王志敏，牧 晶，秦 成，趙永東，楊雪松，葉建州

（1.云南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650500；2.云南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院云南省中醫(yī)醫(yī)院，云南 昆明 650021）

ARPC是一種以變性膠原經(jīng)表皮排出為特征的穿通性疾病，表現(xiàn)為黃豆大紅色丘疹，中央凹陷且內(nèi)見角質(zhì)栓，伴有劇烈瘙癢，病理特征［1］是典型皮疹組織見表皮杯形下陷，內(nèi)填是由角化不全的角質(zhì)、細(xì)胞碎片和嗜蘇木紫膠原纖維組成的柱狀角栓；角栓底部表皮變薄，并見藍(lán)色膠原纖維向內(nèi)插入，但不含彈性纖維，真皮彈性纖維數(shù)量也不增加；真皮上部有少量淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞浸潤。與大眾說法不一致的是在超微結(jié)構(gòu)上通過表皮穿出的膠原蛋白纖維顯示出正常周期性，因此考慮膠原蛋白變性并不是其發(fā)病的觸發(fā)因素［2］。近年國內(nèi)外報道病例數(shù)呈明顯上升趨勢，且ARPC病例報道與各系統(tǒng)合并疾病以高血壓最常見，其次是糖尿病、腎臟疾病（腎衰竭、血液透析）［3，4］、藥物等，但發(fā)病機(jī)理尚未闡明，同時也缺乏可靠的與分子機(jī)制相關(guān)的臨床和基礎(chǔ)研究。本文就ARPC病例報道中一些異常表達(dá)分子及其對發(fā)病機(jī)制的影響進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

1 膠原穩(wěn)態(tài)、皮膚微創(chuàng)傷是ARPC發(fā)病的關(guān)鍵

真皮組成與表皮不同，表皮由密集的角質(zhì)形成細(xì)胞組成，而真皮主要由一種非細(xì)胞成分—細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）組成。膠原纖維是ECM主要組成成分，占皮膚干重75%，提供抗拉強(qiáng)度和彈性。皮膚中I型膠原蛋白（COL1）占總膠原蛋白80%～90%，Ⅲ型膠原蛋白（COL3）占8%～12%，V型膠原蛋白占不到5%。COL1主要調(diào)節(jié)膠原蛋白強(qiáng)度，而COL3調(diào)節(jié)膠原蛋白網(wǎng)的彈性。COL3/COL1比值常作為評估血管彈性和適應(yīng)性重塑能力的重要指標(biāo)，也是表皮創(chuàng)傷后促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)重塑的重要組成；膠原蛋白總數(shù)減少會阻礙成纖維細(xì)胞與外層ECM之間的機(jī)械相互作用，膠原與成纖維細(xì)胞機(jī)械固定作用力減小，從而穿出表皮；微創(chuàng)傷是ARPC發(fā)病另一個基礎(chǔ)。Kochen等［5］報道皮損多發(fā)生在創(chuàng)傷部位，并因劃傷而加重，紋身、脫毛、皮膚移植也能觸發(fā)ARPC。楊英等人用Dupilumab治療ARPC合并特應(yīng)性皮炎的患者以緩解瘙癢，瘙癢停止后ARPC也相應(yīng)被治愈［6］。糖尿病、腎衰竭、血液透析等疾病影響真皮膠原穩(wěn)態(tài)和皮膚瘙癢的癥狀，經(jīng)過搔抓后形成穿通通道，二者條件兼?zhèn)洌纬葾RPC。

2 部分異常的分子表達(dá)對膠原穩(wěn)態(tài)、微創(chuàng)傷愈合的影響

2.1 晚期糖基化終末產(chǎn)物 晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）是糖與蛋白質(zhì)、脂質(zhì)或核酸的游離氨基之間的非酶糖基化生成的不同酮加合物，容易在真皮中積累，可導(dǎo)致真皮膠原纖維尤其是COL1和COL3結(jié)構(gòu)改變，直接影響成纖維細(xì)胞和膠原功能。糖基化的膠原蛋白易損害鄰近組織的反應(yīng)能力，導(dǎo)致其維持皮膚支撐框架［7］的生物力學(xué)特性喪失。Bellinato F等［8］觀察發(fā)現(xiàn)獲得性穿通性皮膚病顯示皮膚AGEs水平升高，Akoglu等［9］還發(fā)現(xiàn)ARPC患者微血管內(nèi)皮細(xì)胞、炎性細(xì)胞及成纖維細(xì)胞的晚期糖基化終產(chǎn)物受體（RAGE）表達(dá)較正常對照組明顯增強(qiáng)，RAGE是一種多配體跨膜受體，這提示AGEs在ARPC的發(fā)病機(jī)制中具有潛在的作用，其導(dǎo)致強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)和組織損傷，參與ARPC的發(fā)病過程。糖尿病患者皮膚中碎片化和交聯(lián)的膠原蛋白在皮膚中積累是由于MMPs表達(dá)增加，導(dǎo)致糖尿病皮膚出現(xiàn)與皮膚衰老［10］相似的現(xiàn)象，MMPs增加及AGEs-RAGE通路激活導(dǎo)致糖尿病患者傷口愈合延遲。AGEs與細(xì)胞外基質(zhì)蛋白（包括層粘連蛋白、彈性蛋白和膠原蛋白）交聯(lián)可以改變組織彈性和功能。在實驗糖尿病模型和糖尿病患者中，表現(xiàn)出AGEs形成、血清AGEs水平、RAGE表達(dá)和AGEs-RAGE相互作用升高，這些變化導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加，糖尿病與ARPC并發(fā)率高可能與此機(jī)制也相關(guān)［11，12］。AGEs積累和暴露加劇了氧化應(yīng)激和炎癥，并啟動了低密度脂蛋白氧化，這對心血管功能有害，循環(huán)AGEs水平升高與心血管疾病發(fā)生率、冠狀動脈粥樣硬化和冠狀動脈病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，與糖尿病狀態(tài)無關(guān)［13，14］。腎臟中AGEs的積聚會增加氧化應(yīng)激和炎癥，導(dǎo)致腎衰竭［15］；增加的循環(huán)AGEs可在腎小球中積累，增加細(xì)胞外基質(zhì)中膠原和層粘連蛋白產(chǎn)生，并伴隨著近端腎小管衰老、氧化應(yīng)激和炎癥過程［16］。因而ARPC并發(fā)疾病中以高血壓、糖尿病、腎臟疾病最多見可能是以AGEs為主要發(fā)病因子引起的，這類患者以AGEs為靶向治療也許可提高臨床療效。

2.2 基質(zhì)金屬蛋白酶 基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix metallo proteinase，MMPs）是一類普遍存在能降解ECM所有成分的內(nèi)肽酶。MMP-1是引發(fā)膠原纖維（主要是皮膚中COL1與COL3）斷裂的主要蛋白酶，膠原蛋白被MMP-1切割后，可被MMP-3和MMP-9進(jìn)一步降解［17］。Mirastschijski U等［18］發(fā)現(xiàn)MMP-3缺乏的皮膚中，膠原降解和碎片明顯減少，歸因于膠原酶MMP-13的激活減少，小鼠皮膚中膠原降解依賴于MMP-3和MMP-13，而MMP-3是MMP-13的 有效激活劑?？梢奙MPs高表達(dá)與膠原酶活性增強(qiáng)關(guān)系密切，可導(dǎo)致膠原溶解，繼而影響細(xì)胞外基質(zhì)蛋白代謝及膠原穩(wěn)態(tài)，ARPC患者M(jìn)MP-3表達(dá)增加后微創(chuàng)傷收縮力減小，較一般創(chuàng)傷難愈合，為膠原穿出形成持續(xù)性通道。MMP-3有望成為ARPC的治療靶點。

2.3 轉(zhuǎn)化生長因子-β 轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）是種多功能生長因子，是能刺激細(xì)胞外基質(zhì)調(diào)節(jié)因子合成、抑制基質(zhì)降解過程的關(guān)鍵因子［19］。TGF-β在急慢性傷口的愈合過程中起著重要作用［20］，TGF-β增加伴隨著傷口正常愈合階段，如果膠原已經(jīng)形成和成熟，則會減少［19，21］。TGF-β促進(jìn)成纖維細(xì)胞合成纖維粘連蛋白和膠原沉積的能力是創(chuàng)傷愈合重塑階段適當(dāng)細(xì)胞外基質(zhì)替代的關(guān)鍵［22］。TGF-β家族主要亞型有TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3，它們表現(xiàn)出不同生物學(xué)活性［23］。人真皮成纖維細(xì)胞中，TGF-β通過Smad途徑調(diào)節(jié)膠原產(chǎn)生和降解，從而控制膠原穩(wěn)態(tài)。TGF-β1直接促進(jìn)真皮成纖維細(xì)胞增殖和分化，通過miR-21和PTEN/Akt信號通路促進(jìn)膠原形成［24］；包括膠原蛋白、纖連蛋白、核心蛋白多糖和多功能蛋白聚糖在內(nèi)的ECM基因直接通過TGF-β/Smad信號通路上調(diào)。相反Smad信號網(wǎng)絡(luò)中MMPs下調(diào)，TIMPs上調(diào)。說明TGF-β/Smad信號通路可增強(qiáng)ECM的產(chǎn)生和抑制ECM降解［25］；一項測序?qū)嶒灒?6］證實間充質(zhì)干細(xì)胞誘導(dǎo)COL3也是通過激活衰老細(xì)胞中的TGF-β通路而促進(jìn)的，印證TGF-β對維持真皮結(jié)締組織的結(jié)構(gòu)和機(jī)械完整性至關(guān)重要?？偠灾甌GF-β可減少膠原代謝維持其穩(wěn)態(tài)、促進(jìn)創(chuàng)面更好地愈合而減少皮膚微創(chuàng)傷，減少ARPC的發(fā)生。

2.4 血管內(nèi)皮生長因子 血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是一種強(qiáng)有力的血管生成因子，與肝纖維化和膠原合成密切相關(guān)，低氧條件下可不依賴TGF-β1信號即引起膠原合成顯著增加［27］，VEGF還能加速糖尿病皮膚慢性傷口愈合過程中上皮細(xì)胞形成和膠原蛋白沉積［28］。VEGF有效作用的關(guān)鍵點是在損傷部位傳遞和保留分子的能力，因為愈合過程或組織再生關(guān)鍵第一步是促進(jìn)損傷部位血管生成［29］。伊曲康唑基于抑制成纖維細(xì)胞生長因子和血管內(nèi)皮生長因子來治療ARPC有顯著療效［30］，證明其發(fā)病機(jī)制可能涉及血管損傷，COL1和COL3在受損部位大量存在，在創(chuàng)面形成基質(zhì)，血管生成是血管生長和再生的重要機(jī)制，它需要膠原在體內(nèi)生物合成和交聯(lián)，在體外由膠原誘導(dǎo)［31］。

3 總結(jié)與展望

ARPC與其合并疾病發(fā)生先后因果關(guān)系缺乏研究，所以疾病相互影響尚無法闡述，回顧文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)ARPC合并疾病繁雜，各系統(tǒng)疾病或藥物引起的ARPC均可從MMPs、TGF-β、VEGF、AGEs等因素不同環(huán)節(jié)影響膠原穩(wěn)態(tài)和膠原對其周圍組織反應(yīng)力、維持表皮支撐框架的生物力學(xué)特性，最后，筆者認(rèn)為不可忽略的一點是因拔罐引起的ARPC病例［32］，皮損分布與拔罐部位一致。拔罐療法是一種應(yīng)用負(fù)壓吸附原理對人體局部皮膚進(jìn)行處理的物理治療方法［33］，雖有實驗［34］顯示拔罐后家兔外周血細(xì)胞因子VEGF明顯升高，這也可能是拔罐擴(kuò)張和改善局部微血管分子機(jī)制，雖VEGF也是綜述中影響膠原穩(wěn)態(tài)和創(chuàng)面愈合因素之一，但筆者認(rèn)為可以從皮膚內(nèi)外機(jī)械壓差角度研究表皮微創(chuàng)傷后膠原擠出現(xiàn)象。