何逸博 黃康玲 楊苗娟 張慧 何奕濤

腦微出血(CMBs)是腦小血管病的一種類型，是由腦小血管或微血管滲漏的血液形成的微小出血灶，病理上是微出血后產(chǎn)生的富含含鐵血黃素的巨噬細(xì)胞沉積[1-3]。頭顱MRI對(duì)CMBs具有較高的識(shí)別敏感性，具體包括MRI T2*梯度回波(GRE)技術(shù)及磁敏感成像(SWI)技術(shù)，CMBs在兩種影像學(xué)檢查中均為小的、圓形的低密度表現(xiàn)[2,4-5]。CMBs超過一定負(fù)荷可能會(huì)增加發(fā)生癥狀性腦出血的風(fēng)險(xiǎn),甚至造成嚴(yán)重的顱內(nèi)出血[2]及缺血性卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[2,6]。此外，CMBs還會(huì)影響到患者的執(zhí)行功能、注意力、記憶力等[7-8]。近年來越來越多關(guān)于CMBs的新危險(xiǎn)因素被報(bào)道，本文總結(jié)CMBs的危險(xiǎn)因素，以期對(duì)CMBs的預(yù)防及治療提供新的指導(dǎo)意義。

一、年齡

一項(xiàng)針對(duì)非卒中且種族多元化的隊(duì)列研究共納入1 290例受試者進(jìn)行頭顱MRI檢查，其中925例完成MRI T2*GRE成像，進(jìn)而使用多因素回歸分析評(píng)估CMBs的相關(guān)因素，結(jié)果顯示年齡與CMBs存在顯著正相關(guān)(OR=1.09,95%CI1.04～1.15)，且CMBs與年齡的相關(guān)性不受性別和種族的影響，該研究分析指出，隨著年齡的增大，血管壁的功能減退，血液更容易滲出到周圍組織而導(dǎo)致CMBs增加[4]。CMBs與年齡相關(guān)已得到較多研究證實(shí)，隨著年齡增大，CMBs的患病率增加[9]。年齡增大導(dǎo)致CMBs增加的原因也有可能是因?yàn)殡S著年齡的增加，所伴隨的一系列可能影響到腦血管功能的疾病(如高血壓、糖尿病)相應(yīng)增加[10]。故年齡增加是CMBs較為確定且不可控的危險(xiǎn)因素。

二、高血壓病

有研究提示，無論在卒中患者或健康人群中，高血壓病均為CMBs最穩(wěn)定的預(yù)測(cè)因子，并指出與高血壓相關(guān)的腦血管病的病理改變均可引起CMBs[11]。有關(guān)CMBs影像特征的綜述也總結(jié)提出，高血壓病患者頭顱MRI常可發(fā)現(xiàn)伴發(fā)CMBs[12]，且有研究論證高血壓分級(jí)與CMBs的嚴(yán)重程度之間存在等級(jí)相關(guān)性，并認(rèn)為舒張壓和收縮壓升高均為CMBs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。關(guān)于高血壓病導(dǎo)致CMBs的原因，既往研究指出，長(zhǎng)期高血壓可導(dǎo)致腦血管內(nèi)皮功能損害、血管硬化和重塑、靜脈順應(yīng)性降低、氧化應(yīng)激等，均與易形成CMBs有關(guān)[13-14]。所以高血壓病的控制對(duì)于CMBs的預(yù)防尤為重要。

三、動(dòng)脈粥樣硬化

Romero等[15]發(fā)現(xiàn)頸內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的存在與CMBs的發(fā)生存在正相關(guān)，這種關(guān)聯(lián)主要體現(xiàn)在大腦深部白質(zhì)的CMBs病灶中，且隨著動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重程度的增加，相關(guān)性更強(qiáng)。Zhao等[16]也得出相同結(jié)論。動(dòng)脈粥樣硬化是CMBs明確的危險(xiǎn)因素，且其與CMBs的其他危險(xiǎn)因素存在交叉影響。

四、糖尿病

Thorn等[17]研究發(fā)現(xiàn)CMBs在1型糖尿病人群中很常見，推測(cè)其發(fā)生機(jī)制與某些導(dǎo)致1型糖尿病發(fā)生的自身因素(如自身免疫)相關(guān)；Woerdeman等[18]的研究得出相似結(jié)論，發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組受試者相比，1型糖尿病伴增生性視網(wǎng)膜病變者CMBs更為普遍，并發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者CMBs的發(fā)生同樣與視網(wǎng)膜微血管的異常相關(guān)，推測(cè)CMBs也是糖尿病全身微血管并發(fā)癥的一部分。Eriksson等[19]也研究發(fā)現(xiàn)腦小血管病尤其是CMBs，與糖尿病視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。還有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者發(fā)生單病灶CMBs的概率并未比非糖尿病患者高，但糖尿病患者更易發(fā)生多病灶的CMBs[20]。長(zhǎng)期高血糖會(huì)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能及結(jié)構(gòu)產(chǎn)生損害，通過氧化應(yīng)激、干擾一氧化氮活性而間接影響血管內(nèi)皮的舒張功能，導(dǎo)致腦血管壁受損而更易發(fā)生血液滲出[21]。糖尿病與CMBs的相關(guān)性已被多數(shù)研究證實(shí)，控制血糖對(duì)于CMBs的防治尤為重要。

五、血脂異常

一項(xiàng)Meta分析指出，總膽固醇(TC)與大腦任何位置的CMBs都呈顯著負(fù)相關(guān)，且在調(diào)整混雜因素后，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)也與CMBs呈負(fù)相關(guān)[22]。因膽固醇作為細(xì)胞膜的主要成分，可維持細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，故低水平的血脂可能會(huì)影響血管的修復(fù)能力而導(dǎo)致CMBs[23]。Mitaki等[24]研究也指出低水平的TC僅與大腦深部白質(zhì)的CMBs相關(guān)，此外還發(fā)現(xiàn)較低的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平也與大腦深部白質(zhì)CMBs的發(fā)生密切相關(guān)，機(jī)制考慮可能與HDL-C可減少氧化應(yīng)激和血管炎癥的作用相關(guān)。Igase等[25]研究得出相似結(jié)果，認(rèn)為HDL-C水平降低可能是首次缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作后并發(fā)大腦深部白質(zhì)CMBs的危險(xiǎn)因素之一。但也有研究持相反的觀點(diǎn)，Lee等[26]認(rèn)為血液中高HDL-C水平與CMBs病灶的增加呈正相關(guān)，并指出HDL-C具有“雙重作用”，即除具有保護(hù)腦血管的功能外，還可能引起腦血管的損傷從而導(dǎo)致CMBs。綜合上述，目前研究認(rèn)為TC、TG等與CMBs呈較肯定的負(fù)相關(guān)，而HDL-C則可能對(duì)CMBs存在雙向影響。

六、高同型半胱氨酸血癥

Nam等[24]收集1 578例接受健康檢查的受試者，進(jìn)行多因素分析評(píng)估血同型半胱氨酸(HCY)水平與腦小血管病各種亞型之間的相關(guān)性，結(jié)果提示血HCY水平與CMBs的存在呈顯著正相關(guān)(OR=2.80,95%CI1.104～7.105)。Nam等[27]提出可能的相關(guān)機(jī)制：首先，血HCY水平的升高可導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙；其次，血HCY水平升高可能通過多個(gè)途徑干擾血管內(nèi)皮一氧化氮的功能，進(jìn)而影響血管功能；最后，血HCY升高可通過炎癥機(jī)制破壞血腦屏障，這些均可引起CMBs的發(fā)生。Wang等[28]研究也提出，由于大動(dòng)脈粥樣硬化而導(dǎo)致的急性缺血性卒中患者血清HCY水平與CMBs存在顯著正相關(guān)(OR=1.487,95%CI1.219～1.813)，且血清HCY水平可能是改善CMBs不良臨床結(jié)局的潛在治療靶點(diǎn)。作為較為肯定且可控的危險(xiǎn)因素，對(duì)于高HCY血癥的防治是預(yù)防CMBs的重點(diǎn)。

七、高尿酸血癥

Ryu等[29]連續(xù)納入274例缺血性卒中患者，應(yīng)用logistic回歸分析評(píng)價(jià)血尿酸和CMBs之間的相關(guān)性，結(jié)果提示血尿酸水平升高與CMBs存在呈正相關(guān)(OR=1.98,95%CI1.16～3.39)，且這種相關(guān)性在伴有高血壓病的人群中更強(qiáng)，同時(shí)指出高尿酸血癥可能通過腎臟途徑(減少腎臟血流量、增加腎臟血管阻力等)間接導(dǎo)致或加重患者的高血壓，從而引起CMBs。但關(guān)于血尿酸與CMBs相關(guān)性的研究較少，故高尿酸血癥與CMBs的相關(guān)性仍有待進(jìn)一步研究論證。

八、腎功能不全

Laible等[30]研究指出，慢性腎臟疾病的存在與缺血性卒中患者CMBs發(fā)生的相關(guān)性在非糖尿病患者人群中尤為顯著，機(jī)制可能涉及血管內(nèi)皮功能障礙、慢性腎臟疾病引起的腎性高血壓等。Cho等[31]研究發(fā)現(xiàn)缺血性卒中患者低腎小球?yàn)V過率與CMBs獨(dú)立正相關(guān)(OR=3.85,95%CI1.52～9.76)，但其相關(guān)機(jī)制目前尚不明確。Oh等[32]利用血胱抑素C水平代表腎臟功能，發(fā)現(xiàn)血胱抑素C水平較高的患者發(fā)生CMBs風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，同樣論證了腎功能受損是CMBs的危險(xiǎn)因素之一。故腎功能不全是CMBs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

九、缺血性卒中

Puy等[9]指出缺血性卒中人群比無卒中人群表現(xiàn)出更高的CMBs患病率和更多的病灶數(shù)量，約1/3的缺血性卒中患者至少有1個(gè)CMBs病灶。有研究提示，CMBs在缺血性卒中后發(fā)病率可達(dá)23%[33]，復(fù)發(fā)性缺血性卒中CMBs的檢出率比初發(fā)缺血性卒中患者更高[34]，提示缺血性卒中可能會(huì)誘發(fā)CMBs。此外，有病例報(bào)道也提出小皮質(zhì)梗死灶可轉(zhuǎn)化為CMBs[35]，提示兩者之間的可能關(guān)聯(lián)。Jeon等[36]收集237例急性缺血性卒中患者發(fā)現(xiàn)，約12.7%的患者在卒中1周內(nèi)發(fā)生新的CMBs，提示急性缺血性卒中后可較快伴發(fā)CMBs。Dassan等[37]研究指出，缺血性卒中發(fā)生后血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的水平上調(diào)，進(jìn)而影響血管的通透性間接增加CMBs的發(fā)生。上述研究結(jié)果均提示缺血性卒中可能是CMBs的危險(xiǎn)因素之一。

十、腦出血

CMBs超過一定負(fù)荷會(huì)增加癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)[2]，而針對(duì)原發(fā)性腦出血對(duì)CMBs的影響，Lee等[38]分析66例接受了GRE T2加權(quán)MRI的原發(fā)性腦出血患者，40例(61%)檢測(cè)到CMBs，其中29例(73%)為多灶性CMBs。而Jolink等[39]通過分析20例原發(fā)性腦出血死亡患者的7T-MRI及尸體解剖病理結(jié)果，發(fā)現(xiàn)15例患者合并存在CMBs。上述研究結(jié)果均提示原發(fā)性腦出血患者中CMBs發(fā)生率高。但CMBs與腦出血之間的因果關(guān)聯(lián)還有待進(jìn)一步隨訪研究進(jìn)行論證。

十一、心房顫動(dòng)

有項(xiàng)針對(duì)心房顫動(dòng)患者CMBs流行病學(xué)的Meta分析納入了17項(xiàng)研究，結(jié)果提示心房顫動(dòng)人群中CMBs的患病率估計(jì)為28.3%(95%CI23.8%～33.4%)[40]。Saito等[41]的研究也指出心房顫動(dòng)患者合并CMBs的比例顯著高于健康對(duì)照組(35.5%比18.8%)。Haji等[42]對(duì)134例心房顫動(dòng)患者進(jìn)行MRI檢查也發(fā)現(xiàn)CMBs的患病率為27.6%。上述研究結(jié)果均提示心房顫動(dòng)患者合并CMBs的患病率相對(duì)較高，心房顫動(dòng)導(dǎo)致的微小栓塞并自發(fā)再通可能是CMBs的促發(fā)因素之一。

十二、抗栓及溶栓藥物的使用

Ge等[43]回顧性分析了300例缺血性卒中患者，其中150例接受阿司匹林治療≥1年，150例未接受過阿司匹林治療，采用多因素分析評(píng)估阿司匹林對(duì)發(fā)生CMBs的影響，結(jié)果提示接受阿司匹林治療≥1年的患者CMBs發(fā)生率顯著高于未接受過阿司匹林治療者(40%比12%)，且接受阿司匹林治療≥5年的缺血性卒中患者比接受阿司匹林治療<5年者出現(xiàn)CMBs的風(fēng)險(xiǎn)更高(70%比30%)。對(duì)于其他抗血小板藥物，Ge等[44]的另一項(xiàng)研究結(jié)論提示，服用阿司匹林和氯吡格雷的患者CMBs的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Cheng等[6]的研究結(jié)果也顯示，對(duì)于腦卒中伴心房顫動(dòng)或風(fēng)濕性心臟病患者，伴發(fā)CMBs的患者抗血小板藥物的使用率顯著高于無伴發(fā)CMBs患者(33.4%比11.4%)，進(jìn)一步行多因素分析結(jié)果提示抗血小板藥物的使用與CMBs的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)(OR=3.075,95%CI1.175～8.045)。目前抗血小板藥物使用導(dǎo)致CMBs增多得到多數(shù)研究認(rèn)可，只是對(duì)于不同種類抗血小板藥物與CMBs的相關(guān)性有無差別仍有待研究論證。

有研究發(fā)現(xiàn)，在接受口服抗凝藥物治療的心房顫動(dòng)合并缺血性卒中患者中CMBs檢出率更高，但在排除年齡因素可能造成的影響后兩者之間無顯著相關(guān)[45]。Soo等[46]研究指出非維生素K類口服抗凝藥物的使用與CMBs發(fā)生無明顯相關(guān)性。新近一項(xiàng)Meta分析納入了47項(xiàng)研究，結(jié)果顯示抗凝藥物的使用與CMBs患病率呈正相關(guān)(OR=1.54,95%CI1.26～1.88)，其中CMBs患病率升高與華法林的使用顯著相關(guān)(OR=1.64,95%CI1.23～2.18)，但與新型口服抗凝藥物的使用卻無顯著相關(guān)[47]。目前對(duì)于新型抗凝藥物的使用與CMBs的相關(guān)性仍有待更多研究論證。

既往研究發(fā)現(xiàn)使用阿替普酶靜脈溶栓后CMBs的發(fā)生率約4%～5%，且實(shí)際發(fā)生率可能更高[48]。Miwa等[1]收集了113例急性缺血性卒中接受靜脈溶栓的患者，發(fā)現(xiàn)11%使用阿替普酶溶栓后出現(xiàn)新發(fā)CMBs，這些病灶多在22～36 h內(nèi)出現(xiàn)，同時(shí)溶栓前神經(jīng)功能缺損程度越重，CMBs的病灶數(shù)就越多，該研究提示缺血性卒中患者溶栓可能導(dǎo)致CMBs增多。然而目前研究大多針對(duì)合并CMBs對(duì)溶栓后出血及預(yù)后的影響，對(duì)于溶栓是否導(dǎo)致新發(fā)CMBs增加仍需論證。

十三、炎癥反應(yīng)

Miwa等[49]研究發(fā)現(xiàn)存在CMBs的人群中炎癥因子如超敏C反應(yīng)蛋白、IL-6等水平均顯著高于無CMBs人群，且這些炎癥因子水平與CMBs的嚴(yán)重程度相關(guān)，認(rèn)為它們參與了CMBs的形成。Shoamanesh等[50]發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子(TNF)-α與CMBs的發(fā)生有著較強(qiáng)的相關(guān)性，認(rèn)為CMBs的發(fā)生與血管的通透性增加相關(guān)，而TNF-α在動(dòng)物模型中被發(fā)現(xiàn)能增加血管通透性并影響血腦屏障的功能。關(guān)于炎癥反應(yīng)對(duì)CMBs形成的影響仍有待進(jìn)一步的研究論證。

十四、遺傳因素

常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病(CADASIL)是一種遺傳性小動(dòng)脈疾病，由NOTCH3基因突變引起，該類患者頭顱MRI的異常表現(xiàn)包括白質(zhì)高信號(hào)、腔隙性梗死、血管周圍間隙擴(kuò)大和CMBs，據(jù)報(bào)道伴有CMBs的CADASIL患病率高達(dá)31%～73%[12]。Lee等[51]也通過MRI檢查發(fā)現(xiàn)高達(dá)54.9%的CADASIL患者合并CMBs，且47.1%的CMBs出現(xiàn)在丘腦區(qū)域。雖然CADASIL患者中CMBs高發(fā)，但目前尚無直接病例對(duì)照研究證據(jù)，且相關(guān)機(jī)制尚不清楚。

APOEε4基因攜帶者與CMBs的相關(guān)性得到較多研究證實(shí)。有研究指出APOEε4基因與腦葉的CMBs呈顯著正相關(guān)(OR=1.87,95%CI1.25～2.81)，考慮相關(guān)機(jī)制為該基因攜帶者的血管中更易出現(xiàn)淀粉樣蛋白沉積從而引起微出血，并指出APOEε4基因型與大腦深部或幕下微出血無相關(guān)性[52]。還有其他學(xué)者對(duì)APOE的研究同樣發(fā)現(xiàn)APOEε4基因攜帶者更易出現(xiàn)CMBs，且均以腦葉CMBs為主[53]。

Fabry病是一種伴X染色體遺傳的多系統(tǒng)溶酶體貯積病，有觀察性研究提示Fabry病患者CMBs的患病率可達(dá)30%[54]，但缺乏對(duì)照者數(shù)據(jù)。一項(xiàng)收集了33例Fabry病患者和20例健康對(duì)照者的研究表明，F(xiàn)abry病組CMBs的患病率為21.21%，健康對(duì)照組無患者合并CMBs，F(xiàn)abry病組CMBs的患病率顯著高于健康對(duì)照組[55]，然而目前相關(guān)研究仍較少。

十五、睡眠呼吸暫停

Koo等[56]共納入75例阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)患者，進(jìn)行多元回歸分析結(jié)果提示呼吸暫停低通氣指數(shù)≥15是CMBs的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)(OR=4.51,95%CI1.40～14.58)，研究提示中重度OSA可能是CMBs的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子之一，原因考慮與OSA導(dǎo)致的腦血流動(dòng)力學(xué)改變、高凝狀態(tài)及缺氧引起的腦缺血相關(guān)。Song等[57]的研究同樣提示中重度OSA與CMBs呈顯著正相關(guān)。然而，新近也有針對(duì)OSA與腦小血管病的Meta分析指出，中重度OSA與CMBs的發(fā)生無顯著相關(guān)[58]。故關(guān)于OSA與CMBs的相關(guān)性評(píng)價(jià)仍需進(jìn)一步論證。

十六、慢性阻塞性肺疾病

一項(xiàng)針對(duì)老年人群的大規(guī)模研究對(duì)基線評(píng)估時(shí)無CMBs發(fā)生的受試者隨訪發(fā)現(xiàn)，慢性阻塞性肺疾病(COPD)是發(fā)生大腦深部白質(zhì)和幕下CMBs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，考慮機(jī)制是COPD患者存在全身炎癥及進(jìn)行性呼吸氣流受限引起的缺氧導(dǎo)致血管壁改變有關(guān)[59]，但相關(guān)研究仍較少。

十七、其他

以上除外，尚有報(bào)道CMBs的一些不常見或不確定的危險(xiǎn)因素，包括亞甲基四氫葉酸還原酶基因型、纖維蛋白原升高、可逆性后部腦病綜合征、感染性心內(nèi)膜炎、腦放射治療、可卡因?yàn)E用、血栓性血小板減少性紫癜、創(chuàng)傷性腦損傷、血管內(nèi)淋巴瘤病或增殖性血管內(nèi)皮瘤病、煙霧病、鐮狀細(xì)胞貧血、β-地中海貧血、腦常染色體顯性遺傳性動(dòng)脈病變皮質(zhì)下梗塞等[60]。

綜上所述，年齡、高血壓病、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、血脂異常、高同型半胱氨酸血癥、腎功能不全、缺血性卒中、腦出血、抗血小板治療、華法林抗凝治療等均是CMBs較為肯定的危險(xiǎn)因素，而高尿酸血癥、心房顫動(dòng)、新型口服抗凝藥物治療、溶栓治療、遺傳因素、OSA、COPD等是CMBs的可能危險(xiǎn)因素，但仍有待更多研究證據(jù)。了解CMBs的可能相關(guān)危險(xiǎn)因素，對(duì)臨床上針對(duì)CMBs開展二級(jí)預(yù)防及進(jìn)一步探索新的危險(xiǎn)因素意義重大。