛感癥狀消失，但癲癇發(fā)作頻率無明顯改變。盡管該研究表明tACS治療難治性癲癇療效一般，可能源于tACS不同參數(shù)模式帶來其療效的不確切性，未來應更多關(guān)注不同頻率尤其是高頻段tACS在癲癇治療領(lǐng)域中的應用探索，以拓展該技術(shù)在癲癇中的臨床應用，同時需監(jiān)測其不良反應和遠期并發(fā)癥等，實現(xiàn)最有效、最安全的難治性癲癇治療模式。

二、TMS

TMS利用電磁原理，使大腦皮層在磁場下產(chǎn)生感應電流，改變膜電位，誘導產(chǎn)生動作電位，從而調(diào)控神經(jīng)活動。TMS可分為單脈沖TMS、雙脈沖TMS和重復脈沖TMS(rTMS)，前兩者主要是用于術(shù)前皮層功能定位和檢測皮層興奮/抑制比率的異常，后者通過調(diào)節(jié)皮層活性達到調(diào)控腦功能和治療疾病的目的，目前rTMS已批準用于治療難治性抑郁癥等腦疾病[16]。上個世紀90年代已有報道rTMS治療難治性癲癇的病例，但鑒于其調(diào)控皮層活性的不可控性，有誘導潛在癲癇發(fā)作風險而限制其臨床應用的推廣。

Tergau等[17]報道應用0.3 Hz低頻rTMS連續(xù)5天治療難治性局灶性癲癇患者的小樣本臨床試驗，發(fā)現(xiàn)癲癇患者的臨床發(fā)作頻率存在不同程度改善。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，高強度(靜息運動閾值90%)0.5 Hz的rTMS刺激連續(xù)治療2周后癲癇發(fā)作顯著減少，而低強度(靜息運動閾值20%)rTMS刺激患者的癲癇發(fā)作無明顯變化[18]。Li等[19]對2例癲癇患者進行36周持久的0.5 Hz低頻rTMS刺激，結(jié)果顯示患者癲癇癥狀有效控制且未見明顯不良反應，表明rTMS長期刺激治療癲癇安全有效。既往研究發(fā)現(xiàn)高頻rTMS對難治性癲癇有一定的調(diào)控作用，同時發(fā)現(xiàn)患者腦區(qū)活性代謝也發(fā)生對應變化[20]。上述研究表明，rTMS對改善臨床癥狀有一定療效，但刺激模式、參數(shù)和治療時間等尚需進一步明確。且需注意rTMS的不良反應，如短暫性頭痛、耳鳴，和肌肉收縮引起的不適[21]，罕見且最嚴重的不良反應為誘發(fā)癲癇發(fā)作，臨床治療過程中應加強監(jiān)測并實時控制。

三、TUS

TUS是一種利用低強度聚焦超聲(FUS)穿過顱骨作用于神經(jīng)組織，對神經(jīng)元產(chǎn)生生物機械效應來調(diào)控神經(jīng)電活動，從而引起一系列生理生化反應的無創(chuàng)調(diào)控技術(shù)，其特點是穿透性強、空間分辨率高，TUS技術(shù)已在帕金森病等腦疾病中開展應用[22]。低強度FUS能夠穿過顱骨作用于特定腦區(qū)來消融病灶或調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動以達到治療疾病目的，是一種有前途的治療癲癇的新方法。動物實驗證實，低強度聚焦超聲可有效抑制戊四唑誘導的大鼠癇樣棘波幅值[23]。Lee 等[24]開展一項TUS治療難治性癲癇患者的小樣本臨床試驗，發(fā)現(xiàn)TUS治療致患者腦電圖IEDs頻率變化不一，但腦電生理信號各頻段功率譜均下降，不良反應主要表現(xiàn)一過性主觀頭皮發(fā)熱和短暫性記憶障礙。目前，該調(diào)控腦功能TUS技術(shù)的確切機制尚不清楚，低強度FUS用于難治性癲癇的安全性和有效性還有待明確。未來研究需納入更大的患者群體和更多的超聲刺激模式來探究TUS技術(shù)在難治性癲癇中的應用價值。

四、其他無創(chuàng)調(diào)控技術(shù)

TES的另一種變體被稱為經(jīng)顱局灶電刺激(tFES)，其使用三極同心環(huán)電極聚焦電極正下方的電場，從而實現(xiàn)更高的空間準確性[25]。與其他TES方法相比，該方法具有相對空間精度的理論優(yōu)勢，可避免深部電刺激等有創(chuàng)操作帶來的手術(shù)風險和感染風險。tFES能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)活動，且不會破壞腦活動過程，對腦功能有一定調(diào)節(jié)作用[26]，難治性癲癇的研究主要集中在動物基礎(chǔ)實驗。研究發(fā)現(xiàn)tFES作用于貓杏仁體顳葉癲癇模型后，貓的癲癇發(fā)作頻率顯著減少[27]。在動物的驚厥模型中，tFES也被證明可終止大鼠的癲癇持續(xù)狀態(tài)[28]。上述結(jié)果為tFES臨床干預難治性癲癇提供了重要理論證據(jù)和方向。

光遺傳技術(shù)是通過光激活離子通道的表達實現(xiàn)對特定神經(jīng)環(huán)路的快速和可逆控制，最常見的陽離子通道稱為通道視紫紅質(zhì)[29]。動物模型研究表明，光遺傳能夠有效通過調(diào)控丘腦神經(jīng)元來減少癲癇發(fā)作頻率，部分能終止癲癇持續(xù)活動[30-31]。盡管這些動物實驗提示光遺傳技術(shù)可有效調(diào)控癲癇發(fā)作，但仍需更多的研究來確定刺激參數(shù)、細胞類型和遞質(zhì)傳遞方法等以證明其是一種有效治療人類癲癇的方法。光遺傳學目前尚處于臨床前研究階段，對解析癲癇腦神經(jīng)機制有重要意義，拓展臨床應用仍需大量研究探索證實。

五、展望

無創(chuàng)性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)逐漸成為一種輔助治療癲癇的新手段，TES、TMS和TUS技術(shù)已被證實對部分難治性癲癇患者有效，但仍需大量研究明確其作用機制，及探究有效靶點和優(yōu)化刺激參數(shù)來提高臨床療效和安全性。tFES和光遺傳學技術(shù)為解析難治性癲癇病理性神經(jīng)環(huán)路提供重要技術(shù)方法，也為實施其個體化精準環(huán)路干預提供重要基礎(chǔ)，但臨床應用任重道遠。