蘇 松, 王洪波, 馬瑜聰, 方 昕, 劉俊榮, 喬紅梅

（吉林大學(xué)第一醫(yī)院小兒呼吸一科，吉林 長(zhǎng)春 130021）

川崎病是一種發(fā)生于兒童時(shí)期的急性自限性疾病，又稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，表現(xiàn)為全身血管炎，目前病因不明，最早于1967 年由日本學(xué)者報(bào)道。川崎病主要癥狀為發(fā)熱、頸部淋巴結(jié)腫大、非滲出性球結(jié)膜炎、口腔黏膜紅、皮疹以及四肢周圍改變。川崎病主要累及中小血管，大約25% 的病例未經(jīng)治療可發(fā)展為冠狀動(dòng)脈瘤，增加心血管系統(tǒng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)及病死率。急性期口服阿司匹林及靜脈注射丙種球蛋白可降低川崎病并發(fā)心血管系統(tǒng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)。有少數(shù)患兒早期可出現(xiàn)腦膜炎［1］、腮腺炎［2］、腎功能指標(biāo)改變、胰腺炎、膽囊炎、腸梗阻［3］、咽旁間隙或咽后間隙炎癥改變等少見(jiàn)癥狀，而不是典型的川崎病臨床表現(xiàn)，上述少見(jiàn)癥狀常導(dǎo)致臨床上的誤診、延遲診斷和不必要的治療。早期川崎病與細(xì)菌性淋巴結(jié)炎、壞死性淋巴結(jié)炎和深頸部化膿性病變鑒別至關(guān)重要，其治療方法和治療結(jié)果方面有很大的不同。既往文獻(xiàn)［1-4］報(bào)道多為不完全川崎病并發(fā)頸部炎癥改變的病例。該病診斷難度較大，一旦誤診可延誤治療，以至于出現(xiàn)心血管系統(tǒng)的損害。本研究報(bào)道1 例典型川崎病并發(fā)咽旁間隙炎性改變病例，并對(duì)既往文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，總結(jié)其臨床特點(diǎn)，以提高兒科及耳鼻喉科醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，避免臨床誤診或延遲診斷。

1 臨床資料

1.1 一般資料患兒，男性，3 歲，因發(fā)熱8 d，頸部活動(dòng)受限伴斜頸2 d，于2019 年11 月11 日收入吉林大學(xué)第一醫(yī)院兒科。患兒發(fā)熱8 d，體溫最高達(dá)40 ℃，入院前2 d 出現(xiàn)頸部活動(dòng)明顯受限和斜頸，伴有明顯疼痛，無(wú)張口及吞咽困難。眼結(jié)膜略充血，無(wú)滲出及膿性分泌物，無(wú)皮疹，無(wú)口唇皸裂，無(wú)楊梅舌，無(wú)四肢硬腫改變。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查血常規(guī)： 白細(xì)胞總數(shù)18.43×109L－1，血小板757×109L－1，C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）48.6 mg·L－1，給予靜點(diǎn)抗生素治療，癥狀無(wú)明顯緩解。病程中患兒一般狀態(tài)及精神狀態(tài)尚可，無(wú)咳嗽及咳痰，無(wú)嘔吐及腹瀉，進(jìn)食欠佳，睡眠可，尿便正常。

1.2 入院查體患兒一般狀態(tài)及精神狀態(tài)尚可。全身無(wú)皮疹，頸部可觸數(shù)枚腫大淋巴結(jié)，最大約20 mm×10 mm，有壓痛，活動(dòng)度良好，無(wú)黏連，球結(jié)膜略充血，頸部活動(dòng)明顯受限，向右斜頸，四肢無(wú)硬腫，口唇無(wú)皸裂，咽部充血，無(wú)楊梅舌，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音，心、腹和神經(jīng)系統(tǒng)查體未見(jiàn)陽(yáng)性體征。

1.3 診治過(guò)程入院后患兒仍存在高熱，監(jiān)測(cè)血常規(guī)白細(xì)胞總數(shù)及CRP 呈上升趨勢(shì)，血小板757×109L－1。心臟彩超未見(jiàn)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張。頸椎多排CT 檢查提示：鼻咽部及口咽部右側(cè)軟組織區(qū)異常密度影，大小為2.7 cm×3.6 cm，邊界不清（圖1A）。繼續(xù)靜點(diǎn)頭孢吡肟抗感染治療。入院第4 天（病程第12 天），患兒出現(xiàn)楊梅舌和口唇皸裂，手足硬腫，軀干部可見(jiàn)紅色斑丘疹，結(jié)合患兒存在球結(jié)膜充血及頸部淋巴結(jié)腫大，發(fā)熱≥5 d，明確診斷為川崎病。給予大劑量丙種球蛋白靜脈注射2 d（1 g·kg－1·d－1），并口 服 阿司 匹 林100 mg（5 mg·kg－1·d－1） 抗凝對(duì)癥治療。入院第5 天（病程第13 天），應(yīng)用丙種球蛋白第2 天，患兒熱退，手足硬腫及球結(jié)膜充血消失，川崎病臨床癥狀及體征明顯好轉(zhuǎn)，頸部淋巴結(jié)縮小，斜頸消失，頸部活動(dòng)恢復(fù)正常，復(fù)查鼻咽部多排CT 檢查提示右側(cè)咽旁間隙團(tuán)塊狀軟組織密度影較之前縮小，大小為2.1 cm×3.1 cm （圖1B）。入院第11 天（病程第19 天） 復(fù)查血常規(guī)，白細(xì)胞總數(shù)5.16×109L－1，血小板788×109L－1，CRP 6.0 mg·L－1，并于入院第12 天（病程第20 天） 出現(xiàn)典型的手指膜狀脫皮。入院第16 天（病程第24 天），鼻咽部MRI 檢查提示：咽右后側(cè)壁及頂后壁略增厚，增強(qiáng)掃描未見(jiàn)異常強(qiáng)化，右側(cè)咽旁間隙團(tuán)塊狀軟組織密度影大小為1.2 cm×2.1 cm （圖2A）。入院第17 天（病程第25 天），即出院當(dāng)天復(fù)查血常規(guī)，白細(xì)胞總數(shù)4.17×109L－1，血小板416×109L－1，CRP 3.0 mg·L－1，各指標(biāo)已基本恢復(fù)正常。住院期間監(jiān)測(cè)心臟彩超未見(jiàn)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張。該患兒共住院17 d，出院后繼續(xù)口服阿司匹林（5 mg·kg－1·d－1）抗炎及抗血小板凝集治療。

圖1 川崎病并發(fā)咽旁間隙炎性改變患兒大劑量丙種球蛋白靜脈注射治療前(A)和治療后2 d(B)頸部咽旁間隙軟組織CT 影像Fig.1 CT images of cervical parapharyngeal space soft tissue in children with Kawasaki disease complicated with inflammatory changes of parapharyngeal space before treatment and 2 d after intravenous injection of high-dose of gamma globulin

1.4 隨 訪出院后患兒于本科門診定期隨診，未出現(xiàn)發(fā)熱及頸部活動(dòng)受限表現(xiàn)，無(wú)川崎病臨床表現(xiàn)，出院后40 d，復(fù)查血小板為449×109L－1，阿司匹林逐漸減量，共口服8 周后停用。監(jiān)測(cè)心臟彩超未見(jiàn)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，出院1 個(gè)月后復(fù)查鼻咽部MRI 提示咽旁間隙清晰，軟組織密度影完全吸收（圖2B）。

圖2 川崎病并發(fā)咽旁間隙炎性改變患兒大劑量丙種球蛋白靜脈注射治療第11 天（A）和出院后1 個(gè)月（B）頸部咽旁間隙軟組織MRI 影像Fig.2 MRI images of cervical parapharyngeal space soft tissue in children with Kawasaki disease complicated with inflammatory changes of parapharyngeal space on 11th day (A) of intravenous injection of high-dose gamma globulin and 1 month after discharge (B)

2 討 論

川崎病是一種病因不明的發(fā)熱性多系統(tǒng)血管炎，主要影響冠狀動(dòng)脈，若診治不及時(shí)，可能造成嚴(yán)重的心血管系統(tǒng)疾病。早期診斷和治療可改善川崎病患者的預(yù)后。目前川崎病的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，亞洲人群發(fā)病率較高，可能存在遺傳易感性，其他因素，包括感染和自身免疫過(guò)程仍處于探索中。2017 年美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)頒布川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)熱至少5 d，下列5 項(xiàng)中滿足4 項(xiàng)：①口唇皸裂、咽部黏膜充血和楊梅舌；②皮疹表現(xiàn)為斑丘疹、彌漫性皮疹或多形性紅斑；③急性期手足硬腫或恢復(fù)期膜狀脫皮；④頸部淋巴結(jié)腫大（＞1.5 cm），通常為單側(cè)；⑤雙側(cè)非滲出性球結(jié)膜充血［5］。本病例滿足發(fā)熱＞5 d 和5 項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的4 項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)，故明確診斷為川崎病。而深頸部感染主要發(fā)生于由頸深筋膜形成的潛在頸深間隙，包括咽旁、咽后、頜下和腮腺等間隙。咽旁間隙是位于咽旁的形似倒置三棱錐的一個(gè)解剖區(qū)域，該部位組織疏松，易出現(xiàn)蜂窩組織炎或者膿腫改變，出現(xiàn)頭頸部臨床表現(xiàn)。

以該患兒為例，本研究總結(jié)了川崎病伴有咽旁間隙等頸深部炎癥改變的特點(diǎn)特征，并檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方和Pubmed 等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索詞為川崎病和咽旁間隙或咽后間隙，英文檢索詞為“Kawasaki disease and retropharyngeal or parapharyngeal”，檢索到外文文獻(xiàn)共計(jì)44 篇，中文文獻(xiàn)共計(jì)2 篇。對(duì)檢索的文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，總結(jié)川崎病伴有頸深部改變的臨床表現(xiàn)、病理生理學(xué)、影像學(xué)特點(diǎn)和治療經(jīng)驗(yàn)。YOSKOVITCH 等［6］對(duì)15 例明確診斷川崎病伴有頭頸部表現(xiàn)的患者進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)少數(shù)患者表現(xiàn)為某種形式的頸深部感染和斜頸，近2/3 患者表現(xiàn)為頸部淋巴結(jié)腫大。另外也有以發(fā)熱伴頸部活動(dòng)受限、頸部腫脹及疼痛為首發(fā)癥狀的川崎病病例的報(bào)道［7-9］。HOMICZ 等［10］報(bào)道了1 例6 歲川崎病患兒，主要癥狀為發(fā)熱并伴有斜頸和吞咽疼痛。所以，川崎病患者以類似于頸深部感染、咽后或者咽旁膿腫形成為首發(fā)癥狀，臨床表現(xiàn)形式可能有頸部疼痛及腫脹、咽痛、吞咽困難、牙關(guān)緊閉、頸部腫物和頸部活動(dòng)受限，伴有頸部淋巴結(jié)腫大，可出現(xiàn)紅腫熱痛；嚴(yán)重時(shí)可壓迫食管或者氣管，出現(xiàn)吞咽困難、呼吸困難和喘息，甚至出現(xiàn)呼吸梗阻，危及生命［6-10］。所以早期川崎病并發(fā)頸深部改變的臨床表現(xiàn)多種多樣，增加了診斷的難度。

川崎病患兒咽后和咽旁間隙的異常表現(xiàn)可能與微血管炎有關(guān)，而微血管炎會(huì)引起水腫和炎癥，所以有學(xué)者提出炎癥和水腫是川崎病伴有深頸部改變的主要機(jī)制［11］。因?yàn)榇ㄆ椴≈饕奂懊?xì)血管、小動(dòng)脈和小靜脈，并且影響微血管通透性，可以引起血管白蛋白滲漏和水腫［12-13］，所以血管白蛋白滲漏可能是川崎病病理生理學(xué)的一個(gè)重要的特征［11］。既往文獻(xiàn)［14］曾報(bào)道川崎病患兒并發(fā)咽后間隙改變及出現(xiàn)休克綜合征的病例，并且在早期對(duì)頸部改變進(jìn)行了手術(shù)探查，發(fā)現(xiàn)咽后炎癥為無(wú)菌性改變，與KAO 等［15］和ALDEMIR-KOCABA? 等［8］報(bào)道的病例一致，頸深間隙改變均為無(wú)菌性改變。對(duì)于該觀點(diǎn)，影像學(xué)檢查也可證明，有學(xué)者［11］對(duì)川崎病患者咽后間隙異常CT 成像特征與非川崎病咽后異常成像特征進(jìn)行比較，也提出川崎病咽后間隙改變可能是由川崎病引起的水腫所致。另外，對(duì)于川崎病并發(fā)頸深間隙改變患者，經(jīng)過(guò)免疫球蛋白治療后，咽后低密度改變、向頸深間隙的延伸以及鄰近軟組織的改變均有明顯好轉(zhuǎn)，而抗生素治療無(wú)效，也可以推測(cè)出川崎病引起的炎癥非化膿性改變，水腫可能是導(dǎo)致頸深間隙延伸及鄰近軟組織改變的原因［16］。所以，通過(guò)川崎病的病理生理學(xué)、影像學(xué)改變和治療反應(yīng)均提示川崎病導(dǎo)致的頸深部改變可能為水腫樣改變，該結(jié)論可為川崎病的治療提供依據(jù)，可減少不必要的抗生素使用以及有創(chuàng)手術(shù)治療。

對(duì)于早期川崎病典型表現(xiàn)不明顯時(shí)，結(jié)合患兒出現(xiàn)高熱、白細(xì)胞計(jì)數(shù)改變和CRP 等炎性指標(biāo)升高，臨床上很容易誤診為化膿性感染疾病，造成診斷及治療的延誤。需要找出川崎病并發(fā)頸深部改變與頸部化膿性改變之間的區(qū)別進(jìn)而行早期鑒別。相關(guān)研究［17-20］顯示：通過(guò)影像學(xué)檢查可以證明川崎病患者并發(fā)深頸部受累為蜂窩組織炎改變。既往對(duì)川崎病伴后咽部低密度病變患者進(jìn)行手術(shù)引流或針吸細(xì)胞學(xué)檢查的研究［10，21-22］，尚缺乏細(xì)菌感染證據(jù)。川崎病并頸深部改變多為蜂窩組織炎，而非化膿性改變。從影像學(xué)角度分析，化膿性感染與蜂窩組織炎改變有不同表現(xiàn)。發(fā)生化膿性改變時(shí)，影像學(xué)主要特異性表現(xiàn)為邊緣強(qiáng)化低密度影［23-24］。MRI 檢查中，化膿性頸部感染主要表現(xiàn)是中央T1 低、T2 高和周圍邊緣強(qiáng)化［25］。咽后和咽旁間隙蜂窩組織炎或者頸深部水腫樣改變時(shí)表現(xiàn)為低密度邊緣無(wú)強(qiáng)化。既往文獻(xiàn)［11］回顧性分析川崎病患者若伴隨深頸部改變時(shí)，CT 主要表現(xiàn)為咽后低密度和無(wú)邊緣強(qiáng)化，提示川崎病并發(fā)深頸部病變患者可能出現(xiàn)深頸部蜂窩組織炎或者水腫樣變化，非化膿性感染。頸部影像學(xué)檢查，包括CT 和MRI 檢查，在某些情況下可以用來(lái)區(qū)分川崎病型深頸部病變和細(xì)菌化膿性感染。但對(duì)于川崎病患者，頸部CT 并不是常規(guī)檢查，當(dāng)出現(xiàn)頸痛或頸部活動(dòng)受限等頭頸部臨床表現(xiàn)、嚴(yán)重的頸部淋巴結(jié)病或懷疑有深頸部感染，才會(huì)完善影像學(xué)檢查。

在治療上，該患兒應(yīng)用抗生素治療無(wú)效，但經(jīng)過(guò)免疫球蛋白治療后，患兒川崎病表現(xiàn)和頸部癥狀及體征明顯好轉(zhuǎn)，監(jiān)測(cè)影像學(xué)檢查顯示深頸部改變完全消失。與既往的有關(guān)文獻(xiàn)［7，13］報(bào)道一致。TONA 等［16］回顧性分析了277 例明確診斷為川崎病的患兒，其中13 例出現(xiàn)頸深部炎癥改變，最初診斷為細(xì)菌性感染，經(jīng)過(guò)抗生素治療后未見(jiàn)明顯改善，后診斷為川崎病后，經(jīng)過(guò)規(guī)范川崎病治療后，患兒頸深部臨床表現(xiàn)消失。

對(duì)于臨床醫(yī)生而言，由于川崎病缺乏特定的生物醫(yī)學(xué)標(biāo)記物，臨床癥狀出現(xiàn)的時(shí)間不同以及臨床表現(xiàn)的多樣性，即使是經(jīng)驗(yàn)豐富的兒科醫(yī)生也很難診斷。因此，如果患兒有發(fā)熱、白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、淋巴結(jié)腫大和頭頸部異常改變等表現(xiàn)，可首先懷疑深頸部化膿性感染，但也應(yīng)考慮深頸部炎性改變可能是川崎病的非典型表現(xiàn)。耳鼻喉科醫(yī)生經(jīng)常會(huì)診診斷為咽炎、頸部淋巴結(jié)病和頸深部異常改變的患兒，所以當(dāng)CT 表現(xiàn)為咽后或咽旁間隙低密度病變且邊緣無(wú)明顯強(qiáng)化時(shí)，應(yīng)考慮為以頸深間隙水腫為主要表現(xiàn)的川崎病的罕見(jiàn)癥狀。但是在臨床上只有小部分川崎病患兒接受影像學(xué)檢查，可能導(dǎo)致診斷延遲。ALDEMIR-KOCABA? 等［8］和HOMICZ 等［10］均報(bào)道了伴有頸深部炎癥的川崎病病例，因未出現(xiàn)典型的川崎病表現(xiàn)，病初均被診斷為咽后膿腫，均于耳鼻喉科進(jìn)行手術(shù)引流，但缺乏細(xì)菌感染證據(jù)，后診斷為川崎病，給予足量丙種球蛋白治療后，患兒臨床表現(xiàn)消失，監(jiān)測(cè)頸部影像學(xué)檢查顯示咽后部炎癥完全消退。所以早期對(duì)川崎病的識(shí)別和及時(shí)應(yīng)用免疫球蛋白治療可以避免不必要的侵入性手術(shù)，如細(xì)針穿刺或外科探查。總之，臨床醫(yī)生應(yīng)警惕靜脈注射抗生素反應(yīng)不良的懷疑頸深部感染的患兒，其可能是川崎病的早期表現(xiàn)。由于一些病例最初被作為感染性疾病或者膿腫進(jìn)行處理，早期抗生素治療無(wú)改善，當(dāng)川崎病其他臨床表現(xiàn)出現(xiàn)或者心臟彩超提示冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張時(shí)，才得到明確的診斷和治療，可能導(dǎo)致患兒預(yù)后不良，出現(xiàn)心血管系統(tǒng)危害。

綜上所述，雖然川崎病是一種自限性全身血管炎，但誤診及診斷延遲易導(dǎo)致心血管系統(tǒng)損害，甚至危及生命。對(duì)于臨床醫(yī)生而言，迅速識(shí)別及診斷川崎病仍然是一項(xiàng)挑戰(zhàn)，對(duì)于發(fā)熱病程長(zhǎng)且抗生素治療無(wú)效的病例，仔細(xì)觀察疾病進(jìn)展中的癥狀、體征和頸部影像學(xué)表現(xiàn)，可以早期發(fā)現(xiàn)以頸深部改變?yōu)槭装l(fā)癥狀的川崎病，避免嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。