任瀟亞，丁圓，王嶠，鞏純秀

作者單位： 100045 國家兒童醫(yī)學(xué)中心/首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院內(nèi)分泌遺傳代謝科

患兒，男，7個月23天，因“反復(fù)發(fā)熱、發(fā)現(xiàn)低血糖7個月，發(fā)育倒退2個月”入院?；純撼錾?1 d出現(xiàn)病理性黃疸，15 d出現(xiàn)發(fā)熱，于當(dāng)?shù)刈≡褐委熎陂g發(fā)現(xiàn)血糖降低(0.7 mmol/L)、代謝性酸中毒和高乳酸血癥，予靜脈維糖治療，住院1 d后家長要求自動出院，后未再監(jiān)測血糖，無抽搐發(fā)作。出生1個月時患兒右側(cè)腹股溝區(qū)出現(xiàn)膿皰疹，逐漸破潰，伴發(fā)熱，就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予退熱藥、外敷藥對癥(具體不詳)，約1周后熱退，傷口愈合。出生3個月后家中監(jiān)測體溫發(fā)現(xiàn)，每月無明顯誘因出現(xiàn)低熱持續(xù)2～7 d自行退熱，未診治。近2個月，患兒每次低熱即伴嘔吐，無腹瀉腹脹，四肢軟漸無力，體質(zhì)量不增、精神差、拒食來院就診。其母G1P0為葡萄胎，人工流產(chǎn)；行肺部檢查發(fā)現(xiàn)“滋養(yǎng)細(xì)胞瘤”，予全身化療3個月，?；熀?個月懷孕本患兒?；純撼錾?個月開始抬頭，3個月會翻身，6個月會坐，近2個月發(fā)育倒退，目前豎頭不穩(wěn)，不能翻身，不會坐。體格檢查：體質(zhì)量6 kg，皮膚彈性差、皮下脂肪菲薄，肝肋下4 cm，劍突下5 cm，質(zhì)韌，四肢肌張力低。入院后次日即發(fā)現(xiàn)反復(fù)低血糖，中性粒細(xì)胞計數(shù) 1.49×109/L，血氨137 μmol/L(參考值18～72 μmol/L)、乳酸7.76 mmol/L(參考值0.5～2.2 mmol/L)、尿酸509.9 μmol/L(參考值119～416 μmol/L)、三酰甘油21.7 μmol/L(參考值0.4～1.7 μmol/L)，血?dú)夥治鰌H 7.285，堿剩余(BE)-9.1 mmol/L(參考值5.2 mmol/L)；低血糖時予胰高血糖素刺激血糖無升高。骨髓穿刺、血尿篩查未見異常。腹部CT提示肝臟明顯增大，實質(zhì)密度不均，肝左葉斑片狀低密度灶，雙腎明顯增大。全外顯子檢測發(fā)現(xiàn)患兒為SCL37A4基因復(fù)合雜合突變，c.1123+2dup(ACMG PP3-C1)來源父親，該未報道位點(diǎn)位于內(nèi)含子區(qū)；位點(diǎn)c.68T>G(p.L23R)(ACMG PP3 A1+B1)為已報道的致病變異來源母親。診斷為糖原累積癥Ib型。

入院后予靜脈輸注葡萄糖維持血糖，同時鼻飼藹兒舒(雀巢深度水解奶粉)70～90 ml/次，每3 h 1次，加用生玉米淀粉5～10 g/次，每天3次，但患兒因腹瀉嚴(yán)重隨后停用，改為麥芽糊精3～5g/次，每天3次，仍有腹瀉，4 d減停。粒細(xì)胞集落刺激因子間斷治療，每周2次，中性粒細(xì)胞可維持正常，入院25 d仍有間斷低血糖，后加用醋酸氫化可的松15 mg·m-2·d-1口服，5 d后血糖平穩(wěn)，逐漸減停。停藥后患兒再次間斷奶前低血糖，對癥治療后患兒精神反應(yīng)、四肢肌張力好轉(zhuǎn)，肝酶、血脂正常，肝臟回縮至肋下0.5 cm。后轉(zhuǎn)外院行肝臟移植，隨訪肝移植術(shù)后當(dāng)天，即停用靜脈維糖，正常飲食狀態(tài)下，血糖平穩(wěn)，目前口服甲潑尼龍片6 mg/d，他克莫司1 mg/次，每12 h 1次?，F(xiàn)在11月齡，肌力、肌張力恢復(fù)正常，精神狀態(tài)良好，身高71 cm，體質(zhì)量7.25 kg。

討 論糖原累積癥Ⅰb 型(glycogen storage disease typeⅠb,GSDⅠb)罕見，是由SLC37A4基因突變引起的一種常染色體隱性遺傳病[1]。目前全球報道GSDⅠb患者160余例,人類基因突變數(shù)據(jù)庫(HGMD)收錄的SCL37A4基因突變有80余種，主要為錯義突變。白種人最常見C.1015G>T(G339C)和c.1042-1043delCT，日本人群50%的基因突變?yōu)閏.352T>C(W118R)[2]。中國人群中目前報道的GSDⅠb型病例SCL37A4基因變異較少。

GSDⅠ型發(fā)病率約1/100 000，其中Ⅰb型超過20%[3-4]。SLC37A4基因突變導(dǎo)致葡萄糖-6-磷酸轉(zhuǎn)移酶(glucose-6-phosphate transporter，G6PT)突變，影響G6PT將6-磷酸葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)[5]，臨床表現(xiàn)為糖代謝異常，中性粒細(xì)胞減少或中性粒細(xì)胞功能障礙(反復(fù)感染)，粒細(xì)胞計數(shù)和功能異?？烧T發(fā)自身免疫性疾病，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量[6]。該例患者臨床表現(xiàn)為反復(fù)低血糖，肝臟和腎臟增大，生長發(fā)育落后，合并高尿酸、高脂血癥、高乳酸、高氨血癥、代謝性酸中毒等需考慮糖原累積癥Ⅰ型，其中Ⅰa型最為常見，但該患兒就診時精神反應(yīng)弱、四肢肌張力低、發(fā)育落后較Ⅰa型重，同時結(jié)合患兒生后反復(fù)發(fā)熱，需考慮存在中性粒細(xì)胞功能障礙可能，入院后監(jiān)測患兒血常規(guī)發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少(最低至0.53×109/L)，間斷使用集落細(xì)胞刺激因子治療，中性粒細(xì)胞可維持在正常低值，進(jìn)一步完善基因?qū)W檢測后提示患兒為SCL37A4基因突變，符合GSDⅠb型診斷。

目前臨床上無GSDⅠ型特效治療藥物，主要通過飲食控制，促進(jìn)機(jī)體通過糖酵解等途徑消耗大量的6-磷酸葡萄糖，促進(jìn)糖原分解。治療目標(biāo)是維持餐前血糖在3.5～4.0 mmoL/L，隨著血糖控制，乳酸血癥、高三酰甘油血癥可好轉(zhuǎn)[7]。飲食以多糖碳水化合物為主，盡量避免攝入單、雙糖。少食多餐，尤其需要注意夜間加餐，防止清晨空腹低血糖。嬰兒期可能需要鼻飼喂養(yǎng)，持續(xù)靜脈輸注葡萄糖，其飲食干預(yù)中需要頻繁喂養(yǎng)，使用生玉米淀粉或添加麥芽糊精的無乳糖配方奶粉維持血糖。該患兒住院期間口服生玉米淀粉及麥芽糊精后仍有間斷低血糖，不能完全脫離靜脈葡萄糖，予醋酸氫化可的松試驗性控制血糖，期間患兒血糖平穩(wěn)，逐漸脫離靜脈維糖。文獻(xiàn)報道部分GSDⅠb型患者合并中性粒細(xì)胞減少，但其發(fā)病機(jī)制并不清楚。合并中性粒細(xì)胞減少者，可使用粒細(xì)胞集落刺激因子對癥治療，但要注意監(jiān)測有無脾臟增大、骨質(zhì)疏松等，一些文獻(xiàn)報道顯示脾腫大是使用粒細(xì)胞集落刺激因子的嚴(yán)重并發(fā)癥。另外，文獻(xiàn)報道肝移植治療能緩解低血糖和乳酸酸中毒發(fā)作，并改善高三酰甘油血癥和高尿酸血癥[8]。肝移植指征是患者出現(xiàn)代謝控制不良、肝功能衰竭、生長受限或持續(xù)中性粒細(xì)胞減少[9]。研究肝移植預(yù)后，發(fā)現(xiàn)1年、5年、10年生存率分別為82%、76%和64%，移植術(shù)后死亡原因多與術(shù)后免疫治療相關(guān)并發(fā)癥相關(guān)[10-11]。但肝移植并不能完全解決患者生長遲緩及中性粒細(xì)胞功能障礙。

綜上所述,GSD Ⅰb 型患兒表現(xiàn)為難以糾正的反復(fù)低血糖、中性粒細(xì)胞減少、高乳酸血癥、高脂血癥和肝臟腫大等?；驒z查能明確診斷,并分析病變基因的來源。當(dāng)此類患兒出現(xiàn)難以糾正低血糖，除使用生玉米淀粉/麥芽糊精等喂養(yǎng)外，可嘗試使用潑尼松改善血糖，若仍有代謝控制不良、肝功能衰竭等表現(xiàn)時，可考慮肝臟移植。