張保華，李慧穎，白永懌,4，劉宏斌,4*

(中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心：1心血管內(nèi)科，2保健九科，3國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，4慢性心衰精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100853)

隨著人口老齡化及高血壓、糖尿病、心血管及腎臟疾病危險(xiǎn)因素的增加，心力衰竭(heart failure，HF)及腎功能不全(chronic kidney disease, CKD)的患病率不斷上升[1]。50%的HF患者合并有CKD，其中近1/3為中度或重度腎損傷[2]。與單一疾病相比，HF合并CKD患者的住院率、心血管病死亡率及全因死亡率均明顯增加[3]，將治療心力衰竭的基石類(lèi)藥物用于HFpEF患者療效欠佳，且藥物毒性增加[4]。射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)約占HF患者的50%以上[5]，其死亡率甚至高于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)人群[6,7]。HFpEF患者常合并CKD[6,8,9]，CKD在HFpEF患者中的發(fā)病率要高于HFrEF以及射血分?jǐn)?shù)輕度降低的心力衰竭(heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF)患者[10]。HFpEF合并CKD患者預(yù)后較差[6,11]，且隨著腎損傷程度的加重患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[12]。HFpEF合并CKD的共病機(jī)制尚未完全闡明，且目前尚無(wú)公認(rèn)有效的治療策略。本文對(duì)HFpEF合并CKD的最新研究進(jìn)展作以綜述，以期為臨床決策提供參考。

1 HFpEF合并CKD的患病機(jī)制

HFpEF臨床常表現(xiàn)為由多種并發(fā)癥和炎癥介質(zhì)引起的復(fù)雜綜合征[13]。高血壓是HFpEF的主要病因，其他危險(xiǎn)因素包括糖尿病、高脂血癥、心肌缺血及肥厚性心肌病等[14]。心臟舒張順應(yīng)性及舒張功能受損、亞臨床性心臟收縮功能障礙、CKD導(dǎo)致心內(nèi)充盈壓力升高、液體潴留和運(yùn)動(dòng)不耐受，以及伴隨疾病導(dǎo)致的內(nèi)皮炎癥、氧化應(yīng)激、微血管功能障礙、心肌肥厚及心肌纖維化等因素均可能與HFpEF發(fā)病相關(guān)[15,16]。HFpEF合并CKD患者中，相關(guān)危險(xiǎn)因素驅(qū)動(dòng)腎功能障礙和心力衰竭并行發(fā)展、相互影響，交互促進(jìn)合并癥的進(jìn)展[17]。

HFpEF引起腎功能損傷的機(jī)制包括：(1)心臟舒張末期容積和壓力升高，左心室舒張僵硬度增加，中心靜脈壓升高導(dǎo)致腎功能損害；(2)心臟舒張功能惡化和心臟機(jī)械功能異常，導(dǎo)致心排血量減少引起腎血流量減少，HF又加重腎靜脈充血，導(dǎo)致腎功能損害；(3)機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)的改變啟動(dòng)神經(jīng)體液調(diào)節(jié)機(jī)制，增強(qiáng)機(jī)體炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)；(4)交感神經(jīng)系統(tǒng)及腎素血管緊張醛固酮系統(tǒng)(renin angiotensin aldosterone system，RAAS)亢進(jìn)；(5)有害的心腎交互作用也是HFpEF腎功能損害的可能機(jī)制[2，18]。

CKD對(duì)HFpEF的影響機(jī)制包括：(1)HFpEF合并CKD者常伴隨貧血[6,19]，貧血引起心肌缺氧，增加氧化應(yīng)激反應(yīng)，使交感神經(jīng)興奮，RAAS活性增強(qiáng)，液體潴留增加，從而增加心臟前負(fù)荷；而貧血者血液攜氧能力下降，機(jī)體通過(guò)代償性增加心率導(dǎo)致心肌耗氧增加，能量代謝紊亂加重HF。(2)蛋白尿、胱抑素C是新發(fā)HFpEF患者的強(qiáng)危險(xiǎn)因素，蛋白尿以及腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)的降低皆與HFpEF患者心肌重塑相關(guān)[20]。(3)HFpEF患者常見(jiàn)的心臟變時(shí)性功能不全與CKD導(dǎo)致的自主神經(jīng)功能障礙有關(guān)[21]。(4)HFpEF患者CKD與肺動(dòng)脈壓增高，左、右心室和心房應(yīng)變力降低直接相關(guān)，CKD與心功能惡化之間可能存在雙向關(guān)聯(lián)[11]。(5)CKD導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，促進(jìn)HFpEF病情進(jìn)展。

2 CKD在一定程度上影響HFpEF預(yù)后

CKD對(duì)HFpEF患者預(yù)后的影響研究結(jié)論尚不一致。一項(xiàng)含40 230例HF患者的研究顯示，HFpEF患者CKD與死亡的關(guān)聯(lián)性弱于HFrEF及HFmrEF患者[6]。另一項(xiàng)含80 000例HF患者的薈萃分析結(jié)果顯示，CKD對(duì)HFpEF患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值較HFrEF患者更為明顯[22]?？傮w而言，HFpEF患者合并CKD后全因死亡、心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)及住院率增加[2,6,23]。

Rusinaru等[23]一項(xiàng)含358例HFpEF患者的前瞻性研究顯示，與估算的eGFR≥60 ml/(min·1.73m2)的HFpEF患者相比，eGFR<60 ml/(min·1.73m2)HFpEF患者7年總體死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR=1.43，95%CI1.10～1.86)及心血管病死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR=1.57，95%CI1.13～2.19)均增加。Chen等[2]一項(xiàng)含3 392例HFpEF患者的分析顯示，與eGFR≥60 ml/(min·1.73m2)的HFpEF患者(2 080例)相比，eGFR 30～59 ml/(min·1.73m2)的HFpEF患者(1 312例)全因死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增高(HR=1.47，95%CI1.24～1.76)，心血管病死亡風(fēng)險(xiǎn)增高(HR=1.53，95%CI1.23～1.91)，心力衰竭再住院率增高(HR=1.21，95%CI1.00～1.47)。同樣，Beldhuis等[4]一項(xiàng)含1 767例HFpEF患者的研究顯示，與eGFR≥60 ml/(min·1.73m2)的HFpEF患者相比，eGFR<45 ml/(min·1.73m2)HFpEF患者的心血管病死亡及住院風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(HR=1.99，95%CI1.62～2.45)。但也有研究顯示CKD與HFpEF患者預(yù)后無(wú)直接關(guān)聯(lián)，Jin等[19]一項(xiàng)含1 604例HFpEF患者的中國(guó)心力衰竭多中心登記研究數(shù)據(jù)顯示，CKD不是HFpEF患者全因死亡率及再住院率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR=1.18，95%CI0.88～1.57；HR=0.94，95%CI0.79～1.12)。

腎功能惡化(worsening renal function，WRF)對(duì)HFpEF患者預(yù)后的影響研究間也有爭(zhēng)議。L?fman等[24]研究顯示，HFpEF患者WRF發(fā)生率高于HFrEF、HFmrEF患者，HFpEF患者eGFR下降25%～49%、≥50%均增加患者死亡率，≥50%更為顯著。Rusinaru等[23]的研究也顯示，針對(duì)eGFR<60 ml/(min·1.73m2)HFpEF患者，WRF是患者7年總體死亡率及心血管病死亡率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而Rusinaru等[23]認(rèn)為對(duì)于eGFR≥60 ml/(min·1.73m2)的HFpEF患者，其住院期間的WRF不增加患者7年總體死亡率及心血管病死亡風(fēng)險(xiǎn)。近期一項(xiàng)含10 902例HFpEF患者的研究也顯示，盡管HFpEF患者WRF發(fā)生率比較高，WRF未增加患者死亡及住院風(fēng)險(xiǎn)[25]。

3 HFpEF合并CKD的藥物治療

3.1 HFpEF合并CKD的藥物治療存在爭(zhēng)議

目前，HFpEF尚無(wú)公認(rèn)的有效治療方法[14]，其治療多基于臨床經(jīng)驗(yàn)，原則主要包括減輕癥狀、合并癥的治療以及加強(qiáng)疾病管理。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)、β受體阻滯劑等用于HFrEF患者的藥物未能使HFpEF患者明顯獲益[26]，因此對(duì)于HFpEF合并CKD人群的治療更少有共識(shí)。比如Fu等[27]研究顯示，β受體阻滯劑能夠降低HFrEF合并進(jìn)展期慢性腎病[eGFR<30 ml/(min·1.73m2)]患者死亡率(HR=0.85，95%CI0.75～0.96)，降低患者心血管病死亡及HF住院風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.87，95%CI0.77～0.98)；但在HFpEF合并進(jìn)展期慢性腎病患者中，β受體阻滯劑未能顯著降低患者全因死亡(HR=0.88，95%CI0.77～1.02)、心血管病死亡及HF住院風(fēng)險(xiǎn)(HR=1.05，95%CI0.90～1.23)。

RAAS系統(tǒng)在HFpEF發(fā)病機(jī)制中起重要作用，同時(shí)也是CKD的一線(xiàn)用藥，而關(guān)于RAAS抑制劑能否使HFpEF合并CKD患者獲益的研究結(jié)論并不一致。一項(xiàng)有關(guān)螺內(nèi)酯在HFpEF合并CKD共病患者(n=1 767)中安全性及療效的研究顯示，應(yīng)用螺內(nèi)酯雖然使HFpEF患者發(fā)生高鉀血癥、腎功能惡化以及停藥風(fēng)險(xiǎn)增大，但是螺內(nèi)酯能夠降低HFpEF-CKD患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)及住院率[4]。Tsujimoto等[28]一項(xiàng)納入1 465例HFpEF患者的研究顯示，單純使用螺內(nèi)酯未能顯著降低患者主要結(jié)局事件風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.97，95%CI0.81～1.16)，但ACEI/ARB類(lèi)RAAS抑制劑顯著改善HFpEF合并輕中度CKD患者的預(yù)后，使用ACEI/ARB的試驗(yàn)組患者發(fā)生主要結(jié)局事件、全因死亡、主要心血管事件和心力衰竭再住院風(fēng)險(xiǎn)皆明顯低于對(duì)照組。需要注意的是，HFpEF患者對(duì)心臟前負(fù)荷依賴(lài)性較強(qiáng)，而RAAS抑制劑能導(dǎo)致血壓及心臟每搏輸出量下降，引起腎臟血流量下降及腎功能損傷，甚至有研究顯示RAS抑制劑增加HFpEF患者WRF及死亡風(fēng)險(xiǎn)[29,30]，因此HFpEF合并CKD患者在使用相關(guān)藥物時(shí)需監(jiān)測(cè)腎臟功能指標(biāo)。

3.2 建議血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑等藥物用于輕中度CKD的HFpEF患者

以往絕大多數(shù)關(guān)于HFpEF的研究排除了重度CKD人群，因此可供參考的數(shù)據(jù)不多。盡管如此，一些新型藥物如血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑為HFpEF合并CKD患者的治療提供了思路，此類(lèi)藥物以沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉為代表。Mc Causland等[31]在一項(xiàng)納入4 796例患者的分析研究中顯示，與纈沙坦相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片降低HFpEF患者腎臟綜合結(jié)局事件(eGFR下降≥50%、終末期腎病、腎臟原因死亡)發(fā)生率(1.4%和2.7%)。與此一致，使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉的HFpEF患者發(fā)生WRF風(fēng)險(xiǎn)低于使用纈沙坦的患者(HR=0.50，95%CI0.33～0.77)[26]。Mc Causland等[31]研究顯示，eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)與≥60 ml/(min·1.73m2)兩類(lèi)HFpEF人群皆可獲益于沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉，但eGFR<60 ml/(min·1.73m2)組患者因腎功能受損導(dǎo)致停藥的概率增加。因此，HFpEF合并CKD患者在使用藥物過(guò)程中需權(quán)衡臨床獲益及藥物相關(guān)毒性風(fēng)險(xiǎn)[29]。

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium glucose cotransporter 2, SGLT-2)抑制劑也是新近幾年流行起來(lái)的降糖藥物，它不僅可以減緩糖尿病合并CKD患者的腎病進(jìn)展，而且可以降低有或無(wú)心力衰竭病史的患者因心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)[32,33]。不斷有臨床研究證實(shí)，恩格列凈、達(dá)格列凈、卡格列凈可顯著降低2型糖尿病合并CKD患者的心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)[34-36]。最新研究表明不論是否有糖尿病，恩格列凈可降低HFpEF患者心血管死亡或心力衰竭住院的綜合風(fēng)險(xiǎn)[37]，SGLT-2抑制劑成為了降糖藥治療心力衰竭的“跨界明星”，通過(guò)靶向心臟代謝異常，可以減輕HFpEF患者心肌損傷，改善患者心力衰竭癥狀和運(yùn)動(dòng)耐受情況[38]，建議將此類(lèi)藥物用于HFpEF合并CKD患者。

4 總 結(jié)

CKD是HFpEF患者常見(jiàn)的伴隨疾病，兩者相互影響，交互促進(jìn)疾病的進(jìn)展。HFpEF合并CKD患者預(yù)后較差，其全因死亡、心血管病死亡及再入院風(fēng)險(xiǎn)均增加，且隨著腎損傷程度的加重其各類(lèi)事件風(fēng)險(xiǎn)增加。針對(duì)RAAS的干預(yù)及對(duì)患者高血壓、糖尿病等代謝性疾病的治療能夠一定程度上改善合并癥患者的預(yù)后，由于不同研究之間結(jié)論的不一致性，相關(guān)藥物的具體療效及安全性仍有待于進(jìn)一步大樣本、高質(zhì)量臨床研究予以驗(yàn)證，并期望在動(dòng)物模型中對(duì)其治療機(jī)制進(jìn)行深入研究。此外，嚴(yán)格控制血壓、血糖、血脂等代謝危險(xiǎn)因素是延緩合并癥患者病情進(jìn)展的可行之策。